Снижение смертности у больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии, принимающих никорандил

Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM 2017 | ТОМ 19 | №10
DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.74-78
Статья впервые опубликована в журнале «BMC Cardiovascular Disorders» №17, 2017 г.

А.Ешихиса, Ю.Сато, С.Ватанабе, Т.Екокава, Т.Сато, С.Сузуки, М.Оикава, А.Кобаяши, Я.Такеиши
Кафедра сердечно-сосудистой медицины, Фукусимский медицинский университет. 1. Hikarigaoka, Фукусима 960-1295, Япония

Эффективные методы лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) ишемической этиологии до сих пор полностью не определены. Молекула никорандила содержит комбинацию нитратной группы и открыватель (активатор) аденозинтрифосфат-чувствительных калиевых каналов сарколеммы. Никорандил является мощным периферическим сосудорасширяющим препаратом для коронарных сосудов и используется в исследовании в качестве антиангинального средства. В связи с этим мы проверили влияние никорандила у пациентов с СН на показатель сердечной смертности.
Методы. Последовательно и ретроспективно 334 пациента с СН ишемической этиологии были отобраны и разделены на 2 группы с учетом перорального приема никорандила: группу пациентов, принимавших препарат (n=116), и группу участников, не получавших его (n=218). Мы ретроспективно изучали смертность больных по причине сердечной патологии.
Результаты. В анализе выживаемости Каплана–Мейера (средний период последующего наблюдения – 963 дня) сердечная смертность была значительно ниже в группе пациентов, принимающих никорандил, чем в группе больных, не использующих препарат (11,2% в сравнении с 19,7%, p=0,032). В анализе с использованием модели пропорциональных рисков Кокса никорандил показал себя фактором, предотвращающим сердечную смертность (относительный риск 0,512, 95% доверительный интервал 0,275–0,953, p=0,035), и этот результат соответствовал данным нескольких анализов в подгруппах, учитывающих такие факторы, как фракция выброса левого желудочка, применение чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования, наличие сахарного диабета и использование β-адреноблокаторов и статинов.
Заключение: никорандил потенциально эффективен для снижения смертности больных с СН ишемической этиологии.
Регистрация клинического исследования. Это было ретроспективное исследование.
Ключевые слова: сердечная недостаточность ишемической этиологии, никорандил, сердечная смертность, прогноз.
Для цитирования: Ешихиса А., Сато Ю., Ватанабе С. и др. Снижение смертности у больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии, принимающих никорандил. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 74–78. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.74-78

Decreased cardiac mortality with nicorandil in patients with ischemic heart failure

A.Yoshihisa, Y.Sato, S.Watanabe, T.Yokokawa, T.Sato, S.Suzuki, M.Oikawa, A.Kobayashi, Y.Takeishi
Department of Cardiovascular Medicine, Fukushima Medical University. 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

Abstract
Background. Effective treatments in heart failure (HF) patients with ischemic etiology have not been fully established. Nicorandil, combination of nitrate component and sarcolemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener, is a potent vasodilator of coronary and peripheral vessels and has been used as an antianginal agent. Therefore, we examined impacts of nicorandil on cardiac mortality in ischemic HF patients.
Methods. Consecutive 334 HF patients with ischemic etiology were retrospectively registered and divided into 2 groups based on oral administration of nicorandil: nicorandil group (n=116) and non-nicorandil group (n=218). We retrospectively examined cardiac mortality.
Results: In the Kaplan–Meier analysis (mean follow-up period 963 days), cardiac mortality was significantly lower in the nicorandil group than in the non-nicorandil group (11.2% vs 19.7%, p=0.032). In the Cox proportional hazard analysis, usage of nicorandil was a suppressor of cardiac mortality (hazard ratio 0.512, 95% confidence interval 0.275–0.953, p=0.035), and this result was consistent in several subgroup analyses, such as left ventricular ejection fraction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft, diabetes, β-blockers, and statins.
Conclusion. Nicorandil is potentially effective for reducing mortality in patients with ischemic HF.
Trial registration. This was a retrospective study.
Key words: ischemic heart failure, nicorandil, cardiac mortality, prognosis.
For citation: Yoshihisa A., Sato Y., Watanabe S. et al. Decreased cardiac mortality with nicorandil in patients with ischemic heart failure. BMC Cardiovascular Disorders 2017; 17: 141. DOI: 10.1186/s12872-017-0577-3

Справочная информация

Применение стандартов фармакотерапии для лечения сердечной недостаточности (СН), таких как β-адреноблокаторы (β-АБ) и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, приводит к снижению уровня смертности среди больных с СН [1–3]. Пациенты с СН ишемической этиологии составляют более 50% случаев СН в Европе и Северной Америке, а также 30–40% случаев СН в Восточной Азии, Латинской Америке и Карибском бассейне [4]. СН ишемической этиологии ассоциируется с более коротким периодом выживаемости, чем СН неишемической этиологии [5]. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и пластика митрального клапана, за исключением аортокоронарного шунтирования (АКШ), недостаточно улучшают показатели сердечной смертности больных с СН ишемической этиологии [6–9]. Недавно сообщалось, что коронарное шунтирование в комбинации с фармакотерапией снижают показатели смертности от сердечно-сосудистой падля переориентации профилактических и терапевтических стратегий и снижения показателей заболеваемости и смертности больных с СН ишемической этиологии. Никорандил содержит комбинацию нитратной группы и открыватель аденозинтрифосфат-чувствительных калиевых каналов сарколеммы. Никорандил является мощным периферическим препаратом, расширяющим коронарные сосуды, используется в качестве антиангинального средства [11]. Недавний метаанализ показал, что применение никорандила в лечении больных с ишемической болезнью сердца не снижало риска реваскуляризации (относительный риск – ОР 0,95, 95% доверительный интервал – ДИ 0,70–1,29) или смертности от всех причин (ОР 0,81, 95% ДИ 0,64–1,02), но снижало развитие сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,77, 95% ДИ 0,69–0,86) [11]. В связи с этим мы проверили влияние перорального применения никорандила на сердечную смертность у пациентов с СН ишемической этиологии.

Методы

Объекты и протокол исследования

Это было ретроспективное исследование. Последовательно в Медицинском университете Фукусимы между 2009 и 2014 г. были отобраны 334 пациента с СН ишемической этиологии, которые были разделены на 2 группы на основании перорального приема никорандила на момент выписки из стационара: группа никорандила (стандартная терапия в сочетании с приемом препарата по 5 мг 3 раза в сутки, n=116) и группа сравнения (только стандартная терапия, n=218). Назначение никорандила осуществлялось по решению лечащего врача, в нашей больнице мы рутинно рекомендовали прием никорандила пациентам с прогрессирующей ишемической болезнью сердца. Диагностика декомпенсированной СН осуществлялась на основании Фремингемской шкалы рисков [12]. Ишемическая этиология заболевания была подтверждена сцинтиграфией миокарда или компьютерной томографией коронарных сосудов сердца – ангиографией и/или коронарной ангиографией. Протокол исследования соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1975 г., как это было ранее утверждено комитетом института по этике проведения исследований с участием людей. Мы сравнили клинические характеристики между двумя группами. Все пациенты находились под наблюдением вплоть до сердечной смерти до 2016 г. Сердечная смерть подтверждалась независимыми и опытными кардиологами, учитывались только те случаи смерти, которые возникали из-за прогрессирования СН на основании Фремингемской шкалы рисков [12], фибрилляции желудочков, зарегистрированной электрокардиографом или другими имплантируемыми устройствами, а также из-за острого коронарного синдрома.

Статистический анализ

Тест χ² был использован для сравнения отличий в группах. Данные двух групп сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок и нормального распределения данных и U-критерия Манна–Уитни – при отсутствии нормального распределения данных. Чтобы оценить потенциальную гетерогенность эффектов лечения никорандилом на развитие сердечной смертности, мы провели анализ подгрупп. Связь между приемом никорандила и последующими клинически значимыми переменными, которые различаются в двух группах и/или вообще известными факторами риска, были оценены с применением модели пропорциональных рисков Кокса: возраст, пол, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наличие поражения ствола левой коронарной артерии (СЛКА), трехсосудистое поражение (ТСП), случаи ЧКВ или АКШ, наличие сахарного диабета (СД) и хронической почечной недостаточности, применение диализа и использование β-АБ, статинов, антиагрегантных препаратов и нитратов. Значение p<0,05 рассматривалось как статистически значимое для всех сравнений. Анализ проводили с помощью статистического пакета программного обеспечения (SPSS версия 21.0, IBM, Армонк, Нью-Йорк, США).

Результаты

Как показано в табл. 1, группа пациентов, принимавших никорандил, имела более высокую частоту ТСП, случаев АКШ, использования антиагрегантных препаратов и статинов, также чаще выявлялся СД, выше частота применения β-АБ и нитратов. В то же время возраст, пол, функциональный класс СН, согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, другие сопутствующие заболевания, параметры концентрации натрийуретического пептида типа В, C-реактивного белка, общего белка, натрия и ФВЛЖ не отличались в двух группах. В течение периода наблюдения (среднее значение – 963 дня) было зарегистрировано 56 сердечных смертей (13 в группе никорандила и 43 – в группе сравнения). Как видно на рис. 1, показатель сердечной смертности был значительно ниже в группе никорандила, чем в группе сравнения (p=0,032). В анализе с использованием модели пропорциональных рисков Кокса (табл. 2) никорандил выступал в роли фактора, предотвращающего сердечную смерть (ОР 0,512, 95% ДИ 0,275–0,953, p=0,035). Взаимосвязь между приемом никорандила и клинически значимыми переменными была смоделирована по методу регрессии Кокса, как показано в табл. 2, для сердечной смертности. В анализе подгрупп не было обнаружено взаимосвязи между приемом никорандила и другими важными переменными, влияющими на уровень сердечной смертности в любой подгруппе. В подгруппе пациентов с наличием АКШ в анамнезе (рис. 2) сердечная смертность была значительно ниже при приеме никорандила, чем без такового (p=0,019), и имела тенденцию к снижению у пациентов без АКШ в анамнезе (p=0,133).

Таблица 1. Сравнение клинических характеристик (n=334)

Таблица 2. Анализ подгрупп по частоте сердечной смерти: прием никорандила

Рис. 1. Сравнение величины сердечной смертности в группе никорандила (n=116) и группе сравнения (n=218).

Рис. 2. Сравнение величины сердечной смертности между подгруппами пациентов, принимавших и не принимавших никорандил в группах: a) без АКШ в анамнезе (n=265); б) с АКШ в анамнезе (n=69).

Обсуждение

В настоящем исследовании прежде всего мы показали, что пероральный прием никорандила ассоциирован с более низкой смертностью от сердечно-сосудистой патологии у больных с СН ишемической этиологии, и этот результат соответствовал нескольким подгрупповым анализам по таким показателям, как ФВЛЖ, ЧКВ и АКШ, наличие сопутствующей патологии – СД, использование β-АБ и статинов. Внутривенное введение никорандила показано пациентам, страдающим декомпенсированной СН независимо от ишемической этиологии, и положительно влияет на насосную функцию сердца, функциональный класс СН, согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, функцию левого желудочка, микрососудистую циркуляцию в миокарде, давление заклинивания в легочных капиллярах, давление в легочной артерии и периферическое сопротивление [13]; пероральный прием никорандила уменьшает вероятность возникновения комбинированной конечной точки в виде смерти от любых причин и случаев госпитализации, связанной с сердечной патологией (ОР 0,35, 95% ДИ 0,16–0,54) [13]. Пероральный прием никорандила подавляет активность симпатической нервной системы, предотвращает ремоделирование левого желудочка у пациентов с СН (ФВЛЖ<45%, ишемическая этиология 43,5%) и может уменьшить частоту сердечных событий (сердечная смертность, ОР 0,502, 95% ДИ 0,268–0,940; клинически значимые неблагоприятные сердечные эффекты, ОР 0,436, 95% ДИ 0,266–0,715) [14]. Данные предыдущих исследований [13, 14] отчасти совпадают с нашими результатами. Ранее были продемонстрированы благоприятные эффекты никорандила на сердечно-сосудистую систему, такие как: снижение преднагрузки и посленагрузки, улучшение перфузии миокарда, защита кардиомиоцитов от ишемического повреждения, предотвращение Ca²⁺-перегрузки путем открытия аденозинтрифосфат-чувствительных калиевых каналов, противовоспалительный, антипролиферативный, антиапоптозный и антиаритмический эффекты, защитное действие на эндотелий сосудов, митохондриальные и энергомодулирующие функции, сохранение функции почек [11, 13, 14].

Ограничения исследования

Существует несколько ограничений в настоящем исследовании. Во-первых, это нерандомизированное и ретроспективное исследование одного учреждения, так как выборка объектов анализа была относительно небольшой и есть потенциальная вероятность систематической ошибки и факторов, которые могут оказывать влияние на наши выводы. Во-вторых, мы провели это исследование, используя только переменные, полученные на этапе госпитализации, без учета изменений медицинских параметров и лечения после выписки. В-третьих, наши результаты не установили причинно-следственную связь между использованием никорандила и улучшением показателей сердечной смертности. Таким образом, результаты настоящего анализа следует рассматривать как предварительные и требующие дальнейшего исследования с большей выборкой и рандомизацией.

Выводы

Никорандил снижает смертность от сердечно-сосудистой патологии у больных с СН ишемической этиологии.

Благодарности

Авторы благодарят K.Watanabe, T.Miura и H.Kobayashi за их значительный вклад в оказание технической помощи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих друг с другом интересов.

Одобрение комитета по этике и согласие на участие.

Протокол исследования соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1975 г., как это ранее было утверждено комитетом института по этике проведения исследований с участием людей (Фукусимский медицинский университет).

Литература/References

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37 (27): 2129–200.
2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (16): e147–239.
3. Fonarow GC, Albert NM, Curtis AB et al. Incremental reduction in risk of death associated with use of guidelinerecommended therapies in patients with heart failure: a nested casecontrol analysis of IMPROVE HF. J Am Heart Assoc 2012; 1 (1): 16–26.
4. Khatibzadeh S, Farzadfar F, Oliver J et al. Worldwide risk factors for heart failure: a systematic review and pooled analysis. Int J Cardiol 2013; 168 (2): 1186–94.
5. Felker GM, Shaw LK, O'Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (2): 210–8.
6. Smith PK, Puskas JD, Ascheim DD et al. Surgical treatment of moderate ischemic mitral regurgitation. N Engl J Med 2014; 371 (23): 2178–88.
7. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet 2013; 381 (9867): 629–38.
8. Deja MA, Grayburn PA, Sun B et al. Influence of mitral regurgitation repair on survival in the surgical treatment for ischemic heart failure trial. Circulation 2012; 125 (21): 2639–48.
9. Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2011; 364 (17): 1607–16.
10. Petrie MC, Jhund PS, She L et al. Ten-year outcomes after coronary artery bypass grafting according to age in patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction: an analysis of the extended follow-up of the STICH trial (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure). Circulation 2016; 134 (18): 1314–24.
11. Luo B, Wu P, Bu T et al. All-cause mortality and cardiovascular events with nicorandil in patients with IHD: systematic review and metaanalysis of the literature. Int J Cardiol 2014; 176 (3): 661–9.
12. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med 1971; 285 (26): 1441–6.
13. Zhao F, Chaugai S, Chen P et al. Effect of nicorandil in patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Ther 2014; 32 (6): 283–96.
14. Kasama S, Toyama T, Iwasaki T et al. Effects of oral nicorandil therapy on sympathetic nerve activity and cardiac events in patients with chronic heart failure: subanalysis of our previous report using propensity score matching. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41 (1): 144–54.

Комментарии