Возможности применения никорандила у полиморбидных пациентов со стабильной стенокардией напряжения при неэффективности пролонгированных нитратов и противопоказаниях к реваскуляризации

Опубликовано в журнале:
РМЖ, 2020 № 10

Д.м.н. А.А. Некрасов¹, к.м.н. Е.С. Тимощенко², к.м.н. Ф.Ю. Валикулова¹, М.А. Ярославцева², М.Ю. Новиков², д.м.н. Т.А. Некрасова¹, к.м.н. Е.М. Дурыгина¹

¹ ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, Нижний Новгород
² ГБУЗ НО «ГКБ № 5», Нижний Новгород

РЕЗЮМЕ
Цель исследования: изучить возможности применения никорандила у полиморбидных пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса при неэффективности пролонгированных нитратов и противопоказаниях к реваскуляризации.
Материал и методы: проведено открытое проспективное исследование, в которое было включено 40 пациентов (средний возраст 72,7±9,14 года), имевших 3 и более тяжелых хронических заболеваний (сердечно-сосудистые, онкологические и др.) с подтвержденной неэффективностью пролонгированных нитратов (сочетание жалоб на ангинозные боли не реже 2 раз в неделю с ишемическими изменениями миокарда по данным холтеровского мониторирования электрокардиографии (ХМ ЭКГ). Наблюдение осуществляли в течение периода приема стандартной терапии, в т. ч. с использованием пролонгированных нитратов (7-10 дней), после замены пролонгированных нитратов на никорандил (Кординик^®, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) 10 мг 2 р./сут (7-10 дней) и после увеличения его дозы до 20 мг 2 р./сут (4 нед.). Каждый участник вел дневник самоконтроля, где регистрировал приступы стенокардии, прием нитратов короткого действия и нежелательные явления, и был дважды (в начале и в конце исследования) обследован с помощью 24-часового ХМ ЭКГ.
Результаты исследования: на фоне приема никорандила отмечено снижение числа приступов стенокардии с 7,8±6,53 до 3,4±3,09 (р<0,0001), потребности в короткодействующих нитратах с 4,5±4,35 до 1,4±2,34 таблетки нитроглицерина (р<0,0001), среднесуточного числа эпизодов ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ с 14,8±6,23 до 2,8±2,34 (р=0,0004) и их продолжительности с 64,1±34,32 до 9,1±9,74 мин (р=0,0003) при отсутствии значимых нежелательных явлений.
Заключение: никорандил является эффективным и безопасным препаратом у полиморбидных пациентов со стабильной формой ИБС с наличием толерантности к пролонгированным нитратам и противопоказаниями к реваскуляризации. Никорандил можно рассматривать как препарат выбора 2-й линии терапии стенокардии напряжения у данной когорты пациентов.
Ключевые слова: никорандил, стенокардия напряжения, полиморбидный пациент, неэффективность нитратов, реваскуляризация.
Для цитирования: Некрасов А.А., Тимощенко Е.С., Валикулова Ф.Ю. и др. Возможности применения никорандила у полиморбидных пациентов со стабильной стенокардией напряжения при неэффективности пролонгированных нитратов и противопоказаниях к реваскуляризации. РМЖ. 2020;10:2-7.

Possibilities of using nicorandil in patients with multimorbidity and preserved angina of effort in the inefficacy of long-acting nitrates and contraindications to revascularization

A.A. Nekrasov¹, E.S. Timoshenko², F.Yu. Valikulova¹, M.A. Yaroslavtseva², M.Yu. Novikov², T.A. Nekrasova¹, E.M. Durygina¹

¹ Volga Research Medical University, Nizhny Novgorod
² City Clinical Hospital No. 5, Nizhny Novgorod

ABSTRACT
Aim: to study the possibilities of using nicorandil in patients with multimorbidity with preserved functional class II-III angina of effort in the inefficacy of long-acting nitrates and contraindications to revascularization.
Patients and Methods: an open prospective study was conducted, which included 40 patients (average age 72.7±9.14 years) who had 3 or more severe chronic diseases (cardiovascular, oncological, etc.) with confirmed inefficacy of long-acting nitrates (a combination of complaints concerning chest pain at least 2 times a week with ischemic changes in the myocardium according to 24-Hour ECG Monitoring). The followup was performed during conventional therapy, including long-acting nitrates (7-10 days) after replacing them with nicorandil (Kordinik^®, PIQ-PHARMA LLC, the Russian Federation) 10 mg 2 times a day (7-10 days) and after increasing its dose to 20 mg 2 times a day (4 weeks). Each patient kept a daily diary, where they recorded angina attacks, short-acting nitrates regimen, and adverse events. They were examined twice (at the beginning and end of the study) using the 24-Hour ECG Monitoring.
Results: during nicorandil therapy, there was a decrease in the number of angina attacks from 7.8±6.53 to 3.4±3.09 (p<0.0001) and the need for short-acting nitrates from 4.5±4.35 to 1.4±2.34 nitroglycerin tablets (p<0.0001). According to 24-Hour ECG Monitoring data, there was a decrease in the daily average number of myocardial ischemia episodes from 14.8±6.23 to 2.8±2.34 (p=0.0004) and their duration from 64.1±34.32 to 9.1±9.74 min (p=0.0003), in the absence of significant adverse events.
Conclusion: nicorandil is an effective and safe drug in patients with multimorbidity and preserved angina of effort with tolerance to long-acting nitrates and contraindications to revascularization. Nicorandil can be considered as the second-line drug for angina of effort in this patient cohort.
Keywords: nicorandil, angina of effort, patient with multimorbidity, nitrate inefficacy, revascularization.
For citation: Nekrasov AA, Timoshenko E.S., Valikulova F.Yu. et al. Possibilities of using nicorandil in patients with multimorbidity and preserved angina of effort in the inefficacy of long-acting nitrates and contraindications to revascularization. RMJ. 2020;10:2-7.

Введение

Стабильная стенокардия напряжения относится к наиболее частым формам хронической ишемической болезни сердца (ИБС). Современный алгоритм принятия решений по ведению больных с данной патологией включает в себя несколько этапов: сначала выявляют лиц с возможными признаками острого коронарного синдрома (этап 1); при их отсутствии оценивают общее состояние, сопутствующие заболевания и качество жизни пациента (этап 2); проводят основные исследования и определяют функцию левого желудочка (этап 3), оценивают клиническую вероятность коронарной болезни (этап 4) и отобранным пациентам проводят диагностические тесты для установления диагноза (этап 5), определяют риск сердечно-сосудистых событий, который влияет на принятие терапевтических решений (этап 6) [1].

При этом уже на втором этапе терапевтического поиска формируется когорта пациентов, у которых, с учетом их качества жизни и сопутствующих заболеваний, реваскуляризация бесполезна; они нуждаются не в проведении дальнейших этапов обследования, а исключительно в назначении адекватной медикаментозной терапии. Принятие решения о предпочтительности консервативного лечения требует мультидисциплинарного подхода, учета возможных перипроцедурных осложнений в случае принятия решения о реваскуляризации, изменения качества жизни и оценки долгосрочного прогноза пациента [1, 2].

Для данной категории больных, состояние которых во многом зависит от успеха антиангинального лечения, недостаточная эффективность препаратов 1-й линии терапии стенокардии напряжения, или противопоказания к их назначению, или последующее за этим развитие толерантности к пролонгированным нитратам, или непереносимость последних могут стать драматическими событиями. В этой связи привлекает внимание возможность замены нитратов на другой препарат 2-й линии терапии стенокардии напряжения с выраженным вазодилатирующим эффектом – никорандил.

Никорандил – нитратное производное никотинамида, обладает уникальным двойным механизмом антиангинального действия за счет способности оказывать нитратоподобное действие (что опосредует вазодилатацию системных вен и эпикардиальных коронарных артерий) и открывать калиевые каналы (что ведет к расширению периферических и резистентных коронарных артериол) [3, 4]. Антиангинальная активность препарата была подтверждена во многих исследованиях [5-8], так же как и его способность благоприятно влиять на симпатическую активность [9], стабильность атеросклеротических бляшек [10], электрофизиологическое состояние миокарда [11-13].

В плацебо-контролируемом исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina; n=5126, средний период наблюдения 1,6 года) было показано, что никорандил на 17% снижает риск смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью (р=0,014), на 21% уменьшает риск возникновения острого коронарного синдрома (смерть от ИБС, нефатальный ИМ и нестабильная стенокардия, p=0,028) [8].

В исследовании JCAD (Japanese Coronary Artery Disease; n=5116, средний период наблюдения 2,7 года) изучалось влияние никорандила на сердечно-сосудистые события и прогноз больных ИБС. Частота основной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила была достоверно ниже (-35%; р=0,0008), чем в контрольной группе. Также в группе никорандила отмечалось достоверное снижение частоты дополнительных конечных точек: сердечной смерти (-56%), фатального ИМ (-56%), цереброваскулярной и сосудистой смерти (-71%), застойной сердечной недостаточности (-33%), внебольничной остановки кровообращения и дыхания (-64%) [14].

В исследовании OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study; n=1846, медиана периода наблюдения 709 дней) пациентам с ИМ, перенесшим экстренное чрескожное вмешательство (ЧКВ), никорандил, назначенный перорально с момента выписки, снижал риск возникновения смерти от любых причин на 50,5% (р=0,0393) вне зависимости от результата проведенного ЧКВ [15]. В проспективном наблюдательном исследовании НИКЕЯ (n=590, длительность наблюдения 1,8±0,4 года) никорандил (Кординик^®, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) назначали в реальной клинической практике в 14 медицинских учреждениях различных регионов России. В группе пациентов, приверженных приему никорандила в течение всего срока наблюдения, по отношению к группе неприверженных, количество приступов стенокардии уменьшилось в 4 раза и отпала необходимость в приеме нитроглицерина, на 54% снизился риск сердечно-сосудистых осложнений (смерть от любых причин, ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, внеплановые операции реваскуляризации миокарда, госпитализации по поводу декомпенсации ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий), а их количество снизилось в 4,6 раза, при высокой частоте назначения препаратов, доказанно улучшающих прогноз ИБС (статины получали 91% пациентов) [16]. По данным программы НИКЕЯ, никорандил в условиях реальной клинической практики продемонстрировал эффективность и безопасность, а также благоприятное влияние на прогноз у пациентов со стабильной формой ИБС.

Перечисленные положительные свойства препарата, а также лучшая, чем у нитратов, переносимость, создают весомые предпосылки к его успешному использованию при лечении полиморбидных и пожилых больных со стабильной стенокардией напряжения, на терапии препаратами 1-й линии с предполагаемой клинически толерантностью к нитратам, при невозможности проведения реваскуляризации. Однако данных по применению никорандила у этой категории пациентов недостаточно, что и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования: изучить возможности применения никорандила у полиморбидных пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК) при неэффективности пролонгированных нитратов и противопоказаниях к реваскуляризации.

Материал и методы

На базе Городского кардиологического диспансера ГБУЗ НО «ГКБ № 5» проведено открытое проспективное исследование.

Критерии включения: 1) диагноз хронической ИБС, стенокардии II-III ФК (по классификации Канадского кардиологического общества), который подтверждался клинически и по анамнезу (перенесенный ИМ и/или положительные результаты тестов с физической нагрузкой), 2) недостаточная эффективность антиангинальной терапии пролонгированными нитратами (заключение о неэффективности делалось до включения в исследование при сочетании жалоб на ангинозные боли не реже 2 раз в неделю с ишемическими изменениями миокарда по данным холтеровского мониторирования электрокардиографии (ХМ ЭКГ), 3) признание реваскуляризации нецелесообразной по решению мультидисциплинарного консилиума врачей (в связи с наличием тяжелой сопутствующей соматической патологии, высокого хирургического риска, потенциально небольшого ожидаемого влияния на качество жизни и прогноз).

Критерии исключения: серьезные когнитивные нарушения, способные повлиять на качество ведения дневника самоконтроля, отсутствие ишемических эпизодов по результатам ХМ ЭКГ, отказ пациента от участия в исследовании.

В исследование включено 40 пациентов, средний возраст которых составил 72,7±9,14 года. При этом 11 (27,5%) человек были в возрасте 80 лет и старше и могли рассматриваться как «хрупкие» больные (т. е. имеющие признаки синдрома старческой астении). Пациенты отличались высокой полиморбидностью (все имели не менее 3, а большинство (n=32, 80%) – не менее 4 хронических заболеваний, причем выявлялся широкий спектр тяжелых соматических болезней, с преобладанием сердечно-сосудистой и онкологической патологии (табл. 1).

Исследование состояло из трех этапов.

На первом этапе (7-10 дней) осуществляли наблюдение за пациентами, удовлетворявшими критериям включениям, которые получали свою стандартную терапию (в т. ч. продолжали прием пролонгированных нитратов: изосорбида динитрата (n=26) и изосорбида мононитрата (n=14)). На втором этапе всем пациентам вместо пролонгированных нитратов назначали никорандил (Кординик^®) в дозе 10 мг 2 р./сут сроком на 7-10 дней. Указанная дозировка рекомендована в инструкции по препарату как начальная, после чего проводится титрование дозы до индивидуальной терапевтической. На третьем этапе суточную дозу никорандила увеличивали до 20 мг 2 р./сут с последующим наблюдением на протяжении 4 нед. Поскольку все больные на втором этапе показали хорошую переносимость начальной дозы препарата в сочетании с урежением приступов стенокардии, решение о переходе на третий этап исследования было принято на контрольном визите в отношении каждого из них (n=40).

Для лечения сердечно-сосудистой патологии применялись следующие препараты: статины (n=30, 75%), ацетилсалициловую кислоту (n=29, 72,5%), клопидогрел (n=4, 10%), тикагрелор (n=3, 7,5%), дабигатрана этексилат (n=4, 10%), ривароксабан (n=5, 12,5%), β-адреноблокаторы (n=28, 70%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (n=19, 47,5%), сартаны (n=21, 52,5%), диуретики (n=32, 80%), антагонисты минералокортикоидов (n=23, 57,5%), блокаторы кальциевых каналов (n=25, 62,5%), соталол (n=4, 10%), амиодарон (n=3, 7,5%). Согласно дизайну исследования все пациенты на первом этапе также получали пролонгированные нитраты, а начиная со второго – никорандил.

Все пациенты получали лечение амбулаторно и давали информированное согласие на участие в исследовании.

Каждый участник вел дневник самоконтроля, где ежедневно регистрировал приступы стенокардии, прием нитратов короткого действия и никорандила и нежелательные явления (НЯ) и был дважды (в начале и конце исследования) обследован с помощью 24-часового ХМ ЭКГ. На втором и третьем этапах исследования рассчитывали приверженность приему никорандила по отношению числа фактически принятых пациентом таблеток к запланированному, выраженному в процентах. Идеальную комплаентность констатировали при равном количестве фактически принятых и запланированных таблеток (100%), ее снижение (<100%) – у больных, пропускавших прием препарата, увеличение (>100%) – в случае приема пациентом «лишних» таблеток по забывчивости.

НЯ считали любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта после начала применения препарата, вне зависимости от наличия или отсутствия причинно-следственной взаимосвязи с данным лекарственным средством. При выявлении НЯ оценивали его соответствие критериям серьезного НЯ (смерть; состояние, угрожающее жизни; состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации; состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности); появление дефекта развития; другое значимое, с медицинской точки зрения, событие).

24-часовое ХМ ЭКГ проводили амбулаторно в условиях обычной активности пациентов. Запись осуществляли в течение 24 ч на двухканальный регистратор. Анализировали все эпизоды смещения сегмента ST; ишемией считали последовательность изменений ЭКГ, включавших в себя горизонтальную или косонисходящую депрессию сегмента ST ≥0,1 мВ с постепенным началом и окончанием, длительностью как минимум 1 мин. Каждый эпизод преходящей ишемии был отделен от других эпизодов периодом длительностью в 1 мин, во время которого сегмент ST возвращается к исходному уровню (правило 1×1×1) [17]. Помимо этого, оценивали нарушения ритма, включая число наджелудочковых и желудочковых экстрасистол (НЭС и ЖЭС), количество и продолжительность эпизодов наджелудочковой и желудочковой тахикардии (НТ и ЖТ), пароксизмальной фибрилляции предсердий.

Для характеристики циркадной изменчивости частоты сердечных сокращений (ЧСС) рассчитывали циркадный индекс как отношение средней дневной к средней ночной ЧСС [17].

Эффективность никорандила оценивали по динамике числа эпизодов ишемии миокарда по ХМ ЭКГ, приступов стенокардии и потребности в короткодействующих нитратах, безопасность – на основании количества, характера и тяжести НЯ.

Для статистической обработки использовали систему статистического анализа Statistica 8.0. Для сравнения показателей в динамике применяли критерии Вилкоксона, Мак-Немара и Фридмана. Для описания выборок использовали среднее и его стандартное отклонение (M±SD). Качественные характеристики представляли в %. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Все пациенты завершили исследование и показали хорошую комплаентность в отношении приема никорандила на втором и третьем этапах наблюдения (минимальный показатель комплаентности по группе – 96%, максимальный – 101%).

Как видно из таблицы 2, никорандил продемонстрировал высокую антиангинальную активность, что подтверждалось более чем двукратным снижением количества приступов стенокардии (р<0,0001) и потребности в короткодействующих нитратах (р<0,0001) на фоне его применения.

Кроме того, препарат отличался высокой безопасностью: в ходе исследования отмечалось последовательное уменьшение числа дополнительных, не связанных со стенокардией симптомов (НЯ), которое носило статистически значимый характер (р<0,0001). В том числе снизилось количество пациентов с жалобами на сердцебиения и перебои в области сердца (р=0,029), что можно рассматривать как косвенное подтверждение благоприятного влияния никорандила на электрофизиологические показатели миокарда, отмеченного в ряде исследований [11-13]. Также имелась тенденция к снижению числа больных с жалобами на одышку, нараставшая по мере перехода от первого к последующим этапам наблюдения (р=0,07). Доля пациентов, предъявлявших жалобы на головную боль и головокружение, незначительно увеличилась непосредственно после назначения никорандила (второй этап), однако при продолжении приема, несмотря на увеличение дозы препарата, вновь недостоверно снизилась (третий этап, р=0,23). Наконец, представляется важным тот факт, что замена пролонгированных нитратов на никорандил практически не повлияла на число больных, имевших жалобы диспепсического характера (р=1,0), что немаловажно для пожилых пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями, нередко имеющих проблемы с адекватным питанием.

Таблица 2. Динамика изучаемых клинических показателей на протяжении исследования

Примечание. * – при множественных (>2) сравнениях количественных данных в динамике для определения значимости различий использован непараметрический критерий Фридмана. Для сравнения качественных показателей в динамике (доли больных) использован критерий Мак-Немара с анализом различий между первым и третьим этапом.

Серьезных НЯ в ходе исследования отмечено не было.

В целом динамика клинических данных при применении никорандила свидетельствовала об эффективности и безопасности данного препарата у полиморбидных пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК, имеющих толерантность к нитратам и противопоказания к реваскуляризации миокарда.

Анализ динамики показателей ХМ ЭКГ путем сопоставления исходных данных с результатами, полученными в конце исследования, после 5-6-недельного применения никорандила выявил следующее (табл. 3).

Таблица 3. Динамика основных показателей ХМ ЭКГ в ходе исследования

Как в начале, так и в конце наблюдения основным водителем ритма у всех пациентов оставался синусовый узел. В процессе лечения никорандилом значительно снизилось среднесуточное количество эпизодов ишемии миокарда (в 5,3 раза, р=0,0004) и их общая продолжительность в течение суток (в 7 раз, р=0,0003). При этом у половины всех пациентов при заключительном ХМ ЭКГ не было выявлено ни одной ишемической атаки за сутки, хотя исходно они выявлялись у 100% обследованных (отсутствие ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ было одним из критериев исключения). Полученные данные согласуются с результатами других исследований [5-7, 13] и дополняют их, доказывая, что и среди полиморбидных пациентов, у которых невозможно провести реваскуляризацию, никорандил в полной мере сохраняет свою антиишемическую активность.

Также выявлялось значимое снижение суточного количества НЭС (р=0,007) и ЖЭС (р=0,001), прослеживались недостоверные тенденции в сторону уменьшения числа и продолжительности других аритмических эпизодов (см. табл. 3, р>0,05 во всех случаях), отмечалось небольшое, но достоверное снижение среднесуточной ЧСС (р=0,041). Однонаправленные эффекты никорандила уже были описаны в экспериментальных и клинических исследованиях ранее [11-13].

Для характеристики циркадной изменчивости ЧСС был использован циркадный индекс, который у включенных в исследование пациентов оказался стабильно низким и практически не изменился в процессе наблюдения (см. табл. 3); ригидность данного показателя может быть одной из характерных особенностей изучаемого контингента больных.

Антиишемическая активность и стабилизирующее действие никорандила на электрофизиологическое состояние миокарда могут быть патогенетически связаны с многочисленными доказанными механизмами его положительного воздействия на сердце. Благодаря своей нитратоподобной активности никорандил способствует увеличению образования цГМФ, что снижает чувствительность гладких мышц к кальцию, ведет к вазодилатации и усилению коронарного кровотока. С другой стороны, являясь активатором калиевых каналов, никорандил благоприятно влияет на функцию митохондрий и способствует быстрейшему восстановлению концентрации молекул АТФ в тканях после ишемических атак. Дополнительное значение может иметь протективное действие никорандила на эндотелий коронарных сосудов за счет усиления антиоксидантной активности [18-20].

С учетом всего многообразия патогенетических механизмов воздействия никорандила на сердечно-сосудистую систему, а также подтвержденной нами эффективности и безопасности его применения в отношении пожилых полиморбидных пациентов со стабильной хронической коронарной болезнью сердца представляется целесообразным планирование долгосрочных исследований, которые помогли бы оценить влияние препарата на прогноз данной тяжелой и сложной для ведения категории амбулаторных пациентов.

Заключение

Никорандил (Кординик^®) является эффективным и безопасным препаратом при его применении у полиморбидных пациентов со стабильной формой ИБС, стенокардией напряжения II-III ФК, развитием толерантности к пролонгированным нитратам и противопоказаниями к реваскуляризации. При ведении данной сложной категории пациентов были показаны высокая антиангинальная эффективность никорандила, его положительное влияние на частоту аритмических эпизодов по данным ХМ ЭКГ и ассоциированных с ними клинических симптомов, хороший профиль безопасности при сопоставимой с приемом пролонгированных нитратов распространенности таких НЯ, как головная боль и диспепсические нарушения. Принимая во внимание результаты исследований, показавших положительное влияние никорандила на прогноз ИБС, можно с определенной уверенностью утверждать, что никорандил можно рассматривать как препарат выбора 2-й линии терапии стенокардии напряжения у данной когорты пациентов.

Благодарность

Авторы благодарят ГБУЗ НО «ГКБ №5» за поддержку при проведении исследования.

Список литературы Вы можете найти на сайте rmj.ru

Комментарии