Оценка влияния терапии никорандилом на показатели качества жизни и прогноза у больных стабильной стенокардией
СтатьиОпубликовано в журнале:
«КАРДИОЛОГИЯ», ноябрь, 2016г.
Е.А. Рябихин, М.Е. Можейко, Ю.А. Красильникова
Ярославский областной клинический госпиталь ветеранов войн, Международный центр «Здоровое долголетие», г. Ярославль
Цель: изучить влияние никорандила на эластичность магистральных сосудов, функциональные показатели сердца и качество жизни у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Материал и методы. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании никорандила приняли участие 154 пациента со стабильной стенокардией III функционального класса (ФК), разделенные на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы. Длительность исследования составила 12 мес. Результаты. В группе, получавшей никорандил, по сравнению с плацебо достоверно уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, повысилось качество жизни. В когорте больных ИБС с фракцией выброса левого желудочка менее 45% добавление никорадила к стандартной терапии позволило улучшить систолическую функцию сердца и уменьшить ремоделирование левого желудочка. Заключение. Применение никорандила в добавление к стандартной терапии позволяет не только улучшить качество жизни пациентов с ИБС, но также положительно повлиять на состояние эластичности сосудов и морфофункциональные параметры сердца.
Ключевые слова: жесткость сосудов, ишемическая болезнь сердца, качество жизни, никорандил.
В данной работе показана безопасность и эффективность лечения новым для России антиангинальным препаратом — никорандилом, который пациенты получали на фоне назначенной оптимальной медикаментозной терапии [1, 2]. Антиангинальный и антиишемический препарат никорандил одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует АТФ-зависимые калиевые каналы. Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда, обеспечивает одновременное снижение пред- и посленагрузки на левый желудочек (ЛЖ) при минимальном влиянии на гемодинамику. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий, никорандил воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования [3]. При однократном приеме никорандила в дозе 10 или 20 мг за 2 ч до процедуры коронарной ангиопластики у больных с острым коронарным синдромом по сравнению с контрольной группой снижалась частота повышения уровня тропонина I, а также частота увеличения уровня тропонина в 3 и 5 раз по сравнению с верхней границей нормы [4]. Доказано также, что никорандил способен уменьшать риск тромбообразования [5], стабилизировать коронарную бляшку [6, 7], нормализовать функцию эндотелия [8] и симпатическую нервную активность в сердце [9, 10].
Никорандил не вызывает развития толерантности, не влияет на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда, липидный обмен и метаболизм глюкозы. Рекомендуется для лечения больных с микроваскулярной стенокардией (при неэффективности βадреноблокаторов и антагонистов кальция). Препарат может также использоваться для купирования приступов стенокардии [2].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IONA добавление никорандила к оптимальной медикаментозной терапии снизило риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной стенокардией напряжения [11]. C учетом сопутствующей патологии и лучшей переносимости при длительном приеме никорандил можно использовать в качестве препарата первой линии в лечении больных со стабильной стенокардией. В этом случае назначение никорандила имеет максимальный уровень доказанности и соответствует первому классу, т.е. улучшает прогноз пациента [1]. В исследовании JCAD подтвердилась возможность снижения частоты инфаркта миокарда с зубцом Q у лиц, принимающих никорандил [12]. В других исследованиях [13, 14] у пациентов с острым инфарктом миокарда при хирургическом вмешательстве на коронарных сосудах препарат снижал риск развития осложнений. Эффекты обусловлены возможностью уменьшать контрактильность кардиомиоцитов после эпизодов ишемии, оказывая прекондиционирующее действие, улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов [15]. Рандомизированные клинические исследования с использованием никорандила отечественного производства (кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) выявили дополнительные клинические эффекты у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца (ИБС) по отношению к изосорбида-5-мононитрату: увеличение скорости мозгового кровотока, улучшение эректильной функции [16]. Добавление никорандила к стандартной терапии стабильной стенокардии напряжения сопровождалось достоверным снижением концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (р=0,003) и уровня фибриногена (р=0,042) на фоне приема розувастатина, что подтверждает положительное влияние никорандила на процессы системного воспаления [17]. Показана возможность применения никорандила для коррекции коронарного резерва и дисфункции эндотелия у больных ИБС [18], для улучшения эластичности артериальной стенки [19, 20].
Цель исследования: изучить влияние никорандила на эластичность магистральных сосудов, функциональные показатели сердца и качество жизни (КЖ) больных ИБС.
Материал и методы
Исследование проводилось с 2013 по 2015 г. как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ЯОКГВВ МЦ «Здоровое долголетие». За период наблюдения в течение 48 нед пациенты совершили 5 визитов к врачу: визит включения, контрольные визиты через 2, 12, 24 и 48 нед. В течение этого времени каждому пациенту в дополнение к его стандартной терапии добавляли исследуемый препарат никорандил или плацебо по 10 мг 3 раза в день.
Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет с диагнозом стабильная стенокардия напряжения III функционального класса (ФК), установленным не позднее чем за 6 мес до включения в исследование, среднее число приступов стенокардии в неделю не меньше 3.
Критерии исключения: прием никорандила в последние 3 мес, повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в последние 6 мес, инфаркт миокарда в последние 3 мес, инсульт в последние 6 мес, тяжелые нарушения ритма сердца и проводимости, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии в последние 6 мес, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии согласно классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко, в период беременности и лактации у женщин, выраженные нарушения функции почек и печени, онкологические заболевания, сахарный диабет, требующий приема препаратов сульфонилмочевины. Прием препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования: глибенкламид, амиодарон, ипидакрин, метаболические препараты: триметазидин, мельдоний, левокарнитин, ацетил-левокарнитин, открыватели калиевых каналов.
Все пациенты в качестве базовой терапии получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или сартаны, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины, антиагреганты, при необходимости короткодействующие нитраты. Статистически значимых различий в лечении между группами выявлено не было. В табл. 1 представлена медикаментозная терапия пациентов препаратами основных групп.
Таблица 1. Медикаментозная терапия обследованных пациентов (n=150)*
| Группа плацебо | Класс
препаратов |
Группа
никорандила |
|---|---|---|
| Ингибиторы АПФ | 44 (58,7) | 48 (64) |
| АРА II | 21 (28) | 27 (36) |
| β-Адреноблокаторы | 75 (100) | 75 (100) |
| АМКР | 15 (10) | 14 (9,3) |
| Диуретики | 38 (50,6) | 36 (48) |
| Ацетилсалициловая кислота | 75 (100) | 75 (100) |
| Статины | 75 (100) | 75 (100) |
Примечание. * — р>0,05 для всех различий при сравнении между группами. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%). АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; АРА II — антагонисты рецепторов ангиотензина II; АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов.
Эффективность терапии определяли на основе анализа влияния терапии на ФК стабильной стенокардии, среднее число приступов стенокардии и потребление короткодействующих нитратов в неделю, КЖ пациента. Пациентам проводили стандартное обследование, включавшее трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) в М- и В-режимах. Прибор ТензиоКлиник типа TL1 вместе с программой ТензиоМедтм применяли для измерения артериального давления и жесткости артерий. Эластические свойства артерий исследовали методом сфигмографии, оценивали скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и индекс аугментации на аорте. В артериографе реализован метод, основанный на идентификации пульсовой волны, отраженной от бифуркации аорты. За время распространения пульсовой волны принимают время запаздывания отраженной волны. Индекс аугментации (Aix, %) характеризует соотношение амплитуды прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется по формуле Aix = [(В – А)/ ПАД]×100%, где А и В — амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих, ПАД — пульсовое артериальное давление. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, индекс аугментации — отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую, величина Aix становится положительной. Для оценки КЖ использовали Сиэтловский опросник для больных стенокардией. Переносимость определяли на основе анализа жалоб за время терапии пациентами.
Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценку динамики показателей на фоне лечения осуществляли с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считали достоверными при p
Всего в исследование были включены 154 пациента. Четыре пациента выбыли в ходе исследования: 1 пациент по причине переезда, 3 в связи с низкой приверженностью лечению. Характеристика 150 пациентов, разделенных на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы, завершивших исследование, представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика обследованных пациентов
| Параметр | Группа плацебо | Группа никорандила |
|---|---|---|
| Всего | 75 (100) | 75 (100) |
| Мужчины | 18 (24) | 21 (28) |
| Женщины | 57 (76) | 54 (72) |
| Возраст, годы | 71,9+8,2 | 73,1+7,6 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 31,1+4,9 | 31,1+5,2 |
| Норма | 7 (9,2) | 4 (5,3) |
| Избыточная масса тела | 9 (12) | 8 (10,6) |
| ожирение I степени | 27 (36,0) | 29 (38,6) |
| ожирение II степени | 24 (32) | 27 (36,0) |
| ожирение III степени | 8 (10,6) | 7 (9,2) |
| Курящие | 2 (2,6) | 3 (4,0) |
| Артериальная гипертензия в анамнезе | 75 (100) | 75 (100) |
| Недостаточность кровообращения | 75 (100) | 75 (100) |
| Недостаточность кровообращения с низкой фракцией выброса | 20 (26,6) | 19 (25,2) |
| Предшествующий инфаркт миокарда | 22 (29,2) | 31 (41,2) |
| Мозговой инсульт | 8 (10,6) | 10 (13,2) |
| Сахарный диабет 2-го типа | 16 (21,2) | 18 (24,0) |
| Стабильная стенокардия III ФК | 75 (100) | 75 (100) |
| Длительность стенокардии | 11,7±5,2 |
11,4±4,9 |
| Число приступов стенокардии за неделю | 25,1±8,1 |
27,2±7,9 |
| Число потребляемых таблеток нитроглицерина/спрея в неделю | 10,8±5,7 |
11,0±5,6 |
Примечание. Здесь и в табл.2—6: данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или М±σ. ФК — функциональный класс.
Результаты и обсуждение
Нами проанализированы частота приступов стенокардии и количество принимаемых короткодействующих нитратов у 150 пациентов обследуемых групп. На фоне проводимой терапии в обеих группах достоверно снизилось количество приступов стенокардии и число случаев использования короткодействующих нитратов. Динамика эффективности проводимой терапии на КЖ пациентов в исследуемых группах представлена в табл. 3.
К 6-му месяцу терапии в группе плацебо отмечалось большее число приступов стенокардии (12,9±6,2 против 7,4±6,9 в группе никорандила; p<0,0001) и большее количество приемов короткодействующих нитратов (4,6±2,8 против 3,9+3,0; p<0,01). К 12-му месяцу терапии положительная динамика сохранялась в обеих группах. Межгрупповые различия носили достоверный характер, начиная с 24-й недели, и сохранялись до завершения исследования. Положительные эффекты терапии никорандилом заключались в достоверно меньшем количестве приступов стенокардии и потребляемых коротко-действующих нитратов (см. табл. 3).
Таблица 3. Частота приступов стенокардии и количество принимаемых короткодействующих нитратов для купирования приступов в исследуемых группах больных стенокардией напряжения III ФК
| Показатель (в неделю) | Группа плацебо (n=75) | Группа никорандила (n=75) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Исходно | 24 нед | 48 нед | Исходно | 24 нед | 48 нед | |
| Число приступов стенокардии | 24,8±7,6 |
12,9±6,2 |
13,5±6,1 |
27,0±8,1 |
7,4±6,9* |
6,6±5,8* |
| Число таблеток нитроглицерина/доз нитроспрея | 10,6±6,0 |
4,6±2,8 |
4,7±2,5 |
11,1±5,8 |
3,9±3,0** |
2,9±2,8** |
Примечание. * - p<0,0001, **- <0,05 для межгрупповых значений
Выраженный и стойкий антиангинальный эффект никорандила объясняется двумя механизмами коронаролитического действия препарата: эффектами органических нитратов и активацией АТФ-зависимых калиевых каналов [21]. Являясь донатором NO, никорандил приводит к внутриклеточному накшглению гуанидилмонофосфата, что способствует увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации и приводит к преимущественно дилатации крупных сосудов, т.е. снижению преднагрузки на ЛЖ. Усиление проводимости ионов калия через мембраны гладких мышечных клеток вызывает гиперполяризацию последних и приводит к усилению расслабления гладких мышц сосудов, включая мелкие артерии, т.е. снижается посленагрузка на ЛЖ.
Исходно у пациентов обеих групп зарегистрированы выраженные изменения эластичности крупных артерий. Достоверные позитивные изменения СРПВ и Aix отмечены в группе никорандила, начиная с 6-го месяца терапии (/КО,01), что позволяет предполагать дополнительное снижение риска развития сердечнососудистых осложнений [22, 23]. Динамика эффективности влияния проводимой терапии на эластичность крупных артерий отражена в табл. 4.
В группе плацебо динамика СРПВ и Aix носила положительный характер, но изменения не достигли достоверности за все время исследования.
Таблица 4. Показатели эластичности сосудистой стенки в исследуемых группах больных стенокардией напряжения III ФК
| Показатель | Группа плацебо (n=75) | Группа никорандила (n=75) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Исходно | 24 нед | 48 нед | Исходно | 24 нед | 48 нед | |
| СРПВ, м/с | 12,1±2,3 |
11,9±2,3 |
11,6±2,0 |
11,9±2,1 |
10,5±2,3* |
10,9±2,3* |
| Aix, % | 31,1±6,2 |
31,2±7,2 |
30,8±7,1 |
33,6±8,2 |
29,9±7,8* |
29,5±8,1* |
Примечание. * —p <0,01 для межгрупповых различий. СРПВ — скорость распространения пульсовой волны; Aix — индекс аугментации.
При проведении ЭхоКГ у 39 пациентов, включенных в исследование, была выявлена низкая фракция выброса — ФВ (менее 45%) (стенокардия н9апряжения при низкой фракции выброса – СН-нФВ). У этой когорты пациентов был проведен анализ влияния никорандила на ремоделирование и функцию ЛЖ. Изменение эхокардиографических параметров у лиц с СН-нФВ представлено в табл. 5.
Таблица 5. Динамика эхокардиографических параметров в исследуемых подгруппах больных стенокардией напряжения III ФК, осложненной СН-нФВ
| Показатель | Группа плацебо (n=20) | Группа никорандила (n=19) | ||
|---|---|---|---|---|
| исходно | 48 нед | исходно | 48 нед | |
| КДО, мл | 141,9±56,6 | 146,8±53,6 | 144,4±59,9 | 139,5±56,1 |
| КСО, мл | 83,1±66,6 | 90,5±63,7 | 88,6±53,7 | 77,7±54,2* |
| УО, мл | 58,8 | 56,3 | 55,8 | 61,8* |
| КДР, см | 5,41±0,6 | 5,49±0,5 | 5,45±0,6 | 5,37±0,5 |
| КСР, см | 4,30±0,5 | 4,46±0,5 | 4,42±0,5 | 4,18±0,5* |
| ФВ лж, % | 41,5±3,5 | 38,4±3,5 | 38,7±3,1 | 44,3±3,7* |
| FS, % | 20,5 | 19,0 | 19,1 | 22,2* |
| ЛП, см | 4,3±0,6 | 4,3±0,6 | 4,5+0,6 | 4,4+0,6 |
| Е/А | 0,82±0,06 | 0,83+0,04 | 0,72+0,04 | 0,81+0,03* |
Примечание. * — р<0,05 для различий между визитами в группе. СН-нФВ — стенокардия напряжения при низкой фракции выброса; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; УО — ударный объем; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ЛП — левое предсердие; Е/А — отношение пиковых скоростей трансмитрального диастолического потока.
По окончании исследования в подгруппе пациентов, получавших никорандил, ФВ ЛЖ возросла на 5,6% (р<0,05), конечный систолический объем уменьшился на 12,3% (р<0,05). Достоверно увеличилось отношение пиковых скоростей трансмитрального диастолического потока Е/А на 12,5% (р<0,05). В группе плацебо показатели ЭхоКГ не претерпели достоверных изменений (см.табл. 5). У пациентов с сохраненной ФВ изменений размеров сердца и функции не зарегистрировано. Объяснить влияние никорандила на морфофункциональные параметры сердца можно доказанным у него эффектом улучшать функцию эндотелия и эластичность артерий у больных ИБС. Кроме того, никорандил без непосредственного влияния на сократимость миокарда, возможно, за счет дополнительных кардиопротективных свойств, обусловленных воспроизведением эффекта ишемического прекондиционирования, привел к положительному влиянию на систолическую функцию ЛЖ. Таким образом, все описанные механизмы привели к быстрому и стойкому антиангинальному эффекту, способствовали положительному воздействию на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ.
В группе плацебо необходимость в госпитализации за 12 мес исследования в связи с нестабильной стенокардией составила 11 (14,6%) случаев, в группе никорандила лишь 2 (2,6%) (р=0,016), что свидетельствует о положительном влиянии никорандила на течение ИБС. В ряде исследований отмечена способность никорандила модифицировать течение ИБС [11—13]. Одним из возможных механизмов такого действия является механизм ишемического прекондиционирования, повышающий устойчивость кардиомиоцитов
к эпизодам ишемии. Защита кардиомиоцитов от некроза или апоптоза происходит за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов внутренней мембраны митохондрий, что уменьшает перегрузку последних ионами кальция. Таким образом, с одной стороны, никорандил вызывает адаптацию кардиомиоцитов к условиям длительной ишемии, с другой — улучшает кровоснабжение миокарда, оказывая вазодилатирующие эффекты [22].
Терапия в обеих группах оказалась высокоэффективной по влиянию на КЖ. Исходно отмечалось выраженное снижение показателей КЖ всех пациентов. При анализе КЖ с использованием Сиэтловского опросника для больных стенокардией отмечалась положительная динамика показателей в обеих группах (табл. 6).
В исследуемых группах отмечено увеличение оценок по шкалам «ограничения физической активности», «стабильность стенокардии» и «удовлетворенность лечением» (лучшее качество). Лучшая динамика этих показателей отмечалась в группе никорандила, где в ходе исследования значения возросли с 23,9±3,1 до 35,3±3,2%, с 53,9±6,6 до 68,8±7,1% и 67,5±6,9 до 85,4±5,1% соответственно (р<0,01). Межгрупповые различия по этим трем показателям были достоверными с 6-го месяца терапии (р<0,01). В группе плацебо отмечена лишь тенденция к увеличению оценки по шкале «удовлетворенность лечением».
В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Из нежелательных реакций отмечались головная боль в группе плацебо у 5 (6,6%) больных, в группе никорандила у 6 (8%). Снижение до 90 мм рт.ст. систолического артериального давления с появлением головокружения в группе плацебо у 3 (4%), в группе никорандила у 4 (5,3%) пациентов с последующей нормализацией артериального давления, не приведшей к отмене препаратов.
Таблица 6. Динамика показателей КЖ в исследуемых группах больных стенокардией напряжения III ФК
| Шкала, % | Группа плацебо (n=75) | Группа никорандила 24 нед (n=75) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| исходно | 24 нед | 48 нед | исходно | 24 нед | 48 нед | |
| Ограничение физической активности | 23,9±3,5 | 29,7±3,0* | 33,9±2,5* | 23,9±3,1 | 32,0±2,8* | 35,3±3,2* |
| Стабильность стенокардии | 54,1±7,4 | 59,4±7,3 | 60,5±7,5 | 53,9±6,6 | 69,7±7,0* | 68,8±7,1* |
| Удовлетворенность лечением | 65,9±7,5 | 70,2±7,3 | 72,8±7,2 | 67,5±6,9 | 84,8±5,1* | 85,4±5,1* |
| Уровень восприятия болезни | 67,0±5,8 | 70,6±6,6 | 75,2±6,6 | 66,2±6,2 | 77,1±6,4 | 77,0±6,4 |
Примечание. * — р<0,01 для межгрупповых различий. КЖ – качество жизни; ФК– функциональный класс.
В обеих группах на фоне стандартного лечения больных со стабильной формой ишемической болезни сердца было достигнуто улучшение состояния: урежение приступов стенокардии, уменьшение потребности в приеме короткодействующих нитратов, положительное влияние терапии на физическую и психологическую составляющие качества жизни пациентов на фоне хорошей переносимости. При межгрупповом сравнении отмечены достоверные положительные эффекты: в группе, принимавшей никорандил, по сравнению с плацебо сократилось число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, улучшилось качество жизни. В когорте больных ишемической болезнью сердца, осложненной стенокардией напряжения при низкой фракции выброса левого желудочка, добавление никорадила к стандартной терапии позволило улучшить систолическую функцию сердца и уменьшить ремоделирование левого желудочка.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что никорандил (кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) является важной составляющей в комплексной терапии у больных ишемической болезнью сердца: оказывает многоплановое корригирующее воздействие на качество жизни и течение ишемической болезни сердца, что в сочетании с его хорошей переносимостью обеспечивает высокую приверженность больных к лечению при длительной терапии.
Сведения об авторах:
Ярославский областной клинический госпиталь ветеранов войн, Международный центр «Здоровое долголетие», г. Ярославль
Рябихин Е.А. - к.м.н., врач-кардиолог ГБУЗ ЯО.
Можейко М.Е. - д.м.н., зав. кардиологическим отделением.
Красильникова Ю.А. - врач-кардиолог.
Литература
1. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34(38):2949–3003.
2. Clinical recommendations. Diagnostics and treatment of chronic coronary heart disease. Cardiological messenger 2015;3:3–33. Russian (Клинические рекомендации. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Кардиологический вестник 2015; 3:3–33).
3. Airaksinen K.E., Huikuri H.V. Antiarrhythmic effect of repeated coronary occlusion during balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol 1997;29(5):1035.
4. Yang J., Zhang J., Cui W. et al. Cardioprotective effects of single oral dose of nicorandil before selective percutaneous coronary intervention. Anadolu Kardiyol Derg 2015;15(0):125–131.
5. Sakamoto T., Kaikita K., Miyamoto S. et al. Effects of nicorandil on endogenous fibrinolytic capacity in patients with coronary artery disease. Circ J 2004;68:232–256.
6. Izumiya Y., Kojima S., Araki S. et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris. Atherosclerosis 2011;214(2):415–421.
7. Markham A., Plosker G.L., Goa K.L. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardio-protective effects. Drugs 2000;60:955–974.
8. Sekiya M., Sato M., Funada J., Ohtani T. et al. Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 2005;46(1):63–67.
9. Kasama S., Toyama T., Sumino H. et al. Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in
patients with first acute myocardial infarction. J Nucl Med 2007;48(10):1676– 1682.
10. Kasama S., Toyama T., Hatori T. et al. Comparative effects of nicorandil with isosorbide mononitrate on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular function in patients with ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2005;150(3):477.e1–477.e8.
11. The IONA Study Grup.Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA): randomized trial. Lancet 2002;359(9314):1269–1275.
12. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J 2010;74(3):503–509.
13. Ishihara M., Sato H., Tateishi H. et al. Implications of prodromal angina pectoris in anterior wall acute myocardial infarction: acute angiographic findings and long-term prognosis. J Am Coll Cardiol 1997; 30(4):970–975.
14. Rezkalla S.H., Kloner R.A. Preconditioning in humans. Heart Fail Rev 2007;12(3–4):201–206.
15. Vatutin N.T., Kalinkina N.V., Kolesnikov V.S., Sнevelik А.N. Prekonditsionirovaniye phenomenon. Heart 2013;12(4):199–206. Russian (Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С., Шевелик А.Н. Феномен прекондиционирования. Сердце 2013;12(4):199–206).
16. Bulakhova E.Yu., Korennova O.Yu., Kondrasheva M.N. et al. Clinical advantages of therapy nikorandily in comparison with isosorbide-5mononitratom at sick IBS. Heart 2013;12(2):83–87. Russian (Булахова Е.Ю., Кореннова О.Ю., Кондрашева М.Н. и др. Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с
изосорбид-5мононитратом у больных ИБС. Сердце 2013;12(2): 83–87).
17. Rezvanova Yu.А., Аdamchik А.S. Assessment of anti-ischemic and cardioprotective efficiency nikorandit at patients with stable stenocardia. Cardiology 2015;8(55):21–25. Russian (Резванова Ю.А., Адамчик А.С. Оценка антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиология 2015;8(55):21–25).
18. Sizova H.M., Zakharova V.L., Sнamieva E.S., Kozlova N. Possibilities of a nikorandil in correction of a coronary reserve and endotelialny dysfunction at patients with coronary heart disease. Heart 2013;12(2):75–82. Russian (Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Шамиева Е.С., Козлова Н.В. Возможности никорандила в коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца. Сердце 2013;12(2):75–82).
19. Ryabikhin E.А., Mozhejko M.E., Krasil'nikova Yu.А. Efficiency and safety of long therapy nikorandily patients with stable stenocardia. Heart 2014;13(3):151–155. Russian (Рябихин Е.А., Можейко М.Е., Красильникова Ю.А. Эффективность и безопасность длительной терапии никорандилом больных стабильной стенокардией. Сердце 2014;13(3):151–155).
20. Ryabikhin E.А., Mozhejko M.E., Krasil'nikova Yu.А., Savicheva S.V., Potanina M.V. Additional opportunities in treatment of coronary heart disease
the complicated chronic heart failure with low fraction of emission of the left ventricle. Heart failure: the magazine for the practicing doctors 2016;17(1):3–9. Russian (Рябихин Е.А., Можейко М.Е., Красильникова Ю.А., Савичева С.В., Потанина М.В. Дополнительные возможности в лечении ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка. Сердечная недостаточность: журнал для практикующих врачей 2016;17(1): 3–9).
21. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization. Drugs. 2011;71(9):1105–1119.
22. Popele van N.M., Grobbee D.E., Bots M.L. et al. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study. Stroke 2001;32(2):454–460.
23. Ilyukhin O. V., Ilyukhina M.V., Tarasov D.L., Temirsultanova T.H., Lopatin Yu. M. Speed of a pulse wave as a marker of risk of cardiovascular complications at patients with stable coronary heart disease. Russian cardiological magazine 2013;5(103):12–17. Russian (Илюхин О.В., Илюхина М.В., Тарасов Д.Л., Темирсултанова Т.Х., Лопатин Ю.М. Скорость пульсовой волны как маркер риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал 2013;5(103):12–17.
