Дополнительные возможности в лечении ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка

Рябихин Е. А., Можейко М. Е., Красильникова Ю. А., Савичева С. В., Потанина М. В.
ГБУЗ ЯО «ЯОКГВВ» - МЦ «Здоровое долголетие», 150047, Ярославль, ул. Угличская, д. 40

Ключевые слова: ИБС, лечение, ХСН

Резюме
Актуальность. При ИБС часто происходит нарушение функции ЛЖ. Учитывая доказанное влияние появления СН на прогноз пациентов с ИБС, представляется необходимым провести оценку влияния антиангинальных препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами, на процесс ремоделирования и такие прогностически важные параметры при ХСН, как систолическая и диастолическая функция ЛЖ.

Цель. Оценка безопасности и эффективности терапии никорандилом на фоне приема оптимальной медикаментозной терапии на процесс ремоделирования и функцию ЛЖ у больных со стабильно протекающей ИБС, осложненной ХСН с низкой ФВ ЛЖ (СН-нФВ).

Материалы и методы. В течение 48 недель проводилось двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 39 пациентов со стабильной стенокардией III ФК, имеющих СН-нФВ (ФВ ЛЖ менее 45%), разделенные на две сопоставимые группы: никорандила и плацебо, включавших 19 и 20 пациентов соответственно. Больные обеих групп получали препараты первой линии, применяемые при лечении стабильно протекающей ИБС. Всем пациентам проводилась ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате Toshiba Aplio 80.

Результаты. В группе, получавшей никорандил, начиная со 2-й недели терапии количество приступов стенокардии составило 8,2±7,5 против 15,6±7,3 в группе плацебо (р<0,0001), и это различие сохранялось до конца исследования (48-я неделя): 8,5±6,8 против 13,8±7,4 соответственно (р<0,0001). Потребность в короткодействующих нитратах по окончании исследования составила 3,9±2,4 в группе никорандила против 5,8±3,9 в группе плацебо (р<0,05). К 48-й неделе исследования в группе никорандила КСО ЛЖ уменьшился на 12,3% (р<0,05), ФВ ЛЖ возросла на 14,5% (р<0,05), наблюдалась тенденция к уменьшению КДО ЛЖ и размера левого предсердия (ЛП). В группе плацебо не было достоверных изменений, отмечались противоположные тенденции по вышеупомянутым параметрам ЭхоКГ. Кроме того, в группе никорандила отношение пиковых скоростей трансмитральных диастолических потоков Е/А изменилось на 12,5% (р<0,05), в группе плацебо достоверных изменений не было. Необходимость в госпитализации за 12 месяцев исследования в связи с декомпенсацией ХСН составила 2 (10%) случая в группе плацебо, в группе никорандила госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН не было. Назначение никорандила ни у одного из пациентов не вызвало серьезных нежелательных явлений.

Заключение. Больным со стабильно протекающей ИБС, осложненной СН-нФВ, добавление никорандила к препаратам первой линии позволяет снизить количество приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах, положительно повлиять на прогностически важные параметры ЭхоКГ: увеличить ФВ ЛЖ и уменьшить ремоделирование ЛЖ.

ADDITIONAL POSSIBILITIES IN TREATMENT OF ISCHEMIC HEART DISEASE COMPLICATED BY CHRONIC HEART FAILURE WITH LOW LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION

Ryabikhin E. A., Mozheyko M. E., Krasilnikova Yu. A., Savicheva S. V., Potanina M. V.
State Budgetary Institution of Yaroslavl Region Health Care, "Yaroslavl Regional Clinical Hospital for Military Veterans, the International Center for Issues of Seniors "Healthy Longevity", Uglichskaya 40, Yaroslavl 150047

Keywords: IHD, treatment, CHF

Summary
Background. IHD is often associated with impaired LV function. The proven effect of HF on prediction for IHD patients warrants evaluating effects of antianginal drugs with vasodilating activity on remodeling and prognostically important CHF parameters, such as LV systolic and diastolic dysfunction.

Aim. To evaluate safety and efficacy of nicorandil therapy administered concurrently with optimum drug therapy for LV remodeling and function in patients with stable IHD complicated by CHF with low LV EF (HF-1EF).

Materials and methods. The 48-week double blind, randomized, placebo-controlled study included 39 patients with FC III stable angina and HF-lEF (LV EF <45%). Patients were divided into two comparable groups of nicorandil and placebo treatment consisting of 19 and 20 patients, respectively. Patients of both groups received first-line drugs for stable IHD. EchoCG was performed using the ultrasound apparatus Toshiba Aplio 80 for all patients.

Results. In the nicorandil treatment group, the number of angina attacks decreased starting from week 2 of therapy to 8.2±7.5 vs. 15.6±7.3 in the placebo group (р<0.0001). This difference remained until the end of study (week 48) -8.5±6.8 vs. 13.8±7.4, respectively (р<0.0001). At the end of study, requirement for short-acting nitrates was 3.9±2.4 in the nicorandil treatment group vs. 5.8±3.9 in the placebo group (р<0.05). By week 48 in the nicorandil group, LV ESV decreased by 12.3% (р<0.05), LV EF increased by 14.5% (р<0.05), and LV EDV and left atrial (LA) dimension showed a tendency to decrease. In the placebo group, no significant changes were observed, and tendencies of the above-mentioned EchoCG parameters were opposite. In addition, in the nicorandil group, the ratio of transmitral diastolic flow peak velocities, Е/А changed by 12.5% (р<0.05); significant changes were absent in the placebo group. For 12 months of the study, requirement for hospitalization for decompensated CHF was 2 (10%) cases in the placebo group while in the nicorandil group, there were no hospitalizations for decompensated CHF. Administration of nicorandil was not associated with serious adverse events in any of the patients.

Conclusion. In patients with stable IHD complicated by HF-1EF, addition of nicorandil to first-line drugs reduced the number of angina attacks and requirement for short-acting nitrates, and exerted a beneficial effect on prognostically important EchoCG parameters - increased LV EF and reduced LV remodeling.

Смертность от ССЗ в России остается высокой. В большинстве случаев сердечно-сосудистая смертность обусловлена ИБС. По данным Росстата, в 2011 г. в РФ с диагнозом ИБС находилось под наблюдением 7 млн. 411 тыс. больных [1], причем развитие ХСН у таких больных происходит в 77,5% случаев [2]. Хроническая ИБС может иметь сравнительно доброкачественное течение на протяжении многих лет. Постепенное прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и СН приводят к снижению функциональной активности больных, а у некоторых - к острым осложнениям (нестабильная стенокардия, ИМ), которые бывают фатальными (внезапная сердечная смерть) [2-5]. Своевременно поставленный диагноз, правильная стратификация риска осложнений, назначение полноценного медикаментозного, а в необходимых случаях инвазивного лечения - способны улучшить качество жизни и существенно снизить частоту заболеваемости и смертности среди лиц с хроническими формами ИБС [3, 6].

Основой лечения хронической ИБС являются модификация устранимых ФР и комплексная медикаментозная терапия. Как правило, их проводят неопределенно долго. Поскольку главной целью лечения хронической ИБС является снижение заболеваемости и смертности, в любой схеме медикаментозной терапии у больных с органическим поражением коронарных артерий и миокарда обязательно должны присутствовать препараты с доказанным положительным влиянием на прогноз при этом заболевании, если только у конкретного больного нет прямых противопоказаний к их приему. К ним относятся: антитромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), статины и блокаторы РААС. В группу препаратов, улучшающих симптомы заболевания, входят: β-АБ, АСа²⁺, нитраты пролонгированного действия и нитратоподобные средства (молсидомин), ивабрадин, никорандил, ранолазин, триметазидин. Многие препараты уменьшают дисбаланс между доставкой и потребностью миокарда в кислороде за счет влияния на несколько звеньев патогенеза ИБС. Так, антагонисты кальциевых каналов, нитраты, открыватели калиевых каналов (никорандил) могут улучшать кровообращение, увеличивая доставку кислорода к сердцу, и в то же время уменьшать потребность миокарда в кислороде [3]. Многие пациенты имеют объективные признаки ишемии, несмотря на применение оптимальной медикаментозной терапии. Даже после инвазивного лечения больных ИБС, по данным исследования COURAGE, у 25% пациентов сохранялась клинически значимая стенокардия [7]. Часто возникают такие побочные эффекты, как гипотония, брадикардия, что приводит к отказу от подобранных схем терапии. В этой ситуации одним из препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью, которые могут применяться в современном лечении стабильно протекающей ИБС, является никорандил [3]. Его действие основывается на сочетании способности активировать калиевые каналы и оказывать нитратоподобное действие. Доказано его положительное влияние на исходы у больных стабильной ИБС (класс показаний I, уровень доказательности В) [8], в частности, снижение частоты коронарных событий (исследование IONA) [9]. В исследовании JCAD подтвердилось снижение частоты ИМ с зубцом Q у лиц, принимающих никорандил [10]. В других исследованиях [11, 12] у пациентов с острым ИМ перед хирургическим вмешательством на коронарных сосудах препарат снижал риск осложнений. Эффекты обусловлены возможностью уменьшать контрактильность кардиомиоцитов после ишемических эпизодов, оказывая прекондиционирующее действие, улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов [13]. В России фармацевтической компанией ПИК-ФАРМА, выступившей спонсором данного исследования, вышеуказанный препарат никорандил производится под названием кординик. Исследователями были отмечены клинические преимущества терапии этим препаратом в сравнении с изосорбид-5-мононитратом [14], доказана целесообразность его применения для коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС [15], отмечена возможность уменьшать жесткость артериальной стенки [16, 17]. Актуальным является уточнение способности никорандила на фоне проводимой оптимальной медикаментозной терапии положительно повлиять на ремоделирование и функцию ЛЖ у больных ИБС, осложненной СН с низкой ФВ (СН-нФВ).

Цель исследования: оценить безопасность и эффективность терапии никорандилом на фоне приема оптимальной медикаментозной терапии на процесс ремоделирования и функцию ЛЖ у больных со стабильно протекающей ИБС, осложненной СН-нФВ.

Материалы и методы
Исследование проводилось как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ЯОКГВВ МЦ «Здоровое долголетие». За период наблюдения в течение 48 недель пациенты совершили 5 визитов к врачу: визит включения, контрольные визиты через 2 недели, 12, 24 и 48 недель. В течение этого времени каждому пациенту в дополнение к индивидуально подобранной стандартной терапии добавляли исследуемый препарат никорандил (кординик, компания «ПИК-ФАРМА») или плацебо по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день. Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет, с СН-нФВ (ФВ<45%) II-III ФК по NУНА на фоне стабильной стенокардии напряжения III ФК, установленным не позднее, чем за 6 месяцев до включения в исследование, среднее число приступов стенокардии в неделю не меньше трех. Критерии исключения: прием никорандила в последние 3 месяца, повышенная чувствительность к препарату по результатам опроса пациента, СН-нФВ (ФВ<45%) IV ФК по NУНА, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в последние 6 месяцев, ИМ в последние 3 месяца, инсульт в последние 6 месяцев, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии в последние 6 месяцев, женщины в период беременности и лактации, участие в других исследованиях в течение последних 6 месяцев, выраженные нарушения функции почек и печени, подозрение на расслоение аорты, онкологические заболевания, СД, требующий приема препаратов сульфонилмочевины (глибенкламида), прием препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования: глибенкламид, амиодарон, ипидакрин; метаболические препараты - триметазидин, мельдоний, левокарнитин, ацетил-левокарнитин; ивабрадин; «открыватели» калиевых каналов. Все пациенты в качестве стандартной терапии получали препараты первой линии, применяемые при лечении стабильно протекающей ИБС: иАПФ или сартаны, β-АБ, статины, антиагреганты, при необходимости короткодействующие нитраты. В связи с СН-нФВ у ряда пациентов к терапии были добавлены антагонисты минералкортикоидных рецепторов и торасемид. Значимых различий в лечении между группами выявлено не было. В таблице 1 представлена медикаментозная терапия пациентов основными группами препаратов.

Таблица 1.

Медикаментозная терапия пациентов

Ряду пациентов, имеющих показания для реваскуляризации миокарда, была рекомендована коронароангиография (КАГ). В случае отказа от оперативного лечения или выявления незначительного или пограничного стеноза коронарных артерий помимо главного ствола левой коронарной артерии пациенты были включены в исследование. Эффективность терапии определялась на основе анализа оценок эффективности терапии врачами и самими пациентами, анализа влияния терапии на ФК стабильной стенокардии, среднее число приступов стенокардии в неделю и среднее потребление короткодействующих нитратов в неделю, на оценку состояния по шкале ШОКС.

В исследовании приняли участие 39 пациентов, разделенных на две сопоставимые по возрасту и полу группы. Клиническая характеристика участников исследования, представлена в табл. 2.

Таблица 2.

Характеристика пациентов

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считались достверными при p<0,05. Результаты представлены в виде M±std.

Результаты и обсуждение
На фоне проводимой терапии в обеих группах достоверно снизилось количество приступов стенокардии и количество использования короткодействующих нитратов. Динамика эффективности терапии в группах представлена в таблице 3.

Таблица З.

Динамика частоты приступов стенокардии и количества принимаемых короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии при добавлении к стандартной терапии никорандила или плацебо у больных стенокардией напряжения III ФК, осложненной СН-нФВ

Антиангинальные различия эффективности в виде уменьшения количества приступов стенокардии отмечены уже на втором визите (через 2 недели). Причем различия в группах оптимальной медикаментозной терапии и с добавлением никорандила сохранялись до конца исследования (48 недель) (табл. 3). В группе плацебо через 2 недели терапии отмечалось большее количество приступов стенокардии - 15,6±7,3 против 8,2±7,5 в группе никорандила (р<0,0001), потребность в короткодействующих нитратах в группе плацебо также имела тенденцию к уменьшению, но не достигла статистической значимости (р>0,05). Через 48 недель терапии количество приступов стенокардии в группе плацебо составило 13,8±7,4 против 8,5±6,8 в группе никорандила (р<0,0001), в которой достоверно уменьшилось потребление нитроглицерина до 3,9±2,4 против 5,8±3,9 в группе плацебо (р<0,05). Изменение ЭхоКГ параметров у лиц с СН-нФВ представлено в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика значений ЭхоКГ при добавлении к стандартной терапии никорандила или плацебо у больных стенокардией напряжения III ФК, осложненной СН-нФВ

В группе получавших никорандил достоверно увеличилась сократительная способность ЛЖ, ФВ ЛЖ возросла на 14,5 % (р<0,05). Отмечалось достоверное уменьшение КСО на 12,3 % (р<0,05). Достоверно изменилось отношение пиковых скоростей трансмитральных диастолических потоков Е/А на 12,5 % (р<0,05). В группе плацебо (оптимальная медикаментозная терапия) показатели ЭхоКГ не претерпели достоверных изменений (табл. 4).

Выраженный и стойкий антиангинальный эффект никорандила определяется двумя механизмами коронаролитического действия препарата: эффектами органических нитратов и действием остатка амида никотиновой кислоты - активацией АТФ-зависимых калиевых каналов [14-16]. Являясь донатором N0, никорандил способствует внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата, что увеличивает продукцию эндотелийзависимого фактора релаксации и приводит к преимущественно венозной дилатации, т. е. снижению преднагрузки. Открытие АТФ-зависимых калиевых каналов вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны, что приводит к вазодилатации преимущественно артерий, т. е. снижению посленагрузки. Хорошая переносимость никорандила обусловлена одновременным снижением пред- и постнагрузки на ЛЖ при минимальном влиянии на гемодинамику. Кроме того, открывая АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях ишемии и реперфузии [18]. Показано, что никорандил эффективно снижает частоту случаев повышения уровня тропонина I при назначении per os однократно по 10 или 20 мг за 2 ч перед ЧКВ у пациентов с ОКС [19]. Доказано также, что никорандил способен снижать частоту развития аритмий [20], уменьшать агрегацию тромбоцитов [21], стабилизировать коронарную бляшку [22], способствует уменьшению выраженности совободнорадикального окисления [23], нормализует функцию эндотелия [24] и симпатическую нервную активность в сердце [25, 26]. Никорандил, непосредственно не влияя на сократимость миокарда, возможно, благодаря эффекту прекондиционирования привел к положительному влиянию на функцию миокарда ЛЖ.

Таким образом, все вышеописанные механизмы привели к быстрому и стойкому антиангинальному эффекту, способствовали положительному воздействию на ремоделирование и функцию ЛЖ, что было продемонстрировано в исследовании.

В группе плацебо необходимость в госпитализации за 12 месяцев исследования в связи с декомпенсацией ХСН составила 2 (10,0%) случая, в группе никорандила по поводу декомпенсации госпитализаций не было. Так, в группе плацебо балльная оценка клинического состояния пациентов достоверно не изменилась через 48 недель исследования и составила 6,45±1,43 баллов (исходно 6,95±1,63; р=0,18). В группе никорандила показатели ШОКС улучшились к концу исследования, снизившись до 6,05±1,54 баллов (исходно 7,15±1,53; р=0,03).

Положительное влияние на клинику СН также можно объяснить механизмами ишемического прекондиционирования, то есть повышением устойчивости кардиомиоцитов к ишемии. Защита кардиомиоцитов от некроза или апоптоза происходит за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов, которые уменьшают перегрузку митохондрий ионами кальция. В условиях ишемии перегрузка ионами кальция является одним из пусковых механизмов, индуцирующих «самосборку» мегапор - митохондриальных пор с транзиторной проницаемостью. Результатом образования мегапор является выравнивание концентраций электролитов внутри и вне митохондрий с обнулением трансмембранного потенциала и разрывом мембраны за счет осмотического набухания, и как следствие - немедленная гибель кардиомиоцита [18]. Кординик ни у одного из пациентов не вызвал серьезных нежелательных эффектов, что говорит о его хорошей переносимости и безопасности. Полученные нами данные показывают, что добавление никорандила к оптимальной антиангинальной терапии больных ИБС, осложненной СН-нФВ, позволяет получить не только более выраженный антиангинальный эффект, но и улучшить систолическую функцию сердца, уменьшить ремоделирование ЛЖ, т. е. положительно повлиять на прогностически важные параметры ЭхоКГ. Результаты данного пилотного исследования позволяют выдвинуть гипотезу о том, что никорандил может стать важной составляющей комплексной терапии больных ХСН ишемической этиологии. Однако для этого необходимо получить доказательства в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Бойцов С. А., Чучалина А. Г. Диспансерное наблюдение за больными хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития. Методические рекомендации. Москва, 2014. -112 [Bojczov S. A., Chuchalina A. G. Dispansernoe nablyudenie za bol'ny'mi xronicheskimi neinfekczionny'mi zabolevaniyami i paczientov s vy'sokim riskom ix razvitiya. Metodicheskie rekomendaczii. Moskva, 2014. -112].
2. Шальнова С. А., Оганов Р. Г., Стэг Ф. Г., Форд Й. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра CLARIFY. Кардиология. 2013;8:28-33 [Shal'nova S. A., Oganov R. G., Ste'g F. G., Ford J. Ishemicheskaya bolezn' serdcza. Sovremennaya real'nost' po danny'm vsemirnogo registra CLARIFY. Kardiologiya. 2013;8:28-33].
3. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct;34 (38):2949-3003.
4. ClelandJG, Swedberg K, Follath F, Komajda M, Cohen-Solal A, Aguilar JC et al. The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality ofcare among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003 Mar;24 (5):442-63.
5. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Даниелян М. О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования - эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной клинической практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4 (3):116-21 [Belenkov Yu. N., Mareev V. Yu., Ageev F. T., Danielyan M. O. Pervy'e rezul'taty' naczional'nogo e'pidemiologicheskogo issledovaniya -e'pidemiologicheskoe obsledovanie bol'ny'x XSN v real'noj klinicheskoj praktike (po obrashhaemosti) - E'POXA-O-XSN. Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost'. 2003;4 (3):116-21].
6. Оганов Р. Г., Мамедов М. Н. Национальные клинические рекомендации ВНОК. - М.: «Силицея-Полиграф», 2009. - 528с [Oganov R. G., Mamedov M. N. Naczional'ny'e klinicheskie rekomendaczii VNOK. - M.: «Siliczeya-Poligraf», 2009. - 528s].
7. Shaw LJ, Berman DS, Maron DJ, Mancini GB, Hayes SW, Hartigan PM et al. Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy. Circulation. 2008 Mar 11;117 (10):1283-91.
8. Оганов Р. Г., Бойцов С. А., Агеев Ф. Т., Барт Б. Я., Васюк Ю. А., Герасименко Н. Ф. и др. Национальные рекомендации ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10 (6 Прил 2):1-64 [Oganov R. G., Bojczov S. A., Ageev F. T., Bart B. Ya., Vasyuk Yu.A., Gerasimenko N. F. i dr. Naczional'ny'e rekomendaczii VNOK. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2011;10 (6 Pril 2):1-64].
9. IONA Study Grup. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial. Lancet. 2002 Apr 13;359 (9314):1269-75.
10. Horinaka S, Yabe A, Yagi H, Ishimitsu T, Yamazaki T, Suzuki S et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J. 2010 Mar;74 (3):503-9.
11. Ishihara M, Sato H, Tateishi H, Kawagoe T, Shimatani Y, Kurisu S et al. Implications of prodromal angina pectoris in anterior wall acute myocardial infarction: acute angiographic findings and longterm prognosis. J Am Coll Cardiol. 1997 0ct;30 (4):970-5.
12. Rezkalla SH, Kloner RA. Preconditioning in humans. Heart Fail Rev. 2007 Dec;12 (3-4):201-6.
13. Ватутин Н. Т., Калинкина Н. В., Колесников В. С., Шевелек А. Н. Феномен прекондиционирования. Сердце. 2013; 12 (4):199-206 [Vatutin N. T., Kalinkina N. V., Kolesnikov V. S., Shevelek A. N. Fenomen prekondiczionirovaniya. Serdcze. 2013;12 (4):199-206].
14. Булахова Е. Ю., Кореннова О. Ю., Кондрашева М. Н., Камионко А. О., Ступакова Т. Ф. Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с изосорбид-5мононитратом у больных ИБС. Сердце. 2013;12 (2):83-7 [Bulaxova E. Yu., Korennova 0. Yu., Kondrasheva M. N., Kamionko A. 0., Stupakova T. F. Klinicheskie preimushhestva terapii nikorandilom v sravnenii s izosorbid-5mononitratom u bol'ny'x IBS. Serdcze. 2013;12 (2):83-7].
15. Сизова Ж. М., Захарова В. Л., Шамиева Е. С., Козлова Н. В. Возможности никорандила в коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца. Сердце. 2013; 12 (2):75-82 [Sizova Zh. M., Zaxarova V. L., Shamieva E. S., Kozlova N. V. Vozmozhnosti nikorandila v korrekczii koronarnogo rezerva i e'ndotelial'noj disfunkczii u bol'ny'x ishemicheskoj bolezn'yu serdcza. Serdcze. 2013;12 (2):75-82].
16. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization. Drugs. 2011 Jun 18;71 (9):1105-19.
17. Рябихин Е. А., Можейко М. Е., Красильникова Ю. А. Эффект ивность и безопасность длительной терапии никорандилом больных стабильной стенокардией. Сердце. 2014;13 (3):151-5 [Ryabixin E. A., Mozhejko M. E., Krasil'nikova Yu. A. E'ffektivnost' i bezopasnost' dlitel'noj terapii nikorandilom bol'ny'x stabil'noj stenokardiej. Serdcze. 2014;13 (3):151-5].
18. Kinoshita M, Sakai K. Pharmacology and therapeutic effects of nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther. 1990 Aug;4 (4):1075-88.
19. Meany TB, Richardson P, Camm AJ, Coltart J, Griffith M, Maltz MB, Signy M. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1989 Jun 20;63 (21):66J-70J.
20. Yang J, Zhang J, Cui W, Liu F, Xie R, Yang X et al. Cardioprotective effects of single oral dose of nicorandil before selective percutaneous coronary intervention. Anatol J Cardiol. 2015 Feb;15 (2):125-31.
21.Airaksinen KE, Huikuri HV. Antiarrhythmic effect of repeated coronary occlusion during balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1997 Apr;29 (5):1035-8.
22. Sakamoto T, Kaikita K, Miyamoto S, Kojima S, Sugiyama S, Yoshimura M, Ogawa H. Effects of nicorandil on endogenous fibrinolytic capacity in patients with coronary artery disease. Circ J. 2004 Mar;68 (3):232-5.
23. Izumiya Y, Kojima S, Araki S, Usuku H, Matsubara J, Sakamoto K et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris. Atherosclerosis. 2011 Feb;214 (2):415-21.
24. Markham A, Plosker GL, Goa KL. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs. 2000 0ct;60 (4):955-74.
25. Sekiya M, Sato M, FunadaJ, Ohtani T, Akutsu H, Watanabe K. Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Jul;46 (1):63-7.
26. Kasama S, Toyama T, Sumino H, Kumakura H, Takayma Y, Ichikawa S et al. Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in patients with first acute myocardial infarction. J Nucl Med. 2007 0ct;48 (10):1676-82.

Комментарии