Кардиопротективное действие однократного перорального приема никорандила при селективных чрескожных коронарных вмешательствах
Статьи Опубликовано в журнале:
« РМЖ-КАРДИОЛОГИЯ » № 5, 2015г. J. Yang, J. Zhang, W. Cui, F. Liu, R. Xie, X. Yang, G. Gu, H. Zheng, J. Lu, X. Yang, G. Zhang, Q. Wang, X. Geng
Вторая больница Медицинского университета Хэбэя, Шицзячжуан, Китай
Введение
У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) является эффективным и часто используемым методом борьбы с ишемией миокарда и ведет к сохранению функции желудочков. Тем не менее, проведение ЧКВ связано с риском реперфузионного повреждения, особенно при введении новых устройств, например стента [1, 2]. Частота случаев повреждения миокарда, которое выявляется по повышению уровня таких маркеров некроза миокарда, как сердечные тропонины (cTnT или cTnI) и MB-фракция креатин-киназы (КК МВ), в периоперационном периоде составляет 10–40% [3, 4]. Эти пациенты имеют худшие ранние и отсроченные послеоперационные исходы [3, 4, 6, 7], несмотря на то, что на электрокардиограмме и при исследовании сердечной функции [4, 5] никаких отклонений у них может и не наблюдаться. Кроме того, cTnI – более чувствительный и мощный предиктор основных неблагоприятных сердечных событий по сравнению с КК MB [8–10].
В настоящее время для снижения риска повреждения миокарда, ассоциированного с проведением инвазивных процедур, используется несколько групп препаратов, в частности статины [11, 12], внутрикоронарное введение β-адреноблокаторов [13], нитраты [14], блокаторы гликопротеина IIb /IIIa и аденозин.
В 1986 г. Murry и соавт. [15] установили, что повторные кратковременные ишемия и реперфузия индуцируют мощный эндогенный защитный эффект, известный как ишемическое прекондиционирование (ИПК). Исследования показали, что открытие митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов (ATФ-КК) играет решающую роль в инициации ИПК [16–18].
Никорандил использовался в качестве активатора ATФ-КК при лечении стенокардии у пациентов с ИБС. Предыдущие работы продемонстрировали, что кардиопротективный эффект никорандила зависел от активации АТФ-КК [16, 17]. Данный препарат может предотвратить феномен «no-flow / slow reflow» у больных, впервые перенесших ЧКВ. Кардиопротективное действие никорандила заключается в уменьшении элевации сегмента ST и меньшей частоте развития стенокардии во время ЧКВ у больных с нестабильной стенокардией [19].
Однако в предыдущих исследованиях никорандил вводили в основном внутрикоронарно или внутривенно. Имеются единичные сообщения о кардиопротективном действии однократной пероральной дозы с измерением маркеров повреждения миокарда.
В настоящем исследовании кардиопротективные эффекты однократного перорального приема никорандила изучались у пациентов, перенесших ЧКВ, с измерением уровня cTnI спустя 20–24 ч после ЧКВ.
Пациенты и методы
138 пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ в период с июля 2011 по октябрь 2012 г., путем рандомизации были распределены на 3 группы: контрольную (группа 1, n=47), перорального приема 10 мг никорандила (группа 2, n=45) и перорального приема 20 мг никорандила (группа 3, n=46) за 2 ч до процедуры. Уровень сердечного тропонина I (cTnI) измерялся в промежутке 20–24 ч после ЧКВ.
Данное исследование инициировалось исследователями и проводилось как открытое, в параллельных группах, рандомизированное. До проведения ЧКВ пациентам назначались кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты (100 мг/сут), клопидогрел (75 мг/сут, суммарная доза не менее 300 мг) и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина. Критерии включения были следующими: отсутствие приема никорандила в течение 5 дней до начала исследования и нормальный уровень cTnI до ЧКВ.
Критерии исключения – прием глибенкламида и/или глимепирида для контроля гликемии до ЧКВ; осложнения процедуры, такие как окклюзия боковой ветви, дис-секция коронарной артерии, острый тромбоз коронарной артерии, отсутствие реперфузии, противопоказания к приему антитромбоцитарных препаратов.
Протоколы
Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Второй больницы Медицинского университета Хэбэя (Китай).
Информированное согласие подписывали до проведения ЧКВ. Никорандил назначался перо-рально за 2 ч до инвазивной процедуры. Образцы периферической крови собирались в промежутке между 20 и 24 ч после ЧКВ, плазменный уровень cTnI определялся с помощью анализатора Beckman Coulter ACCESS 2 методом хемилюминесцентного иммуноферментного анализа и оригинального реагента. При ЧКВ у большинства пациентов использовался трансрадиальный доступ, у некоторых – через бедренную артерию. После процедуры ЧКВ введение низкомолекулярного гепарина продолжалось вплоть до выписки. Кроме того, назначались клопидогрел (75 мг/сут, на срок не менее года) и кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты (100 мг/сут, пожизненно).
Сбор анамнеза включал демографические данные, сопутствующую терапию, выполнялся биохимический анализ крови. При проведении ЧКВ фиксировались число пораженных сосудов, выраженность коронарного атеросклероза (оценивалась по ангиографической шкале Gensini), время и давление до расправления баллона и раскрытия стента, количество имплантированных стентов, а также производилась оценка кровотока по шкале TIMI после имплантации стента.
Первичной конечной точкой было повышение сывороточного cTnI после ЧКВ. Также регистрировались другие серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (НССС) и смертность от всех причин во время госпитализации. НССС определялись как смерть от сердечных причин, нефатальный острый инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, экстренная операция шунтирования. Кровотечения также были зарегистрированы и классифицированы по TIMI.
Статистический анализ
Для статистической обработки результатов использовалось программное обеспечение SPSS (версия 13.0, компания SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) и MedCalc (версия 9.0, MedCalc Software, Mariakerke, Бельгия). При нормальном распределении данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, при ассиметричном – как медиана (нижний и верхний квартиль). Для каждого набора данных проводился тест Колмогорова–Смирнова на симметричность распределения и тест на гомогенность дисперсий. При соблюдении критериев в 3 группах применялся односторонний дисперсионный анализ ANOVA, в противном случае использовался ранговый H-критерий Краскела–Уоллиса.
Категориальные переменные выражались в виде частоты (%), критерий хи-квадрат использовался для межгруппового сравнения. Пошаговый логистический регрессионный анализ применялся для выявления независимых предикторов поражения миокарда в периоперационном периоде. Значение р меньше 0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
Исходная информация по данному исследованию обобщена в таблицах 1 и 2. Не выявлено статистически достоверного различия по демографическим и клиническим показателям между 3 группами перед ЧКВ, кроме приема статинов. Частота использования статинов была достоверно выше в группе 1, чем в группе 2 (р=0,007). При рассмотрении ангиографических особенностей установлено, что частота использования одного стента на пациента была значительно выше в группе 1, чем в группе 2 и группе 3 (р=0,031 и р=0,013 соответственно). Время раскрытия стента в группе 1 было больше, чем в группе 2 и группе 3 (р=0,000 и р=0,005 соответственно). Баллы по ангиографической шкале Gensini в группе 1 были ниже, чем в группе 2 (р=0,012). Частота использования баллонной постдилатации стен-тированного сегмента была значительно выше в группе 3, чем в группе 2 (р=0,005).
Выявлено достоверное различие между 3 группами по частоте повышения уровня cTnI (за норму принято значение Кроме того, все группы статистически достоверно отличались по трех- и пятикратному превышению верхней границы нормы (ВГН) уровня cTnI при проведении теста хи-квадрат для выявления тренда (для cTnI ≥3хВГН: 17,02% – в группе 1, 8,89% – в группе 2 и 4,35% – в группе 3, р=0,0428; для cT-nI ≥5хВГН: 12,77% – в группе 1, 6,67% – в группе 2 и 2,17% – в группе 3, р=0,0487). Также выявлено достоверное различие по частоте повышения уровня cTnI по стандартному тесту хи-квадрат между 3 группами (р=0,046).
Таблица 1. Исходная клиническая характеристика пациентов 3 групп (n=138)
| Группы | p | |||
|---|---|---|---|---|
| Группа 1 (n=47) | Группа 2 (n=45) | Группа 3 (n=46) | ||
| Возраст, годы | 53 (49,63) | 57 (53,64) | 59 (52,75, 64) | 0,195 |
| Мужской пол, n (%) | 31 (65,96) | 31 (68,89) | 27 (58,70) | 0,580 |
| ИМТ, кг/м2 | 24,6±3,0 | 25,2±2,9 | 24,8±2,9 | 0,676 |
| СД, n (%) | 10 (21,28) | 7 (15,56) | 9 (19,57) | 0,774 |
| АГ, n (%) | 28 (59,57) | 31 (68,89) | 32 (69,57) | 0,527 |
| Активные курильщики, n (%) | 24 (51,06) | 28 (62,22) | 21 (45,65) | 0,275 |
| Предшествующее ЧКВ, n (%) | 2 (4,26) | 3 (6,67) | 3 (6,52) | 0,857 |
| Предшествующий ИМ, n (%) | 3 (6,38) | 2 (4,44) | 2 (4,35) | 0,881 |
| ОИМ, n (%) | 18 (38,30) | 10 (22,22) | 13 (28,26) | 0,235 |
| Креатинин, ммоль/л | 71,1±19,4 | 75,2±16,6 | 69,8±15,5 | 0,507 |
| ФВ ЛЖ (%) | 63,56 (60,12, 65,96) | 65,05 (60,83, 67,72) | 62,86 (60,53, 65,47) | 0,630 |
| ОХ, ммоль/л | 4,0±0,9 | 4,3±1,0 | 4,4±1,0 | 0,922 |
| ЛПНП, ммоль/л | 2,2±0,7 | 2,5±0,9 | 2,5±0,7 | 0,428 |
| иАПФ/БРА, n (%) | 27 (57,45) | 29 (64,44) | 34 (73,91) | 0,250 |
| ББ, n (%) | 39 (82,98) | 39 (86,67) | 38 (82,61) | 0,844 |
| АКК, n (%) | 20 (42,55) | 20 (44,44) | 21 (45,65) | 0,955 |
| Статины, n (%) | 40 (85,10) | 27 (60,00) | 34 (73,91) | 0,025 |
| Тирофибан, n (%) | 20 (42,55) | 17 (37,78) | 18 (39,13) | 0,875 |
| Значения представлены как среднее значение ± стандартное отклонение – при нормальном распределении и как медиана (нижний и верхний квартиль) – при асимметричном. Группа 1 – без никорандила; группа 2 – пероральный прием 10 мг никорандила, группа 3 – пероральный прием 20 мг никорандила. | ||||
Тем не менее, не удалось обнаружить статистически достоверного различия между любыми двумя группами по частоте повышения уровня cTnI ≥3хВГН и 5хВГН с помощью стандартного теста хи-квадрат (для cTnI ≥3хВГН: р=0,119; для cTnI ≥5хВГН: р=0,124) (рис. 1).
Для проверки гипотезы о том, что назначение никорандила перед ЧКВ явилось независимым кардиопротективным фактором, был проведен пошаговый логистический регрессионный анализ, причем при построении модели вводились исходные данные (мужской пол, возраст, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ)), переменные, связанные с ЧКВ (число стентов, приходящихся на одного пациента, продолжительность периода времени и давление как до расправления баллона, так и при раскрытии стента, выраженность коронарного атеросклероза) и прием сопутствующих препаратов (статины, никорандил, тирофибан).
По результатам анализа, ФВ ЛЖ (OR=0,915, 95% CI=0,853–0,981, р=0,012) и прием никорандила до ЧКВ (OR=0,516, 95% CI=0,267–0,996, р=0,049) были независимыми протективными факторами для миокарда в пе-риоперационном периоде (рис. 2).
В настоящем исследовании НССС во время госпитализации выявлено не было. Кроме того, кровоток по шкале TIMI оценивался в 3 балла во всех 3 группах.
Обсуждение
Цель данного исследования – изучение кардиопротективных свойств никорандила при коронарных вмешательствах. Результаты показали, что прием никорандила до процедуры может снизить риск периоперационного повреждения миокарда.
ЧКВ в настоящее время признано одним из самых эффективных способов лечения пациентов с ИБС. Тем не менее, у данной категории больных после ЧКВ нередко встречается повреждение миокарда [1, 2]. Предшествующие исследования показали, что внутривенное и/или внутрикоронарное введение никорандила может снизить частоту повреждения миокарда после ЧКВ [19–26]. Кроме того, по данным рандомизированного контролируемого исследования было установлено, что пероральный прием никорандила по 5 мг 3 р./сут может снизить дисперсию QT во время коронарной ангиопластики [27]. Как препарат, сочетающий в себе свойства нитратов и активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов [28–30], никорандил может повышать коронарный кровоток [31–33], расширять мелкие коронарные артерии [34], снижать постнагрузку, а также оказывать кардиопротективное действие за счет имитации ИПК [15, 20, 35–39]. На сегодняшний день точный механизм действия никорандила в отношении уменьшения повреждения миокарда при ЧКВ до конца не раскрыт [40, 41].
При рассмотрении кардиопротективного эффекта никорандила в настоящее время все больше внимания уделяется ИПК. Пиковый уровень никорандила в плазме крови достигается через 0,42±0,18 ч после однократного перорального приема дозы 10 мг и через 0,42±0,22 ч – после приема 20 мг [42]. Концентрация в плазме крови никорандила постепенно снижается, период полувыведения составляет 52±13 мин для 20 мг [42]. Исследование фармакокинетики никорандила показало, что препарат быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта без высокого пресистемного метаболизма [43, 44]. Кроме того, вызванный никорандилом эффект ИПК имеет ограниченную длительность действия – до 3 ч [45]. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что при однократном пероральном приеме 10 мг и 20 мг никорандила за 2 ч до селективного ЧКВ кардиопротективное действие вследствие воспроизведения эффекта ИПК может длиться на протяжении всей процедуры ЧКВ. Как сообщалось ранее, трехкратное повышение уровня cTnI после успешной ЧКВ является предиктором будущих сердечно-сосудистых событий, в особенности необходимости в повторной реваскуляризации [46, 47].
В соответствии с универсальным определением инфаркта миокарда (ИМ) [48], связанный с ЧКВ ИМ определяется как повышение уровня cTnI >5 × 99-процентиля ВГН у пациентов с нормальным исходным значением (≤99-процентиля ВГН) или рост уровня cTnl >20%, при повышении или снижении исходных значений. Результаты настоящего исследования показали достоверное различие по частоте повышения уровня cTnI между 3 группами (р=0,0176), по повышению cTnI ≥3хВГН (р=0,0428) и 5хВГН (р=0,0487). Тест хи-квадрат для выявления тренда не показал достоверного различия между группами, однако продемонстрировал некоторую тенденцию: так, несмотря на то, что стандартный тест хи-квадрат не показал достоверного различия между 3 группами по повышению уровня cTnI ≥3хВГН и 5хВГН, более мощный тест хи-квадрат для выявления тренда установил статистически достоверное различие. Это может объясняться относительно небольшим размером выборки.
В 2003 г. K. Sugimoto и соавт. [49] провели ретроспективное исследование, чтобы оценить, улучшит ли долгосрочный прогноз пациентов с ОИМ внутривенное введение никорандила при ЧКВ. По результатам, частота сердечных событий была значительно ниже в группе никорандила, и множественный регрессионный анализ показал, что применение никорандила – потенциальный фактор отсутствия сердечно-сосудистых событий (OR= 0,27, рПредположительно повышение уровня cTnI можно предотвратить за счет улучшения ФВ ЛЖ до селективного ЧКВ. Таким образом, снижение частоты повреждения миокарда при ЧКВ в периоперационном периоде при приеме никорандила происходит за счет воспроизведения эффекта ИПК.
Таблица 2. Ангиографические и интервенционные характеристики 3 групп (n=138)
| Параметры | Группы | p | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Группа 1 (n=47) | Группа 2 (n=45) | Группа 3 (n=46) | |||
| Число пораженных сосудов, n (%) | 1 | 17 (36,17) | 11 (24,44) | 19 (41,30) | 0,221 |
| 2 | 16 (34,04) | 20 (44,44) | 19 (41,30) | 0,577 | |
| 3 | 14 (29,79) | 14 (31,11) | 8 (17,39) | 0,256 | |
| Число стентов на пациента, n (%) | 1 | 37 (78,72) | 26 (57,78) | 25 (54,35) | 0,030 |
| 2 | 8 (17,02) | 16 (35,56) | 16 (34,78) | 0,084 | |
| Более 3 | 2 (4,26) | 3 (6,67) | 5 (10,87) | 0,462 | |
| Диаметр стента, мм | 3,03±0,04 | 2,98±0,04 | 3,02±0,04 | 0,525 | |
| Длина стента, мм | 18,43±0,59 | 20,67±0,89 | 17,37±0,44 | 0,052 | |
| Давление предилатации, атм. | 9,65 (8,73, 10,57) | 9,45 (8,61, 10,28) | 10,13 (9.38, 10,89) | 0,271 | |
| Продолжительность предилатации (с) | 8,02 (7,24, 8,80) | 8,91 (7,96, 9,87) | 9,01 (8,27, 9,85) | 0,130 | |
| Давление раскрытия стента, атм. | 14,30 (13,78, 14,82) | 13,89 (13,50, 14,26) | 13,93 (13,56, 14,31) | 0,089 | |
| Время раскрытия стента (с) | 9,32 (8,89, 9,97) | 7,49 (6,70, 8,28) | 8,41 (7,76, 9,08) | 0,000 | |
| Балл по ангиографической шкале Gensini | 19,23 (14,91, 23,56) | 28,07 (21,95, 34,18) | 21,74 (16,69, 26,79) | 0,031 | |
| Использование баллонной постдилатации стентированного сегмента, n (%) | 4 (8,51) | 1 (2,22) | 10 (21,74) | 0,01 | |
| Объем контрастного агента, мл | 148,62±33,54 | 144,33±35,76 | 144,78±41,67 | 0,830 | |
| Значения представлены как среднее значение ± стандартное отклонение – при нормальном распределении и как медиана (нижний и верхний квартиль) – при асимметричном. Группа 1 – без никорандила; группа 2 – пероральный прием 10 мг никорандила, группа 3 – пероральный прием 20 мг никорандила | |||||
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет несколько ограничений.
Во-первых, в качестве маркера повреждения миокарда использовался только cTnI. Тем не менее, многие исследования показали, что сердечные тропонины – наиболее чувствительные и мощные предикторы НССС по сравнению с КК MB. Более того, в Третьем универсальном определении инфаркта миокарда также используются сердечные тропонины как наиболее важные маркеры, причем ассоциированный с ЧКВ ИМ определяется только по повышению уровня сердечных тропонинов вместо КК MB.
Во-вторых, размер выборки настоящего исследования относительно невелик. Это может быть одной из причин, почему тесты хи-квадрат и хи-квадрат для выявления тренда показали различные статистические результаты при сравнении 3 групп по частоте повышения cTnI ≥3хВГН и 5хВГН.
В-третьих, настоящее исследование не было двойным слепым плацебо-контролируемым, и период наблюдения ограничивался только временем госпитализации.
Таким образом, результаты настоящей работы должны быть в дальнейшем подтверждены более масштабными и длительными исследованиями.
Заключение
Однократный пероральный прием никорандила (10 мг, 20 мг) за 2 ч до ЧКВ может снизить частоту пе-риоперационных случаев повреждения миокарда и случаев ИМ, связанных с ЧКВ.
Конфликт интересов. Отсутствует.
Реферат подготовлен Л.Г. Оганезовой
(ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ)
по материалам статьи J. Yang, J. Zhang, W. Cui, et al.
Cardioprotective effects of single oral dose of nicorandil before selective percutaneous coronary intervention. Anatolian J Cardiol 2015; 15: 125-31
Литература
1. Willerson J.T., Watson J.T., Hutton I. et al. Reduced myocardial reflow and increased coronary vascular resistance following prolonged myocardial ischemia in the dog // Circ. Res. 1975. Vol. 36. P. 771–781.
2. Willerson J.T., Scales F., Mukherjee A. et al. Abnormal myocardial fluid retention as an early manifestation of ischemic injury // Am. J. Pathol. 1977. Vol. 87. P. 159–188.
3. Simoons M.L., van den Brand M., Lincoff M. et al. Minimal myocardial damage during coronary intervention is associated with impaired outcome // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 1112–1129.
4. Abdelmeguid A.E., Topol E.J., Whitlow P.L. et al. Significance of mild transient release of creatine ki-nase-MB fraction after percutaneous coronary interventions // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 1528–1536.
5. Brener S.J., Ellis S.G., Schneider J., Topol E.J. Frequency and longterm impact of myonecrosis after coronary stenting // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23. P. 869–876.
6. Novack V., Pencina M., Cohen D.J. et al. Troponin criteria for myocardial infarction after percutaneous coronary intervention // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. P. 502–508.
7. Tardiff B.E., Califf R.M., Tcheng J.E. et al. Clinical outcomes after detection of elevated cardiac enzymes in patients undergoing percutaneous intervention // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 88–96.
8. Katus H.A., Remppis A., Neumann F.J. et al. Diagnostic efficiency of troponin T measurements in acute myocardial infarction // Circulation. 1991. Vol. 83. P. 902–912.
9. Rottbauer W., Greten T., Muller-Bardorff M. et al. Troponin T: a diagnostic marker for myocardi-al infarction and minor cardiac cell damage // Eur. Heart J. 1996. Vol. 17. P. 3–8.
10. Saadeddin S.M., Habbab M.A., Sobki S.H., Ferns G.A. Detection of minor myocardial injury after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty with or without stenting // Med. Sci Monit. 2000. Vol. 6. P. 708–712.
11. Zemanek D., Branny M., Martinkovicova L. et al. Effect of seven-day atorvastatin pretreatment on the incidence of periprocedural myocardial infarction following percutaneous coronary intervention in patients receiving long-term statin therapy // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 2494–2497.
12. Li Q., Deng S.B., Xia S. et al. Impact of intensive statin use on the level of inflammation and pla- telet activation in stable angina after percutaneous coronary intervention: a clinical study // Med. Clin. 2013. Vol. 140. P. 532–536.
13. Wang F.W., Osman A., Otero J. et al. Distal myocardial protection during percutaneous coronary intervention with an intracoronary beta-blocker // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 2914–2919.
14. Kurz D.J., Naegeli B., Bertel O. A double-blind, randomized study of the effect of immediate intravenous nitroglycerin on the incidence of postprocedural chest pain and minor myocardial necrosis after elective coronary stenting // Am. Heart J. 2000. Vol. 139. P. 35–43.
15. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. Vol. 74. P.1124–1136.
16. Garlid K.D., Paucek P., Yarov-Yarovoy V. et al. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels. Possible Mechanism Cardioprotection // Circ. Res. 1997. Vol. 81. P. 1072–1082.
17. Garg V., Hu K. Protein kinase C isoform-dependent modulation of ATP-sensitive K+ channels in mitochondrial inner membrane // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 293. H. 322–332.
18. Hide E.J., Thiemermann C. Limitation of myocardial infarct size in the rabbit by ischaemic preconditioning is abolished by sodium 5-hydroxydecanoate // Cardiovasc. Res. 1996. Vol. 31. P. 941–946.
19. Kim J.H., Jeong M.H., Yun K.H. et al. Myocardial protective effects of nicorandil during percutaneous coronary intervention in patients with unstable angina // Circ. J. 2005. Vol. 69. P. 306–310.
20. Sakai K., Yamagata T., Teragawa H. et al. Nicorandil enhances myocardial tolerance to ischemia without progressive collateral recruitment during coronary angioplasty // Circ. J. 2002. Vol. 66. P. 317–322.
21. Ito H., Taniyama Y., Iwakura K. et al. Intravenous nicorandil can preserve microvascular integrity and myocardial viability in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 654–660.
22. Ota S., Nishikawa H., Takeuchi M. et al. Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction: Sigmart Multicenter Angioplasty Revascularization Trial (SMART) // Circ. J. 2006. Vol. 70. P. 1099–1004.
23. Ikeda N., Yasu T., Kubo N. et al. Nicorandil versus isosorbide dinitrate as adjunctive treatment to direct balloon angioplasty in acute myocardial infarction // Heart. 2004. Vol. 90. P. 181–185.
24. Nameki M., Ishibashi I., Miyazaki Y. et al. Comparison between nicorandil and magnesium as an adjunct cardioprotective agent to percutaneous coronary intervention in acute anterior myocardial infarction // Circ. J. 2004. Vol. 68. P. 192–197.
25. Ueda H., Nakayama Y., Tsumura K. et al. Intravenous nicorandil can reduce the occurrence of ventricular fibrillation and QT dispersion in patients with successful coronary angioplasty in acute myocardial infarction // Can. J. Cardiol. 2004. Vol. 20. P. 625–629.
26. Isono T., Kamihata H., Sutani Y. et al. Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 123. P. 123–128.
27. Kato T., Kamiyama T., Maruyama Y. et al. Nicorandil, a potent cardioprotective agent, reduces QT dispersion during coronary angioplasty // Am. Heart J. 2001. Vol. 141. P. 940–943.
28. Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators // Am. J. Car-diol. 1989. Vol. 63. P.18J–24J.
29. Taira N. Similarity and dissimilarity in the mode and mechanism of action between nicorandil and classical nitrates: an overview // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. Vol. 10. S. 1–9.
30. Kukovetz W.R., Holzmann S., Poch G. Molecular mechanism of action of nicorandil // J. Cardio-vasc. Pharmacol. 1992. Vol. 20. S. 1–7.
31. Hongo M., Takenaka H., Uchikawa S. et al. Coronary microvascular response to intracoronary administration of nicorandil // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75. P. 246–250.
32. Edwards G., Weston A.H. The pharmacology of ATP-sensitive potassium channels // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. Vol. 33. P. 597–637.
33. Yoneyama F., Satoh K., Taira N. Nicorandil increases coronary blood flow predominantly by K-channel opening mechanism // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1990. Vol. 4. P. 1119–1126.
34. Akai K., Wang Y., Sato K. et al. Vasodilatory effect of nicorandil on coronary arterial microves-sels: its dependency on vessel size and the involvement of the ATPsensitive potassium channels // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. Vol. 26. P. 541–547.
35. Feng L., Qiu J., Ma J. et al. Cardioprotective effects of K(ATP) channel opener nicorandil during ischemia/ reperfusion in dogs // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2005. Vol. 17. P. 157–160.
36. Auchampach J.A., Cavero I., Gross G.J. Nicorandil attenuates myocardial dysfunction associated with transient ischemia by opening ATP-dependent potassium channels // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. Vol. 20. P. 765–771.
37. Abdel-Raheem I.T., Taye A., Abouzied M.M. Cardioprotective effects of nicorandil, a mitochond-rial potassium channel opener against doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2013. Vol. 113. P. 158–166.
38. Yellon D.M., Alkhulaifi A.M., Pugsley W.B. Preconditioning the human myocardium // Lancet. 1993. Vol. 342. P. 276–277.
39. Matsubara T., Minatoguchi S., Matsuo H. et al. Three minute, but not one minute, ischemia and nicorandil have a preconditioning effect in patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Car-diol. 2000. Vol. 35. P. 345–351.
40. Holzmann S., Kukovetz W.R., Braida C., Poch G. Pharmacological interaction experiments differentiate between glibenclamide-sensitive K+ channels and cyclic GMP as components of vasodila-tion by nicorandil // Eur. J. Pharmacol. 1992. Vol. 215. P. 1–7.
41. Ito N., Nanto S., Doi Y. et al. Beneficial effects of intracoronary nicorandil on microvascular dysfunction after primary percutaneous coronary intervention: demonstration of its superiority to nitro-glycerin in a cross-over study // Cardiovasc. Drugs Ther. 2013. Vol. 27. P. 279–287.
42. Frydman A.M., Chapelle P., Diekmann H. et al. Pharmacokinetics of nicorandil // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 25J–33J.
43. Ishizaki T., Chiba K., Suganuma T. et al. Pharmacokinetics of nicorandil, a new coronary vasodilator, in dogs // J. Pharm. Sci. 1984. Vol. 73. P. 494–498.
44. Sakai K., Akima M., Hinohara Y., Obatake N. Hypotensive effects and biotransformation of nico-randil, a new antianginal agent, administered to rats by different routes: comparison with nitroglyce-rin and isosorbide dinitrate // J. Pharm. Pharmacol. 1984. Vol. 36. P. 175–181.
45. Kuzuya T., Hoshida S., Yamashita N. et al. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia // Circ. Res. 1993. Vol. 72. P. 1293–1299.
46. Ricciardi M.J., Davidson C.J., Gubernikoff G. et al. Troponin I elevation and cardiac events after percutaneous coronary intervention // Am. Heart J. 2003. Vol. 145. P. 522–528.
47. Nageh T., Sherwood R.A., Harris B.M., Thomas M.R. Prognostic role of cardiac troponin I after percutaneous coronary intervention in stable coronary disease // Heart. 2005. Vol. 91. P. 1181–1185.
48. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Third universal definition of myocardial infarction // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2551–2567.
49. Sugimoto K., Ito H., Iwakura K. et al. Intravenous nicorandil in conjunction with coronary reper-fusion therapy is associated with better clinical and functional outcomes in patients with acute myocardial infarction // Circ. J. 2003. Vol. 67. P. 295–300.
