Оценка антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией
Статьи Опубликовано в журнале:
« КАРДИОЛОГИЯ » 2015; 55:8 Ю.А. Резванова, А.С. Адамчик
ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Краснодар
Цель исследования заключалась в оценке антиишемической и кардиопротективной эффективности активатора калиевых каналов никорандила у больных стабильной стенокардией при длительном приеме на фоне стандартной терапии ишемической болезни сердца (ИБС), включавшей ацетилсалициловую кислоту, розувастатин, валсартан и бисопролол, в сравнении со стандартной терапией с сочетании с пролонгированной формой нитратов. Сравнивались в динамике потребность в нитроглицерине, частота приступов стенокардии, проводились велоэргометрия, суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру, эхокардиография, оценивалось состояние липидного, углеводного обменов, определялись концентрации некоторых маркеров системного воспаления.
Результаты исследования показали, что включение никорандила в состав стандартной терапии ИБС приводит к более значительным изменениям показателей клинической оценки течения стенокардии, процессов ремоделирования миокарда, провоспалительных маркеров.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия, изосорбида динитрат, никорандил, антиишемическая эффективность, кардиопротекция.
Evaluation of Anti-Ischemic and Cardioprotective Effects of Nicorandil in Patients With Stable Angina
Y.A. REZVANOVA, A.S. ADAMCHIKKuban State Medical University, Krasnodar, Russia
The aim of our study was to assess the anti-ischemic and cardiouprotective efficiency of the activator of potassium channels nicorandil in patients with stable angina during long-term intake on the background of standard therapy of coronary heart disease (CHD), including aspirin, rosuvastatin, valsartan and bisoprolol in comparison with standard therapy and long-acting form of nitrates. We compared the dynamics of nitroglycerine consumption, frequency of angina attacks, carried veloergometry, daily monitoring of an electrocardiogram by Holter, echocardiography, assess the state of lipid and carbohydrate metabolism, were determined concentrations of certain markers of systemic inflammation.
The results showed that the inclusion of nicorandil into the standard therapy CHD leads to more significant changes in indicators of clinical evaluation of angina pectoris, myocardial remodeling, inflammatory markers.
Key words: coronary heart disease; stable angina; isosorbide dinitrate, nicorandil; antiischemic efficacy cardioprotection.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение длительного времени остается ведущей проблемой здравоохранения, поскольку этот синдром является одной из основных причин заболеваемости и смертности населения трудоспособного возраста [9].
Хроническая ишемия миокарда индуцирует процессы ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ), с течением времени приводя к развитию и усугублению хронической сердечной недостаточности [10]. В процессе ишемического ремоделирования миокарда происходит развитие дисфункции эндотелия интрамиокардиальных сосудов. Активация гуморальных факторов системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, интерлейкины и др.), нарушение процессов деградации коллагена при дисфункции эндотелия способствуют фиброзированию миокарда, увеличению его жесткости, развитию диастолической дисфункции и расширению полостей, снижению сократительной способности [5, 6].
Для купирования и профилактики симптомов стенокардии помимо нитратов и их производных, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, к лечению больных ИБС могут быть добавлены средства с различным механизмом действия (триметазидин, ранолазин, никорандил) в качестве препаратов второго ряда в соответствии с частотой сердечных сокращений (ЧСС), артериальным давлением (АД), сопутствующей патологией у определенных пациентов [8].
Препарат группы модуляторов калиевых каналов (МКК) никорандил обладает двойным механизмом действия, благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты [2]. Вазодилатация запускается высвобождающимся оксидом азота, за которым через накопление внутриклеточного гуанидилмонофосфата следуют увеличение продукции эндотелийзависимого фактора релаксации и расширение крупных коронарных сосудов. Второй механизм, связанный с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к гиперполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазо-дилатация (непрямое блокирование кальциевых каналов). Никорандил обеспечивает одновременное снижение пред- и постнагрузки на миокард, но приводит лишь к минимальному влиянию на гемодинамику [1]. В результате длительной терапии никорандил стабилизировал атеросклеротические бляшки у пациентов со стенокардией, а в исследовании на мышиной модели атеросклероза способствовал уменьшению выраженности маркеров окислительного стресса и провоспалительных цитокинов [4]. В отличие от β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов, никорандил также способен влиять на прогноз у больных ИБС, уменьшая число сердечнососудистых осложнений [3].
Для полноценного контроля над симптомами стенокардии часто требуется сочетание нескольких антиангинальных средств. В связи с этим изучение препаратов, которые могут быть использованы и для купирования, и для профилактики ишемии, способны к тому же снижать риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), представляет особый интерес. Настоящее исследование посвящено оценке анти-ангинальной, антиишемической эффективности активатора калиевых каналов никорандила отечественного производства (кординик, компания ПИК-ФАРМА) при длительном приеме у пациентов со стабильной стенокардией на фоне стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией и пролонгированной формой нитратов, а также исследованию кардиопротективных свойств никорандила.
Материал и методы
В исследование были отобраны 107 пациентов. После скринингового обследования и первичного сбора анамнеза и жалоб 93 пациента со стабильной стенокардией II и III функционального класса (ФК) рандомизированы на 3 группы (табл. 1). Средний возраст больных составил 69,9±8,1 года (включались пациенты от 48 до 86 лет), из них 38 мужчин и 55 женщин. В 1-ю группу был рандомизирован 31 пациент, во 2-ю — 30, в 3-ю — 32. Пациенты всех 3 групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую β-адреноблокатор в виде бисопролола 5—10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК), антагонисты рецепторов ангиотензина II в виде валсартана 40—160 мг/сут и розувастатин в дозе 10 мг/сут с коррекцией дозы от 5 до 20 мг/сут через 6 и 12 нед терапии.
Больные 1-й группы принимали бисопролол, АСК, валсар-тан и розувастатин, а для купирования приступов стенокардии пользовались таблетками нитроглицерина. Во 2-й группе в дополнение к стандартной терапии больные получали препарат из группы пролонгированных нитратов изосорбида динитрат в дозе 20—40 мг 2 раза в сутки. К основной терапии пациентам 3-й группы был добавлен никорандил (кординик, компания ПИК-ФАРМА) в дозе 10 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы в течение 5—7 дней до 20 мг 2 раза в сутки.
Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес до включения в исследование, стабильное клиническое состояние, подтвержденный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физической нагрузкой, наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) давностью более 6 мес и проведенной реваскуляризации, наличие клинических проявлений коронарной недостаточности).
Критериями исключения во всех группах стало наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии обострения, инфекционной патологии, нестабильной стенокардии, фибрилляции предсердий, острого ИМ или инсульта, непереносимость любого из 6 препаратов, включенных в исследование.
По основным клиническим критериям группы были сбалансированы. В ходе исследования регистрировались «конечные точки», включающие эпизоды нестабильной стенокардии, первичные и повторные ИМ, смерть от ССЗ. Продолжительность наблюдения составила 24 нед.
Обследование пациентов включало проведение эхокардиографии (ЭхоКГ) с определением параметров ремоделирования сердца и оценкой диастолической дисфункции ЛЖ; холтеровское мониторирование (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) с определением числа эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда, ЧСС, средней глубины смещения сегмента ST; велоэргометрию — ВЭМ (определение максимальной мощности нагрузки и общего времени нагрузки), а также определение высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), фибриногена, показателей липидного состава крови — общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглице-ридов (ТГ) до лечения и через 24 нед от его начала.
Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.1 Windows, StatSoft, Inc. с использованием параметрических и непараметрических методов (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Крускала—Уоллиса, критерий знаков и Вилкоксона, коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена, дискриминантный анализ степени однородности). Статистически значимыми считали результаты при р Полученный результат свидетельствовал в пользу однородности групп (p Результаты и обсуждение
За 24 нед наблюдения летальные исходы среди больных отсутствовали. Значительное улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у пациентов всех 3 групп: наблюдались сопоставимое улучшение самочувствия, уменьшение количества и интенсивности приступов ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повышение работоспособности.
Через 12 нед в 3 группах исследования отмечено значительное снижение средней частоты ангинозных приступов в неделю: в 1-й группе с 26,04±13,6 до 15,5±7,1 (на 48,8%; pПо прошествии еще 12 нед клинические показатели несколько изменились по сравнению с промежуточными данными (рис. 1 и рис. 2). Через 24 нед число приступов стенокардии в неделю в 1-й группе составило 16,13±10,7 (–45,73% в сравнении с исходными данными; р
По данным ХМ ЭКГ в конце периода наблюдения (табл. 2) у пациентов 1, 2 и 3-й групп отмечалось сопоставимое достоверное снижение среднесуточной ЧСС, количества эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда и глубины ишемического смещения сегмента ST. Необходимо отметить более выраженное снижение продолжительности суточной ишемии и глубины ишемического смещения сегмента ST у пациентов, принимавших никорандил, которое по данным однофакторного дисперсионного анализа достигло статистически значимых различий в сравнении со стандартной терапией по продолжительности суточной ишемии миокарда (–50,82 и –68,17%; р=0,026) и в сравнении с группой пролонгированных нитратов по глубине ишемического смещения сегмента ST (–35 и –59,26%; р=0,0259).
Такая же динамика сохранилась и при проведении нагрузочных проб. Показатели ВЭМ максимальная мощность нагрузки (Max мощ.) и общее время нагрузки до возникновения клинических и признаков ишемии на ЭКГ миокарда достоверно увеличились к концу 24-й недели терапии во всех 3 группах. При сравнении между группами увеличение физической работоспособности у пациентов 3-й группы было более выражено, чем у больных 1-й группы ( ΔMax мощ. 40,25% против 24,86%; р=0,05 и Δ Общее время нагрузки 74,57% против 48,14%; р=0,02), между 2-й и 3-й группами достоверных различий не было.
Таблица 1.
Исходные характеристики обследованных больных
| Характеристика | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | р | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| среднее | медиана | среднее | медиана | среднее | медиана | |||
| Число больных | 31 | 30 | 32 | |||||
| Возраст, годы | 69,0 | 69,0 | 67,9 | 70,0 | 70,4 | 73,0 | 0,76 | |
| ИМТ, кг/м2 | 30,1 | 28,7 | 28,4 | 29,6 | 31,1 | 30,9 | 0,04 | |
| ОТ/ОБ | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | 0,9 | 0,12 | |
| Стенокардия | ||||||||
| II ФК | 16 (69,6%) | 14 (63,6%) | 18 (70,4%) | 0,39 | ||||
| III ФК | 7 (30,4%) | 8 (36,4%) | 9(29,6%) | 0,41 | ||||
| АГ, % | 90,3 | 93,3 | 87,5 | 0,76 | ||||
| ФВ, % | 57,5 | 61 | 58,1 | 61,5 | 59,6 | 63 | 0,73 | |
| СКФ по CKD-EPI | 50,6 | 52 | 56,9 | 53,5 | 54,8 | 56 | 0,38 | |
| ОХС, ммоль/л | 6,1 | 5,9 | 5,7 | 5,2 | 6,1 | 5,9 | 0,30 | |
| вч-СРБ, мг/л | 3,0 | 2,4 | 3,3 | 3,3 | 3,8 | 3,8 | 0,21 | |
| ЧАП, ед/нед | 27,0 | 27,0 | 24,6 | 25,5 | 23,7 | 22,0 | 0,66 | |
| ПНГ, таб/нед | 26,5 | 28,0 | 21,0 | 17,0 | 19,5 | 20,0 | 0,26 | |
| Max мощ., Вт | 85,4 | 75,0 | 81,3 | 75,0 | 84,6 | 75,0 | 0,91 | |
| Общ.вр.нагр., с | 340,4 | 262,5 | 315,4 | 275,0 | 325,4 | 345,0 | 0,63 | |
| Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОХС — общий холестерин; р — уровень значимости непарараметрического критерия Краскела— Уоллиса для определения однородности всех трех групп по показателям, при р>0,05 различия между группами статистически не значимы. ОТ/ОБ — соотношение объема талии к объему бедер; ПНГ — потребность в нитроглицерине; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФВ — фракция выброса; ЧАП — частота ангинозных приступов в неделю; Max мощ. — максимальная мощность нагрузки при ВЭМ; Общее вр. нагр. — общее время нагрузки при велоэргометрической пробе; вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; АГ — артериальная гипертензия. | ||||||||
Таблица 2.
Динамика клинических показателей антиангинальной эффективности терапии больных 1, 2 и 3-й групп
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| Частота ангинозных приступов в неделю | 27,04± 13,6 | 16,13± 10,7** | 24,64± 16,1 | 15,18± 11,9** | 23,67± 13,6 | 12,30± 11,2** |
| Потребность в нитроглицерине в неделю | 24,52± 14,3 | 12,73± 10,3** | 21,05± 15,4 | 10,82± 9,3** | 19,15± 11,4 | 7,96± 7,6** |
| Число эпизодов ишемии миокарда | 4,52± 3,8 | 2,43± 2,9** | 5,95± 3,7 | 3,55± 3,1** | 5,07± 3,6 | 2,44± 2,7** |
| Продолжительность суточной ишемии миокарда, мин | 8,84± 6,3 | 4,45± 4,5** | 8,05± 6,3 | 4,08± 4,4** | 8,98± 7,5 | 3,74± 4,3** |
| Глубина смещения сегмента ST, мм | 1,30± 0,6 | 0,67± 0,4** | 1,20± 0,6 | 0,77± 0,6** | 1,28± 0,5 | 0,56± 0,4** |
| ЧСС, уд/мин | 75,43± 9,1 | 61,33± 6,0** | 77,59± 9,3 | 64,86± 5,5** | 77,00± 9,8 | 63,41± 7,8** |
| Max мощ., Вт | 85,41± 24,9 | 106,25± 30,3* | 81,25± 24,1 | 102,08± 24,9* | 84,62± 21,7 | 117,31± 31,3* |
| Общее время нагрузки, с | 340,41± 159,6 | 489,16± 196,3* | 315,42± 165,4 | 455,42± 178,3* | 325,38± 132,4 | 552,69± 202,4* |
| Примечание. Здесь и в табл. 3: данные представлены в виде M±m, где M — среднее значение показателя, m — его стандартное отклонение. Различия с исходными данными достоверны (* —10 р,8 | ||||||
Через 24 нед наблюдения по данным ЭхоКГ у больных 3 групп было отмечено достоверное снижение индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ, увеличение показателя диастолического кровенаполнения (Е/А). Изменения показателей в процессе лечения в группе никорандила превосходили таковые в остальных группах (табл. 3). Динамика основных морфофункциональных показателей миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ у пациентов 3-й группы в сравнении с двумя другими группами свидетельствует о дополнительном влиянии никорандила на процессы улучшения адаптации кардиомиоцитов в условиях хронической ишемии, проявляющемся в уменьшении размеров дилатированных полостей и гипертрофированных стенок, уменьшении выраженности диастолической дисфунк ции и замедлении ремоделирования миокарда.
Таблица 3.
Динамика морфофункциональных показателей миокарда по ЭхоКГ у больных 1, 2 и 3-й групп
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| КДР ЛЖ, см | 4,68 ± 0,6 | 4,56± 0,5* | 4,29± 0,5 | 4,20± 0,5* | 4,66± 0,4 | 4,41± 0,4** |
| Толщина ЗСЛЖ, см | 1,03± 0,1 | 0,98± 0,1* | 1,10± 0,1 | 1,04± 0,1* | 1,16± 0,1 | 1,06± 0,1** |
| Толщина МЖП, см | 1,20± 0,1 | 1 ,13± 0,1* | 1,28± 0,2 | 1,20± 0,1* | 1,22± 0,1 | 1,15± 0,1* |
| Величина ЛП, см | 3,88± 0,4 | 3,80± 0,4* | 3,88± 0,4 | 3,82± 0,3* | 4,00± 0,4 | 3,92± 0,4 |
| Фракция выброса, % | 57,57± 8,6 | 58,00± 7,9 | 58,14± 8,7 | 58,14± 6,8 | 59,63± 7,6 | 61,41± 6,5* |
| Соотношение Е/А | 0,75± 0,5 | 0,79± 0,4* | 0,63± 0,2 | 0,68± 0,2* | 0,65± 0,2 | 0,74± 0,2** |
| ИММ ЛЖ | 119,94± 28,6 | 105,68± 19,9* | 116,48± 25,9 | 101,78± 18,9* | 133,39± 28,6 | 108,84± 21,9** |
| Примечание. КДР — конечный диастолический размер; ЛЖ — левый желудочек; ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка; МЖП — межжелудочковая перегородка; ЛП — левое предсердие; ФВ — фракция выброса; Е/А — отношение максимальных скоростей трансмитрального кровотока раннего и позднего наполнения; ИММ — индекс массы миокарда. | ||||||
Необходимо указать, что длительная терапия препаратами всех трех групп не приводила к негативным изменениям лабораторных показателей. Наблюдалось статистически значимое снижение всех показателей липидного состава крови (ОХС, ЛНП, ТГ), без статистически значимых различий между группами. Данный результат был обеспечен в значительной мере гиполипидемическим действием розувастатина, оказывающего также ряд плейотропных эффектов [7], таких как снижение выраженности свободно-радикального окисления, дисфункции эндотелия, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли роль в процессе снижения уровня вч-СРБ и фибриногена, отражающих процессы хронического системного воспаления, сопровождающего ИБС.
Однако в группе никорандила уровень фибриногена снижался более чем в 2 раза по сравнению с показателями группы стандартной терапии (–8,05 и –16,46%; р=0,042), а концентрация вч-СРБ статистически значимо снизилась в 3-й группе в сравнении как с 1-й (–37,08 и –22,16%; р=0,003), так и со 2-й (–37,08 и –23,38%; р=0,04), что может служить подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления.
Заключение
Полученные нами данные свидетельствуют о высокой антиангинальной и антиишемической активности никорандила (кординик, компания ПИК-ФАРМА) у пациентов со стабильной стенокардией. Частота ангинозных приступов, продолжительность суточной ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы, максимальная мощность и общее время нагрузки при выполнении велоэргометрии статистически более значимо улучшились в 3-й группе с добавлением никорандила по сравнению с 1-й группой, получавшей только бисопролол, валсартан, ацетилсалициловую кислоту и статины (стандартную терапию) и были сопоставимы с показателями 2-й группы (с добавлением изосорбида динитрата).
Прием никорандила не влиял на липидный состав и уровень глюкозы в крови, но достоверно уменьшил концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка и фибриногена. Кроме того, в 3-й группе по сравнению с остальными группами по данным эхокардиографии произошло более выраженное уменьшение размеров и толщины стенок левого желудочка, увеличение показателя диастолического кровенаполнения левого желудочка, отражающих выраженность ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции.
Таким образом, сочетая в себе свойства агониста АТФ-зависимых калиевых каналов и нитратопобный вазодилатирующий эффект, активируя процессы ишемического прекондиционирования, никорандил способен значительно снижать частоту развития и выраженность ишемии миокарда, потребность в нитропрепаратах. Стимуляция никорандилом адаптационных процессов в клетках миокарда и эндотелии, уменьшение активности провоспалительных маркеров приводят к замедлению процессов ремоделирования миокарда, обеспечивая долгосрочную кардиопротекцию. ЛИТЕРАУРА 1. Gayet J.L., Paganelli F., Cohen-Solal A. Update on the medical treatment 7. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Bohm M., Cleland J.G., Cornel J.H., of stable angina. Archives of cardiovascular diseases 2011;104(10):536– Wikstrand J. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. New 544. England Journal of Medicine 2007;357(22):2248–2261.
2. Gomma A.H., Purcell H.J., Fox K.M. Potassium channel openers in 8. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., myocardial ischaemia. Drugs 2001;61(12):1705–1710. Budaj A., Valgimigli M. 2013 ESC guidelines on the management of stable
3. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients coronary artery disease. European heart journal 2013;34(38):2949–3003. with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) 9. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., randomised trial. The Lancet 2002;359(9314):1269–1275. Borden W.B., Turner M.B. Heart disease and stroke statistics—2012 update
4. Izumiya Y., Kojima S., Kojima S., Araki S., Usuku H., Matsubara J., a report from the American heart association. Circulation 2012;125(1): Sakamoto K., Tsujita K., Nagayoshi Y., Kaikita K., Ogawa H. Long-term e2–e220. use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable 10. Slezak J., Tribulova N., Okruhlicova L., Dhingra R., Bajaj A., angina pectoris. Atherosclerosis 2011;214(2):415–421. Freed D., Singal P. Hibernating myocardium: pathophysiology,
5. Dzemali O., Risteski P., Bakhtiary F., Singer E., Zierer A., Kleine P., diagnosis, and treatment This article is one of a selection of papers Moritz A. Surgical left ventricular remodeling leads to better long-term from the NATO Advanced Research Workshop on Translational survival and exercise tolerance than coronary artery bypass grafting alone Knowledge for Heart Health (published in part 2 of a 2-part Special in patients with moderate ischemic cardiomyopathy. The Journal of Issue). Canadian journal of physiology and pharmacology 2009;87(4): thoracic and cardiovascular surgery 2009;138(3):663–668. 252–265.
6. Li J. J., Fang C. H. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular diseases. Medical hypotheses 2004;62(4):499–506. Поступила 15.05.15 (Received 15.05.15)
