Сравнительная оценка антиангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил на фоне базисной терапии b-адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией
СтатьиОпубликовано в : КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:10
DOI: dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.10.30-34
С.Ю. МАРЦЕВИЧ, Н.П. КУТИШЕНКО, А.Д. ДЕЕВ от имени участников исследования КВАЗАР
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва
Контактная информация: Марцевич С.Ю. E-mail: smartsevich@gnicpm.ru
Цель. Продемонстрировать влияние добавления никорандила к стандартной терапии у больных со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС) на клинические проявления болезни, а также на безопасность проводимой терапии. Материал и методы. Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, в которое включены 120больных с верифицированной ИБС и стабильной стенокардией напряжения. Все больные на протяжении исследования получали метопролол в дозе 100 мг/сут. Больным основной группы к лечению добавляли никорандил в дозе 10 мг 2 раза в сутки, через 2 нед дозу увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки, больным контрольной группы к лечению добавляли плацебо, продолжительность исследования составила 6 нед. Результаты. Добавление никорандила способствовало достоверному уменьшению количества приступов стенокардии (по сравнению с контрольным периодом и с больными, принимавшими плацебо). Употребление нитратов короткого действия достоверно снизилось по сравнению с контрольным периодом при применении никорандила в обеих дозах. Нежелательные явления (НЯ) были отмечены у 10 (16,4%) пациентов из 61, принимавшего никорандил, и у 7 (11,9%) из 59, принимавших плацебо, различия между группами статистически незначимые. В связи с развитием головной боли 3 пациента прекратили участие в исследовании: 2 пациента — в группе никорандила и 1 — в группе плацебо. Заключение. Добавление никорандила к стандартной терапии у больных с хронически протекающей ИБС и стабильной стенокардией напряжения способствует достоверному снижению количества приступов стенокардии. Продемонстрирована хорошая переносимость никорандила.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, никорандил, антиангинальный эффект
Comparative Assessment of Antianginal Efficacy and Safety of Nicorandil at the Background of Therapy With в-Adrenoblockers in Ischemic Heart Disease Patients With Stable Angina
DOI: dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.10.30-34
S.Yu. MARTSEVITCH, N.P. KUTISHENKO, A.D. DEEV on behalf of the KVAZAR study
National Research Center for Preventive Medicine, Moscow, Russia
Contact information: Martsevich S.Y. E-mail: smartsevich@gnicpm.ru
Aim: to demonstrate impact of addition of nicorandil to standard treatment in patients with stable ischemic heart disease (IHD) on clinical manifestations of the disease and safety of conducted therapy. Material and methods. We included in this double-blind placebo controlled study with parallel groups 120 patients with verified IHD and stable effort angina. During the entire study all patients received metoprolol (100 mg/day). Patients of main group were given nicorandil (10 mg twice a day for 2 weeks and 20 mg twice a day thereafter); patients of control group were given placebo. Study duration was 6 weeks. Results. Addition of nicorandil was associated with significant reduction of number of anginal attacks both compared with control period and addition of placebo. Consumption of short acting nitrates significantly decreased on both nicorandil doses compared with control period. Adverse events were registered in 10 of 61 and 7 of 59 patients (16.4 and 11.9%) taking nicorandil and placebo, respectively (n.s.). Three patients withdrew from the study because of headache. Conclusion. Addition of nicorandil to standard therapy in patients with chronic IHD and stable effort angina promoted significant reduction of number of angina attacks. Good tolerability of nicorandil was also demonstrated.Key words: ischemic heart disease; stable effort angina; nicorandil; antianginal effect.
Медикаментозная терапия является основной составляющей длительного лечения больных со стабильной протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 2]. Несмотря на постоянный прогресс инвазивных методов лечения больных ИБС, ни в одном крупном исследовании до сих пор не удалось продемонстрировать преимущества этих методов перед медикаментозной терапией в отношении влияния на отдаленный прогноз заболевания при его стабильном течении. Основные принципы терапии стабильно протекающей ИБС сформировались более 10 лет назад, однако до сих пор не прекращаются попытки повысить ее качество за счет добавления новых лекарственных препаратов. Не всегда эти попытки являются успешными [3, 4], поэтому в настоящее время не менее актуальным представляется вопрос о рациональном использовании имеющихся препаратов с учетом накопленной ранее доказательной базы об их эффективности. В этом отношении немалый интерес представляет использование никорандила — препарата, появившегося более 20 лет назад и доказавшего в ряде крупных исследований наличие у него не только выраженного антиангинально-го эффекта [5—7], но и способности положительно влиять на исходы заболевания [8, 9].
Имеется большой опыт клинического применения нико-рандила, его назначение предусмотрено в международных рекомендациях по лечению больных со стабильно протекающей ИБС [2, 10]. Однако в нашей стране этот препарат появился совсем недавно, российские врачи имеют очень небольшой опыт его использования.
Целью многоцентрового российского исследования КВАЗАР была демонстрация влияния добавления никоран-дила к стандартной терапии у больных стабильной ИБС на клинические проявления болезни, а также на безопасность проводимой терапии.
В настоящем сообщении подробно описывается протокол исследования, а также основные данные, отражающие анти-ангинальный эффект препарата и его безопасность.
Материал и методы
Протокол исследования был одобрен Центральным этическим комитетом Минздрава РФ и локальными этическими комитетами всех участвовавших в исследовании центров. Все больные подписывали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В исследование включали больных ИБС с типичной стабильной стенокардией напряжения, возникшей не менее чем за 3 мес до начала исследования. Все больные должны были иметь положительный результат пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле (ПДФН) [11, 12].
Наличие ИБС должно было быть доказано, по крайней мере, одним из следующих признаков: перенесенный ранее инфаркт миокарда (не менее 3 мес до начала исследования); данные коронароангиографии, выявившей, по крайней мере, 1 стеноз не менее 50% в основной коронарной артерии; проведенная коронарная ангиопластика (не менее чем 6 мес перед началом исследования); проведенная операция аортокоронарного шунтирования (не менее чем 3 мес перед началом исследования); положительные результаты сцинтиграфии, демонстрирующие индуцированную нагрузкой обратимую ишемию миокарда (развитие транзиторного перфузионного дефекта); положительные результаты стресс-эхокардиографии, демонстрировавшие нарушение движения стенок миокарда в отсутствие нормального повышения фракции выброса левого желудочка при нагрузке.
В исследование не включали больных, одновременно участвующих в других контролируемых исследованиях; с приступами стенокардии в покое или приступами вазоспастической стенокардии; с хронической сердечной недостаточностью III—
IV класса по классификации NYHA; со стенозом основного ствола левой коронарной артерии более чем на 50%; с электрокардиостимулятором или имплантированным кардиоверте-ром-дефибриллятором; больных, которым были запланированы процедуры коронарного стентирования или операции аортоко-ронарного шунтирования на период проведения исследования; больных с любыми тяжелыми сопутствующими заболеваниями; больных с противопоказаниями к применению никорандила и р-адреноблокаторов.
Схема исследования представлена на рисунке. Во время визита отбора (SEL) проверялось соответствие больного критериям включения, подписывалось информированное согласие на участие в исследовании, отменялись все антиангинальные препараты и вместо них назначалась стандартная терапия метопролола тартратом в дозе 50 мг 2 раза в день. Все другие антиангиналь-ные препараты, за исключением нитратов короткого действия (НКД), отменялись. Через 5—7 дней больных приглашали для выполнения ПДФН на тредмиле по протоколу Брюса (визит В-1). Если ПДФН, проведенная во время визита В-1, была положительной, через 5—7 дней больных приглашали для повторной ПДФН (ПДФН-2, визит В-0). Если проба была положительной и подтверждались ее стабильность и воспроизводимость, то проводилась рандомизация. Результаты проб с физической нагрузкой считались воспроизводимыми, если продолжительность обеих проб до появления приступа стенокардии средней интенсивности различалась не более чем на 1 мин или 20%.
Исследование было параллельным двойным слепым плацебо-контролируемым. Больные случайным образом распределялись в группу лечения никорандилом (кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) или плацебо. Плацебо для проведения исследования по виду ничем не отличалось от активного препарата и было специально изготовлено на заводе компании-производителя никорандила. Рандомизация осуществлялась централизованно путем телефонного звонка независимому оператору, отвечающему за рандомизацию. Первоначально никорандил назначался в дозе 10 мг 2 раза в сутки, через 2 нед (визит В-2) дозу никорандила увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки. Визит В-6 проводился через 4 нед от визита В-2. На этом визите пациент выполнял 2 ПДФН: до приема никорандила и через 1,5 ч после приема.
Во время каждого из визитов оценивалось клиническое состояние больных, анализировались дневники фиксации приступов стенокардии, снималась электрокардиограмма в 12 отведениях, проводился мониторинг нежелательных явлений (НЯ), а также подсчет израсходованных таблеток выданных больному препаратов (метопролола тартрата, нико-рандила/плацебо) с целью контроля приверженности пациентов назначенному лечению. Метопролола тартрат больные принимали на протяжении всего периода исследования.
В соответствии с протоколом исследования состояние здоровья пациентов оценивалось на основании объективных данных обследования на этапе скрининга (В-1), визите рандомизации (В0), на визите В-2 и по завершении исследования на визите В-6.
Каждый прием НКД фиксировался пациентом в специальном дневнике, который предоставлялся исследователю на каждом визите. Частота приема НКД в неделю вычислялась по формуле на основании полученных данных о количестве принятых таблеток НКД и количестве дней лечения, прошедших между визитами.
Для статистической обработки данных настоящего клинического исследования использовался программный продукт Statistica7 компании StatSoft и пакет анализа данных SAS (Statistical Analysis System). Данные при нормальном распределении представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки; при распределении, отличном от нормального, — в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей. Для сравнительного анализа данных, полученных в двух группах, использовали точный критерий Фишера и критерий U Манна—Уитни. Связь изучаемых показателей оценивали с помощью критерия х2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
В исследование были отобраны и включены с 2011 по 2015 г. 120 пациентов: 88 мужчин и 32 женщины в возрасте от 32 до 82 лет и давностью заболевания ИБС от 1 до 34 лет. У 98,3% пациентов наряду с ИБС имелись другие сопутствующие заболевания: артериальная гипертония у 86 (71,7%), сахарный диабет 2-го типа— у 18 (15%), нарушения липидного обмена — у 95 (79,2%). У 56 (46,7%) пациентов регистрировались различные заболевания желудочно-кишечного тракта, у 19 (15,8%) — остеохондроз позвоночника, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — у 15 (12,5%) пациентов, болезни почек и мочевыводящего тракта — у 18 (15%), а у 14 мужчин — доброкачественная гиперплазия простаты. Несмотря на наличие ИБС и ее осложнений продолжали курить 26 (21,7%) пациентов.
После рандомизации в группу лечения препаратом никорандил был распределен 61 человек (43 мужчины и 18 женщин), а в группу плацебо — 59 (45 мужчин и 14 женщин).
Завершили исследование с различными отклонениями от протокола 9 пациентов, при этом 3 пациента (2 пациента, получавших никорандил, и 1 — плацебо) отказались от участия в исследовании по семейным обстоятельствам на этапах проведения визитов В-2 и В-6, у 1 пациента, принимавшего плацебо, завершился срок действия препарата и еще у 1 пациента, принимавшего плацебо, было проведено плановое хирургическое вмешательство. У остальных 4 пациентов были зарегистрированы отклонения от протокола в связи с развитием НЯ. По причине НЯ завершили участие в исследовании 3 пациента (2 — из группы принимавших никорандил и 1 — из группы плацебо). В окончательный анализ вошли данные 114 человек.
Группы пациентов, получавшие никорандил или плацебо, по своим основным демографическим и клиническим показателям были сопоставимы (табл. 1).Частота приступов стенокардии у пациентов, принимавших никорандил, достоверно снизилась во время визитов В-2 и В-6, в группе плацебо — только во время визита В-6 (табл. 2). Данные, представленные в табл. 3, демонстрируют, что кратность приема НКД уменьшилась в обеих группах, но у пациентов, принимавших никорандил, степень уменьшения потребности в НКД была выше, а различие с исходным показателем было статистически значимым как на визите В-2, так и на визите В-6 (р<0,001). В группе пациентов, принимавших плацебо, статистически значимое отличие от исходных показателей отмечалось только на визите В-2 (р<0,01).
|
Таблица 1. Сравнительная характеристика 2 групп больных — основной (никорандил) и контрольной (плацебо) по результатам рандомизации |
|||||||
|
Группа (и=120) |
|||||||
|
Основные данные |
никорандил (л=61) |
плацебо (и=59) |
р |
||||
|
Возраст, годы |
65,4±1,0 |
69,9±1,1 |
0,45 |
||||
|
Возраст: м>55 лет, ж>65 лет |
53 |
51 |
0,94 |
||||
|
Курение |
10 |
16 |
0,15 |
||||
|
Стенокардия ФК) |
49/12 |
45/15 |
0,45 |
||||
|
Наследственность (ССЗ у родственников) |
23 |
16 |
0,27 |
||||
|
СД 2-го типа |
7 |
11 |
0,27 |
||||
|
ОИМ |
46 |
39 |
0,26 |
||||
|
КГ |
32 |
45 |
0,01 |
||||
|
ЧКВ |
16 |
20 |
0,36 |
||||
|
АКШ |
6 |
10 |
0,25 |
||||
|
Сцинтиграфия миокарда |
1 |
3 |
0,29 |
||||
|
Стресс-ЭхоКГ |
7 |
8 |
0,73 |
||||
|
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных или M±m. ФК — функциональный класс; СД — сахарный диабет; ОИМ — острый инфаркт миокарда; КГ — коронарография; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ЭхоКГ — эхокардиография, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания. |
|||||||
|
Таблица 2. Число приступов стенокардии в различные периоды исследования |
|||||||
|
Визит |
Группа |
||||||
|
никорандил |
плацебо |
р (при сравнении с плацебо) |
|||||
|
В-0 |
3,0 (2,0; 5,0) |
4,0 (3,0; 6,0) |
0,22 |
||||
|
В-2 |
2,0 (0,5; 4,0)** |
3,0 (2,0; 4,0) |
0,02 |
||||
|
В-6 |
1,2 (0,7; 2,0)** |
2,0 (1,0; 3,0)* |
0,02 |
||||
|
Примечание. Данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль).* — р<0,05, ** — р<0,01 при сравнении с данными визита В-0. |
|||||||
|
Таблица 3. Кратность приема НКД в различные периоды исследования |
||||
|
Визит |
Группа |
|||
|
никорандил |
плацебо |
Р |
||
|
В-0 |
2,0 (1,0; 3,0) |
2,0 (1,0; 4,0) |
0,99 |
|
|
В-2 |
1,0 (0,0; 1,0)** |
1,0 (0,0; 2,0)* |
0,20 |
|
|
В-6 |
1,0 (0,0; 1,0)** |
1,0 (0,0; 2,0) |
0,07 |
|
|
Примечание. * — р<0,01;** — р<0,001 при сравнении с данными визита В-0. НКД — нитраты короткого действия. |
||||
В табл. 4 представлены НЯ, зарегистрированные в ходе исследования. НЯ отмечены у 17 (14,2%) пациентов: у 10 (16,4%) пациентов из 61, принимавшего никорандил, и у 7 (11,9%) из 59, принимавших плацебо, различия между группами статистически не значимы (х2 = 0,51; p>0,05). Общее количество НЯ между группами пациентов, принимавших никорандил («=15) или плацебо («=8), достоверно не различалось (х2 = 2,34; p>0,05). Из зарегистрированных НЯ только одно было расценено как серьезное (пароксизм фибрилляции предсердий), которое возникло у пациента в группе плацебо, остальные НЯ отнесены к категории легкой и средней степени тяжести. В связи с развитием НЯ прекратили участие в исследовании 3 пациента: 2 из-за сильной головной боли на фоне приема никорандила и 1 из-за головной боли на фоне приема плацебо.
|
Таблица 4. НЯ, зарегистрированные в ходе исследования |
||
|
Вид НЯ |
Плацебо Никорандил |
|
|
Головная боль |
2§ |
6# |
|
Перебои в работе сердца/сердцебиение |
2 |
1 |
|
Покраснение лица |
— |
1 |
|
Слабость/гипотензия |
— |
2 |
|
Учащение приступов стенокардии |
1 |
2 |
|
Головокружение |
— |
1 |
|
ОРЗ |
2 |
|
|
Зуд около глаз |
— |
1 |
|
Усиление болей в голеностопных суставах |
— |
1 |
|
Пароксизм фибрилляции предсердий |
1* |
— |
|
Всего |
8 |
15 |
|
Примечание. * — нежелательное явление — НЯ, расцененное как серьезное; # — головные боли носили интенсивный характер у 2 пациентов и стали причиной их выбывания; § — головная боль стала причиной выбывания 1 пациента. ОРЗ — острое респираторное заболевание. |
||
Обсуждение
Исследование КВАЗАР проведено по строгому с позиций доказательной медицины протоколу: оно выполнено с помощью рандомизированного двойного слепого контролируемого метода, плацебо полностью соответствовало по внешнему виду активному препарату. Оценка результата рандомизации показала полную сопоставимость сформированных двух групп пациентов: активного лечения (группа никорандила) и контрольной (группа плацебо). Все это дало право рассматривать полученные результаты как надежные, а выявленные в ходе исследования различия между группами отнести за счет эффекта изучаемого препарата — никорандила (корди-ник, компания ПИК-ФАРМА).
Следует учитывать, что по этическим соображениям мы не имели возможности оценивать эффект монотерапии нико-рандилом, поэтому эффект этого препарат оценивался на фоне достаточно мощной антиангинальной терапии высокими дозами р-адреноблокатора метопролола тартрата.
В исследовании КВАЗАР были применены основные современные методы, позволяющие оценить клиническое и антиангинальное действие препарата: регистрация приступов стенокардии и потребления НКД, ПДФН, позволяющая объективно оценить переносимость больным физической нагрузки и возникающую во время нее ишемию миокарда, а также оценка качества жизни больного. Данные о влиянии никорандила на переносимость физических нагрузок и качество жизни будут отражены в последующих публикациях.
Приводимые в настоящей статье данные подтверждают наличие у никорандила отчетливого антиангинального эффекта, доказанного в проводившихся ранее исследованиях [5—7, 13—15]. Этот эффект проявился достоверным уменьшением количества приступов стенокардии и снижением потребности в применении НКД — основных показателей, отражающих антиангинальное действие лекарственного препарата.
Не менее важно, что пациенты хорошо переносили прием никорандила. Несмотря на определенное сходство механизма действия никорандила с нитратами [16], он относительно редко вызывал столь характерный для нитратов побочный эффект, как головная боль, значительно ограничивающий использование препаратов этой группы [17].
Таким образом, исследование КВАЗАР еще раз продемонстрировало наличие у никорандила отчетливого анти-ангинального действия. Добавляемый к стандартной терапии стабильной ИБС, этот препарат может существенно повысить ее эффективность. Данные ранее проводившихся крупных исследований, изучавших влияние никорандила на исходы болезни [8, 9, 18, 19], дают право предположить, что добавление этого препарата к стандартной терапии позволяет надеяться и на улучшение отдаленных исходов заболевания.
Список участников исследования КВАЗАР
Оганов Р.Г. — научный руководитель, Беленков Ю.Н. — научный руководитель, Карпов Ю.А. — научный руководитель, Марцевич С.Ю. — научный координатор, Андреенко Е.Ю., Воронина В.П., Глечян А.М., Дмитриева Н.А., Загребельный А.В., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Мясников Р.П., Павлунина Т.О., Толпыгина С.Н., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А., Иосава И.К., Прошлякова И.В., Червякова О.Г., Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Козлова Н.В., Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Рунихина Н.К., Глезер М.Г., Новикова М.В., Привалова Е.В., Данилогорская Б.А., Железных Е.А., Жукова А.В., Морозова Т.В., Вартанова О.А., Дурнецова О.С., Соболева Г.Н., Карпова И.Е. (Москва); Поздняков Ю.М., Белоносова С.В., Уринский А.М. (Московская область, г. Жуковский); Гинзбург М.Л. (Московская область, г. Люберцы); Нифонтов Е.М., Бутомо М.И., Бородзюля М.Э., Березина А.В., Черепахина А.Д., Шихалиев Д.Р. (Санкт-Петербург); Дупляков Д.В., Соснова Ю.Г. (Самара).
Сведения об авторах:
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва
Деев А.Д. - к.физ.-мат.н, руков. лаборатории биостатистики отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний.
Отдел профилактической фармакотерапии Марцевич С.Ю. - д.м.н., проф., руков. отдела.
Кутишенко Н.П. - д.м.н., зав. лабораторией фармакоэпидемиологических исследований. E-mail: smartsevich@gnicpm.ru
Information about the author:
National Research Center for Preventive Medicine, Moscow, Russia
Sergey Y. Martsevich - MD, professor. E-mail: smartsevich@gnicpm.ru
2. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;34(38):2949—3003.
3. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al.; SIGNIFY Investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med 2014;371(12):1091—1099.
4. Belsey J., Savelieva I., Mugelli A., Camm A.J. Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2015;22(7): 837—848.
5. Kinoshita M., Sakai K. Pharmacology and Therapeutic Effects of Nicorandil. Cardiovasc. Drugs and Therapy 1990;4:1075—1088.
6. Zhu W.L., Shan Y.D, Guo J.X. еt al. Double-blind, multicenter, active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China. Circ J 2007;71(6):826—833.
7. Witchitz S., Darmon J.Y. Nicorandil safety in the long-term treatment of coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1995; Suppl 2:237—243.
8. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002;359:1269—1275.
9. IONA Study Group. Determinants of coronary events in patients with stable angina: results from the impact of nicorandil in angina study. Am Heart J 2005;150(4):689.
10. Archbold A. Comparison between National Institute for Health and Care Excellence (NICE) and European Society of Cardiology (ESC) guidelines for the diagnosis and management of stable angina: implications for clinical practice. Open Heart 2016;3(1): Published online 2016 Jun 10.
11. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:159—168.
12. Martsevitch S.Yu., Zagrebelny A.V., Kutishenko N.P., Koltunov I.E., Vygodin V.A. Transient Myocardial Ischemia in Patients with Chronic Ischemic Heart Disease: Comparison of Various Clinical Symptoms and Methods of Detection. Kardiologiya 2000;40(11):9—12. Russian
(Марцевич С.Ю., Загребельный А.В., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Выгодин В.А. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления. Кардиология 2000;40(11):9—12).
13. Guermonprez J.L., Blin P., Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener and a calcium antagonist in stable angina pectoris. Eur Heart J 1993;14Suppl B:30—34.
14. Di Somma S., Liguori V., Petitto M. et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther 1993;7:119—123.
15. Ulvenstam G., Diderholm E., Frithz G. et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20 Suppl.3:S67—S73.
16. Krumenacker M., Roland E. Clinical profile of nicorandil: an overview of its hemodynamic properties and therapeutic efficacy. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20;Suppl 3:S93—102.
17. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Egorov V.A. еt al. A comparative study of efficacy and tolerability of antianginal drugs of different groups — nitrovasodilatator (isosorbide-5-mononitrate sustained release) and beta-blocker with vasodilating action (nebivolol) — in patients with stable angina. Rational Pharmacother Card 2011;7(5):555—560. Russian (Марцевич С.Ю.,Кутишенко Н.П., Егоров В.А. и др. Сравнительное исследование эффективности и переносимости антиангинальных препаратов различных групп — нитровазодилататора (изосорбида-5-мононитрат пролонгированного действия) и бета-блокатора с вазодилатирующим действием (небиволол). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2011;7(5):555—560).
18. Kitakaze M., Asakura M., Kim J. et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjunets to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): two randomised trials. Lancet 2007;370(9597):1483— 1493.
19. Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study Investigators. Current status of the background of patients with coronary artery disease in Japan. Circ J 2006;70(10):1256—1262.
