Современный подход к адекватной терапии хронических гепатитов: Резюме

ПАМЯТИ УЧИТЕЛЯ И ДРУГА ПОСВЯЩАЕМ

Доктор медицинских наук, профессор ИРЭНА ВИКТОРОВНА ГОЛЬЗАНД (1925-1991)
Известный советский гепатолог-инфекционист, дочь крупного советского микробиолога, профессора В. М. Бермана, подготовила более 20 кандидатов и докторов медицинских наук, включая и авторов данного пособия. Человек с широким интеллектом, высоким образовательным уровнем, настоящий врач, мастер-педагог, профессор И. В. Гользанд руководила клиникой вирусных гепатитов в Ленинградском НИИ детских инфекций до 1990 года. В ее научные интересы входили не только заболевания печени, вопросы фармакотерапии; под ее руководством, впервые в СССР, проводились иммунологические, вирусологические, детальные биохимические исследования. И. В. Гользанд — автор многочисленных научных статей и публикаций по детской гепатологии. Последние монографии, вышедшие в издательстве «Медицина» при жизни Ирэны Викторовны Гользанд: «Заболевания печени и желчного пузыря у детей» и «Хронический гепатит у детей».

Резюме

Обсуждаются вопросы иммунопатогенеза вирусного гепатита С, акцентируется внимание на повышенной продукции Thl цитокинов, обеспечивающих активную защиту организма от HCV. При развитии инфекционного процесса, при обострениях (рецидивах) заболевания отмечается мутационная изменчивость вируса, а продуцируемые при этом антитела не способствуют остановке вирусной репродукции. Стимуляция Thl иммунного ответа минимизирует побочные реакции на противовирусную терапию. Кроме этого, представлены современные подходы к терапии ХГС, описанные в литературе, а также собственные данные авторов, включающие проведение пациентам «тройной терапии», с использованием иммуномодуляторов (циклоферона в инъекционной и таблетированной форме, галавита и дерината) различного механизма действия. Проведена сравнительная оценка эффективности терапии. Стабильная ремиссия, в ответ на противовирусную терапию больных ХГС с добавлением таблетированной формы циклоферона, установлена у 68,3% больных, против 56,3% у пациентов, получавших стандартную терапию, повысив на 12,0% эффективность проводимого лечения. Гистологическое улучшение (снижение активности по шкале Knodell на 2 балла) отмечено у 37,5% человек, получавших стандартную терапию, и у 58,5% (+21 %), получавших тройную терапию с циклофероном при отсутствии прогрессирования фиброза. Комбинированную терапию ХГС с включением циклоферона больные переносили лучше, чем стандартную, побочные эффекты регистрировались в 3,4 раза реже (составив 8,3 против 28,6%, в пересчете на 1 больного). Сравнивая эффективность терапии больных ХГС (lb генотип HCV) с применением в качестве третьего препарата различных иммуномодуляторов, отмечены ее особенности. У больных, получавших в качестве третьего препарата циклоферон 12,5% раствор (1-я группа), полный ответ на терапию составил 70,0%, у получавших в качестве третьего препарата галавит (2-я группа) — 64,4%, деринат (3-я группа) — 73,3%, а у пациентов контрольной группы (4-я) полный ответ на терапию был зафиксирован только в 50,0 % случаев.

Одним из наиболее распространенных способов выражения эффективности лекарственного препарата является оценка его влияния на риск возникновения благоприятного/неблагоприятного исхода заболевания. Вероятность наступления благоприятного исхода у больных, получавших циклоферон (RR=0,384), выше, пациентов, получавших стандартную терапию (интерферон+рибавирин) (R=0,247), поскольку наступление стабильной ремиссии (риск благоприятного исхода RR) возможно при соотношении R₁/R₂, = 0,643.

Оценка наступления стабильной ремиссии (показатель RR), рассчитанная у больных, получавших в качестве третьего препарата один из иммуномодуляторов (циклоферон, галавит, деринат), показала, что благоприятный исход заболевания (установление стабильной ремиссии) также максимален у пациентов, получавших циклоферон, в сравнении с галавитом (RR_1-2 ,= 1,2) и деринатом (RR_1-3=1,06), тогда как у больных контрольной группы RR _1-4=1,74.

Понятие «качество жизни» воспринимается пациентом в оценке его физического самочувствия, психического состояния и социальных функций, обеспечивая больному «глобальную» оценку его общего самочувствия. Учет данной оценки в ходе медикаментозных и психотерапевтических воздействий позволяет оценить качество оказания медицинской помощи пациентам.

Циклоферон у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита является препаратом выбора, однако его использование может вызвать серьезные осложнения в случае употребления опиатов во временном интервале от 12 до 24 часов до или после введения препарата. Оценкой возможных осложнений применения индукторов интерферона (циклоферона, в частности) у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита служит определение чувствительности пациента к препарату.

Представлена клинико-лабораторная оценка эффективности метаболического гепатопротектора — ремаксола при хронических поражениях печени. Препарат снижает активность патологического процесса в печени, обеспечивает выраженный гепатопротекторный, антиоксидантный и антихолестатический эффект. Быстрая нормализация ЛДГ (снижение в 14,7 раза), указывает на переключение анаэробных процессов на аэробные, улучшая энергетический баланс гепатоцитов. Показано улучшение синтетической функции печени, повышался коэффициент альбумины/глобулины, снижалась частота гипопротромбинемии (до 8,1 против 19,4%) и гиперглюкоземии (до 6,8 против 11,9%). Препарат снижает риск неблагоприятных исходов терапии, оправдывая финансовые затраты на лечение. Учитывая ранее проведенные нами исследования, оценивающие эффективность ремаксола у больных с явлениями лекарственной (токсической) гепатотоксичности при длительном курсе антибактериальной полихимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания (уменьшение цитолиза, снижение активности гамма-глутамилтрансферазы), выявлено и позитивное влияние препарата на синдром холестаза. Высокая эффективность, в сочетании с хорошей переносимостью (побочные эффекты, требующие отмены препарата, встречались только в 0,3 % случаев), с минимальным риском отсутствия наступления биохимической ремиссии, позволяет расценивать ремаксол как высокоэффективный метаболический гепатопротектор для патогенетической терапии хронических гепатитов.

Хронический гепатит С (ХГС) является прогрессирующим заболеванием с переходом в цирроз и карциному печени, его распространенность составляет от 3 (колебания от 0,3 до 14,5%) до 5% в популяции. В России заболеваемость гепатитом С составляет приблизительно 12 человек на 100 ООО населения [7, 9, 17, 41]. Для лечения больных в качестве стандарта терапии широко используется интерферон-альфа-2а. Лучше поддаются лечению больные, инфицированные вирусами с генотипами 1а и 2а, чем больные, инфицированные вирусом с генотипом lb. Максимальные результаты терапии достигаются при лечении больных с невысоким уровнем виремии и гиперферментемии. Эффективность терапии HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой развития нежелательных побочных эффектов [4, 27, 33, 38, 45, 47, 52]. «Золотым стандартом» лечения ХГС считается терапия, предусматривающая введение альфа-интерферона 3 раза в неделю в комбинации с ежедневным введением рибавирина в течение 6-12 месяцев (в дозе 800-1200 мг, в зависимости от массы тела больного) [24, 25, 35].

Терапия хронического гепатита С постоянно совершенствуется, предлагаются новые лекарственные препараты и комбинации лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам [20, 34, 42, 44, 46, 56]. С целью повышения эффективности лечения ХГС рекомендуется применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [31, 32, 53]. Однако наряду с улучшением эффективности лечения ХГС применение пегилированных интерферонов приводит к резкому увеличению осложнений, уменьшая приверженность пациентов к лечению [ 21, 28, 29, 30, 36].

Цитолиз гепатоцитов связан не с активной репродукцией вируса или действием его белков на клеточные функции, а с характером иммунного ответа. Развитие воспалительного процесса в печени и презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводят к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток, а элиминация вируса определяется типом иммунного ответа. Именно дисбаланс между Thl- и Тh2-ответом на HCV-инфекцию ответствен за течение заболевания. Повышенная продукция Thl цитокинов (ИФН-у и ФНО) необходима для активной защиты от HCV, a Th2 цитокины, подавляя иммунные реакции, обеспечивают хронизацию инфекционного процесса. Мутационная изменчивость вируса в процессе развития инфекционного процесса связана с рецидивами заболевания, когда идет активная репликация вируса, и приводит к тому, что продуцируемые антитела не способствуют остановке вирусной репродукции, препятствуя эффективной презентации вирусных антигенов [5, 10, 11, 12, 14, 19, 43]. Становится совершенно очевидно, что эффективность терапии больных ХГС можно повысить включением в стандартную терапию иммунотропных препаратов, модулирующих иммунный ответ. Улучшение эффективности лечения достигается стимулированием выработки цитокинов Thl иммунного ответа, минимизируя при этом побочные реакции противовирусной терапии. Дополнительные возможности эффективной терапии связывают с индивидуальным подбором дозы препарата для каждого конкретного больного [7, 10, 13, 15, 17, 23, 37, 39].

Особенностью противовирусного иммунитета при хроническом гепатите С является защита организма от внутриклеточного патогена, что реализуется уничтожением инфицированных вирусом клеток и/ или нарушением репликации вируса в клетке [12, 14, 48, 50]. В первом случае IL-2 и гамма-ИФН активируют NK-клетки и цитотоксические лимфоциты, которые, определив клетку как чужеродную, вводят в нее растворимые белки (протеолитические и липолитические ферменты), приводящие к гибели клетки. Во втором случае активируются интерфероны, взаимодействуя со своим рецептором, передают сигнал ядру клетки. Включаются гены, кодирующие белки, ингибирующие репликацию вируса, блокируя, через соответствующие клеточные рецепторы синтез вируса в клетке [5, 14, 50, 56].

Регуляторный фактор интерферона фосфорилируется и перемещается в ядро, инициируя транскрипцию интерферона через образование интерферон-стимулирующего ген фактора 3. Связываясь с дсРНК, интерферон инициирует активность геликаз, активирующих цитоплазматические киназы, индуцируя антивирусные гены, ингибирующие репликацию вируса, трансляцию, индуцируя апоптоз, а связываясь с промотором гена интерферона, стимулируют его транскрипцию [4, 12, 34, 43]. Таким образом, индуцируется «противовирусное состояние», характеризующееся не только подавлением вирусной репликации, но и способностью лизировать инфицированные вирусом клетки. Множественность механизмов инактивации противовирусных эффектов интерферонов и продуктов его индукции в инфицированных клетках свидетельствует о том, что HCV высоко адаптирован к реакциям неспецифического иммунного ответа. В условиях различного уровня экспрессии вирус-специфических белков он (вирус) может подавлять систему клеточной защиты или «ускользать» от действия реакций иммунного ответа. Важную роль как в устойчивости к интерферонотерапии, так и в хронизации инфекционного процесса играет ИЛ-8, он, как антагонист а-ИФН, способен подавлять противовирусную защиту [12, 33,35,40].

Интерферон II типа (у-ИФН) влияет на процессы клеточного иммунитета, как неспецифического, так и специфического, поэтому он и получил название «иммунный интерферон». Его ген локализован в 12-й хромосоме и обнаружен на СД4+, СД8+-лимфоцитах. Под влиянием интерферона-гамма Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2,12, другие цитокины, потенцирующие Thl-клеточный иммунный ответ [5, 11, 14, 23, 56]. Знание иммунопатогенеза хронического гепатита С позволяет проводить коррекцию цитокинового статуса, что может быть весьма эффективным в отношении снижения частоты рецидивов и усиления фармакологического эффекта препаратов α-ИФН [10,11,19, 23, 34,43].

В рандомизированных клинических исследованиях [13, 15, 17] показан синергидный эффект α-интерферона и иммуномодулятора с противовирусной активностью — циклоферона, позволяющего поддерживать у пациента постоянный уровень эндогенного интерферона в крови, в лечении не только хронического гепатита В, но и хронического гепатита С. Обследовано 86 мужчин в возрасте 16-30 (22,6 ±0,8 года) лет с верифицированным диагнозом: хронический вирусный гепатит С; lb генотип, в фазе репликации (RNA HCV +) с длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет при уровне АлАТ в 1,5-5 раза больше нормы. В соответствии с методикой рандомизации (метод «конвертов») сформированы 2 группы пациентов. В первой группе пациентов (п=43) проводилась стандартная терапия: α2-интерферон (3 млн ME на м² 1 раз в сутки подкожно 3 раза в неделю) и рибавирин (800-1200 мг/сутки ежедневно) в течение 48 недель. Во второй группе (п=43) дополнительно к стандартной терапии (α2-интерферон + рибавирин) пациенты получали циклоферон (перорально 1 раз в сутки по 600 мг два дня подряд, а затем 3 раза в неделю) в течение 48 недель. Клиническая картина репликативной фазы хронического вирусного гепатита С характеризовалась мягким течением и неярко выраженной симптоматикой. Пациенты активно не предъявляли жалоб, они выявлялись только при целенаправленном опросе у 87% больных.

По окончании 3-месячного курса лечения 15,4% больных, получавших стандартную противовирусную терапию (1-я группа), обращали внимание на улучшение самочувствия и исчезновение астеновегетативных симптомов, однако 36 (42,8%) пациентов предъявляли жалобы на снижение физической активности и 7 (8,3 %) больных отмечали ухудшение самочувствия со снижением трудоспособности. Пациенты (69,2%) 2-й группы, получавшие «тройную» терапию, чувствовали себя лучше, а 42,0% больных отмечали повышение работоспособности. Больным с отрицательным эффектом терапии (на этапе 3-месячного наблюдения) проводилась коррекция лечения (назначался 12,5% раствор циклоферона и пегинтерферон).

Антивирусный ответ в этот же срок отсутствовал у 11 (27,5%) пациентов 1-й группы, получавших стандартную терапию, и у 14 (34,1 %) больных 2-й группы, получавших тройную терапию. Устойчивый вирусологический ответ (стабильная ремиссия) (24 недели терапии) наблюдался у 56,3% больных, получавших стандартную комбинацию (α-интерферон+рибавирин), и у 68,3% больных 2-й группы, получавших дополнительно к стандартной терапии таблетки циклоферона (табл. 1), повысив эффект терапии на 12,0%.

Таблица 1

Эффективность шестимесячной противовирусной терапии больных ХГС

Необходимо отметить, что в период с 3 до 6 месяцев отказалось продолжать лечение 14 пациентов 1-й группы. Причиной отказа от продолжения терапии явилось появление побочных эффектов терапии: депрессивная симптоматика, снижение уровня качества жизни в виде астенической усталости, болевых ощущений, трудности в выполнении обычных повседневных дел, невозможности функционировать в привычном для пациентов режиме.

Нейтропения менее 0,75-10⁹/л отмечалась у 1 пациента 1-й группы, потребовав временного снижения дозы рибавирина. Уровень тиреотропного гормона повысился у 4 больных 1-й группы (12,5%), у 1 (3,1 %) пациента выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены противовирусной терапии. Лечение прекращено 14 (32,6%) пациентам 1-й группы (у 1 больного аутоиммунный тиреоидит, у 2 цитопенический синдром, а 6 человек самостоятельно прекратили лечение раньше срока: 2 — из-за выраженного снижения веса, одна из-за выпадения волос, а 3 пациента из-за усиления депрессивной симптоматики, не приводящей к улучшению качества жизни на фоне проводимого лечения), а во 2-й группе пациентов, дополнительно получавших циклоферон, все завершили полный курс лечения. Среди больных 2-й группы у 5 (11,6%) человек отмечено обострение сопутствующей гастродуоденальной патологии, у 1 — выявлен аутоиммунный тиреоидит. Этим больным противовирусная терапия была продолжена. Снижение массы тела колебалось от 5 до 12 кг. Выпадение волос регистрировалось у 45,5 % больных, получавших стандартную терапию, и лишь у 22,8 %, получавших терапию с циклофероном. Этот симптом купировался применением шампуней с цинком. У больных со стойким вирусологическим и биохимическим ответом (стабильная ремиссия) признаков рецидива HCV-инфекции не отмечено в течение 12 месяцев после окончания терапии.

Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 40 больных (у 18 из первой группы и у 22 больных второй). По данным пункционной биопсии печени нами подтверждено антифибротическое действие проводимой терапии, а также высокая противовирусная активность препаратов даже у тех больных, у которых полная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) не была достигнута. Минимальная степень активности (ИГА=1-3 балла) установлена у 3 (16,6%) и 4 (19%) больных, низкая (ИГА= 4-8 баллов) у 11 (61,1 %) и 12 (57,1 %), умеренная (ИГА=9-12 баллов) — у 4 (22,2%) и 5 (23,8%) больных соответственно, в двух группах. У 35 из 40 (87,5 %) больных выявлен слабый фиброз (ГИС=1 балл), а у 4 — выраженный фиброз (ГИС=3 балла). Гистологическое улучшение (снижение активности по шкале Knodell на 2 балла) отмечалось у 12 (37,5%) человек, получавших стандартную терапию, и у 24 (58,5%), получавших тройную терапию с циклофероном. На 3-4 балла у 7 (21,9 %) человек и у 12 (29,3 %) больных соответственно, при отсутствии прогрессирования фиброза.

Лечение больных ХГС с помощью лекарственных средств, включенных в стандарт лечения, сопряжено с множеством нежелательных эффектов [15,17,21,28,30,38]. В связи с этим раннее выявление пациентов, у которых лечение может оказаться неэффективным, позволит избежать нежелательных реакций, повысить эффективность лечения, улучшив качество жизни больных. Для повышения эффективности противовирусной терапии необходимым условием является разработка новых этиотропных препаратов либо включение в схему лечения дополнительных препаратов, обеспечивающих больший терапевтический эффект и улучшающих переносимость стандартных схем лечения, а индивидуальный подбор препарата, персонализированные схемы лечения, оптимальный курс и длительность терапии позволят добиться максимального вирусологического ответа в каждом отдельном случае [1, 2, 7, 17].

Методом амперометрического титрования, в зависимости от изменения величины SH-групп и коэффициента SH/SS, проведен подбор доз препаратов каждому больному [17]. Под наблюдением находились 180 пациентов с верифицированным диагнозом «хронический гепатит С», из них — 112 мужчин и 68 женщин. Средний возраст 33,08 ± 2,34 года.

Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов включает культивирование цельной гепаринизированной крови в течение 1 часа при 37°С с тестируемыми препаратами, вводимыми в кровь в дозе, соответствующей 1:5000 от терапевтической. Определение соотношения SH/SS-групп в крови больного после культивирования, определение количества SH-групп амперометрическим титрованием раствора нитрата серебра, определение SS-групп осуществляют на основании падения тока после внесения гипосульфита натрия и выбор оптимального препарата — по определению наибольшего соотношения SH/SS-групп в пределах 2,6-4.

Инкубируя кровь больных с препаратами, увеличение содержания SH-групп (на 10% и более) и увеличение коэффициента SH/SS (в 1,5-2 раза) в сравнении с контрольными значениями квалифицировалось нами как высокая чувствительность пациентов к препарату. Снижение содержания SH-групп более чем на 10% с уменьшением коэффициента SH/SS расценивалось как отсутствие чувствительности пациента к данной дозе препарата.

У больных ХГС имеются существенные изменения в системе антиоксидантной защиты (АОЗ). Так, у 153 (85,0%) пациентов выявлено повышение, более чем в 4 раза, уровня небелковых SS-групп в крови, по сравнению со здоровыми лицами. У 82,22% обследованных больных наблюдали повышение небелковых SH-групп (до 2,64 мМ/л), при среднем значении показателя в 2,24 ± 0,4 мМ/л. Изменения, выявленные в тиолдисульфидной системе, свидетельствуют о нарастании процессов окисления в клетке, на фоне повышения (в 1,5 раза) перекисного окисления липидов, при среднем значении показателя 0,12 ±0,02 М/л. Изменения наблюдались и в ферментном звене антирадикальной защиты. Повышение (от 42,35 до 75,22 ед. акт./г-сек) активности СОД у 80,56% обследованных. Снижение активности каталазы у 74,44% больных ХГС. Выявленные изменения показателей АОС указывают на усиление интенсивности окислительных процессов и повышение активности ферментного звена АОС у больных ХГС.

Повышение содержания SH-групп на 10% и более, по сравнению с контрольными значениями, после инкубации крови с циклофероном в дозе 500 мг (4,0 мл 12,5% раствора) отмечено у 35,7% больных, с галавитом — у 37,1 %, с деринатом — у 40,71 % обследованных.

Рандомизацию больных проводили, применяя «метод конвертов», с разделением больных на 4 группы. 1-ю группу составили 50 больных ХГС, которым кроме стандартной терапии ИФН-α (альфарон) и рибавирином назначен циклоферон в оптимально подобранной дозе 500 мг (4,0 мл 12,5% раствора). 2-ю группу составили 45 больных ХГС, которым наряду с ИФН-α и рибавирином назначался галавит в дозе 100 мг через день. В 3-ю группу вошли 45 больных, которым наряду с ИФН-α и рибавирином назначался деринат в дозе 5 мл 1,5% раствора. 4-ю контрольную группу составили 40 больных ХГС, получавших только стандартную терапию, ИФН-α и рибавирин, без добавления третьего препарата. Эффективность терапии оценивалась установлением «быстрого» (через 1 месяц от начала терапии), «раннего» (через 3 месяца от начала терапии) и «стойкого» вирусологического ответа (через 6 месяцев от начала терапии при 2-м и 3-м генотипе HCV-инфекции и через 12 месяцев от начала терапии при 1-м генотипе HCV-инфекции). В последующем продолжалось наблюдение за пациентами для оценки устойчивого вирусологического ответа через 6-12 месяцев после окончания терапии. Оценивая динамику цитолитического синдрома больных ХГС 1-го генотипа HCV, получавших различные препараты, установлено, что к окончанию терапии у всех больных, получавших галавит, отмечены нормальные показатели АЛТ; в группе больных, получавших деринат, — в 91,30% случаев; циклоферон — в 92,59% случаев; а у пациентов контрольной группы — в 83,33 % случаев.

Сравнивая эффективность терапии (рис. 1) больных ХГС (lb генотип HCV), отмечены ее особенности. У больных, получавших в качестве третьего препарата циклоферон (1-я группа), полный ответ на терапию составил 70,0 %, у получавших в качестве третьего препарата галавит (2-я группа) — 64,4%, деринат (3-я группа) — 73,3%, а у пациентов контрольной группы (4-я) полный ответ на терапию был зафиксирован только в 50,0 % случаев.

Рис. 1. Эффективность противовирусной терапии больных HCV-инфекцией, получавших иммуномодуляторы

Одним из наиболее распространенных способов выражения эффективности лекарственного препарата является оценка его влияния на риск возникновения благоприятного/неблагоприятного исхода заболевания. Одним из наиболее распространенных показателей, как считает Chap Т. L., является относительный риск и снижение риска*. Относительный риск (RR) определяется как отношение риска наступления исхода в группе применения изучаемого лекарственного средства к риску наступления исхода у больных контрольной группы или группы сравнения. Вероятность наступления благоприятного исхода у больных, получавших циклоферон (RR=0,384), выше против пациентов, получавших стандартную терапию (интерферон+рибавирин) (RR=0,247), при этом величина относительного риска (RR) составила 1,55 (> 1/0), указывая на достоверное преобладание благоприятного исхода заболевания у больных в исследуемой группе.

Наступление стабильной ремиссии (благоприятный исход заболевания), рассчитанное у больных, получавших в качестве третьего препарата один из иммуномодуляторов (циклоферон, галавит, деринат), показало, что благоприятный исход заболевания более вероятен у пациентов получавших циклоферон (RR_1-2 ,=1,2, RR_1-3=1,06), в сравнении с галавитом и деринатом, поскольку у больных контрольной группы показатель RR₁_₄= 1,74.

Интерферонотерапия сопровождается известными нежелательными побочными эффектами. Реже регистрировались гриппоподобный и депрессивный синдромы у пациентов, получавших циклоферон, а их проявления были менее выражены, чем у больных контрольной группы. У больных, получавших деринат, реже регистрировалась анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Традиционно принято обращать внимание на клинические, лабораторные и метаболические параметры, характеризующие состояние больного, отражая результаты лечения. Оценка уровня здоровья проводится с учетом медицинского состояния, находя свое выражение в клиническом диагнозе. Хроническое заболевание ограничивает социальную адаптацию пациента за счет нарушения личностно-средового воздействия. Исследование психологических особенностей пациентов, инфицированных HCV, выявило психогенные нарушения, связанные с реакцией на факт выявления заболевания, а сам факт установления диагноза «гепатит С» явился психологическим и эмоциональным «срывом», а некоторые пациенты, инфицированные HCV, рассматривают это как «социальный позор». Патопсихологические изменения в структуре личности пациентов с ХГС развиваются и на фоне течения хронического вирусного процесса, т. е. при длительном персистировании в организме вируса гепатита С ухудшается уровень качества жизни пациентов, особенно в параметрах ментальных функций. Относительный вклад психологических, поведенческих и клинических факторов в уровень качества жизни пациентов, страдающих ХГС, мало исследован. Демографические, клинические и вирусологические факторы не коррелируются с показателями качества жизни больных ХГС. Основными симптомами пациентов при ХГС являются физическое утомление (у 86%), раздражительность (у 75%,) депрессия и когнитивные нарушения (у 70 %), абдоминальная боль (у 68 % пациентов). Регрессионный анализ факторов показывает, что депрессия, курение, алкоголь являются наиболее существенными маркерами, влияющими на качество жизни при ХГС, а употребление наркотиков, отсутствие семьи у больных ХГС резко снижают его уровень. Важнейшим фактором, влияющим на уровень качества жизни мужчин, инфицированных HCV, является сексуальная дисфункция, не зависящая от уровня депрессии пациента [21, 22,30,33,36, 47, 49].

Влияние лечения на параметры качества жизни при проведении стандартной терапии ХГС (интерферон+рибавирин) оценивается неоднозначно (74% пациентов указывают на физическую слабость, гриппоподобный синдром встречается в 32%, а депрессия — в 38% случаев). У 24% опрошенных отмечаются осложнения при общении с членами семьи и друзьями, а 31% больных сообщает о трудностях во взаимоотношениях с коллегами по работе. Наличие депрессии или состояния, близкого к ней, является стимулирующим фактором прогрессирования заболевания на фоне отсутствия приверженности к терапии [21, 22, 33].

У больных, получавших дополнительно к стандартной терапии циклоферон, положительная динамика улучшения качества жизни наблюдалась уже к концу 3-го месяца наблюдения от начала терапии. Особенно четко это прослеживалось по увеличению (на 30 баллов) физической активности, а социальная активность возросла на +24 балла. Показатель общего восприятия здоровья оценивался больными в 34 балла. К окончанию курса лечения удовлетворенность качеством жизни, как по физическим, так и по психологическим параметрам, достигла 90 баллов и более. Оценка общего восприятия здоровья, уровня жизнеспособности, оценка психического состояния и эмоционального статуса превысила 97 баллов [8, 15].

Повышает уровень качества жизни больных и лечение наркотической зависимости на фоне гепатита С, за исключением пациентов, имеющих большой стаж употребления наркотиков при низких когнитивных функциях.

В проведенном А. Н. Бондаренко (2005, 2006) исследовании 324 наркопотребителей с вирусным гепатитом [1,2] показан клинический эффект циклоферона (режим применения: по 4,0 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й день, затем препарат вводили в поддерживающем режиме по 2,0 мл 2 раза в неделю) у 80 % больных. Сопоставление чувствительности пациентов к циклоферону с клинической эффективностью препарата у больных, ответивших на индуктор, выявило повышение индекса сдвига и индекса чувствительности к циклоферону соответственно в 1,7 и 1,5 раза, чем у больных с низкой эффективностью препарата.

Синтез сывороточного α-интерферона в крови у больных вирусным гепатитом, не ответивших на индуктор, был в 2 раза выше (72,8 пкг/мл), чем у пациентов, ответивших на введение препарата (19,7 ±3,85 пкг/ мл). Введение циклоферона больным, ответившим на терапию, повышало уровень α-интерферона в крови до 118,4 ± 3,91пкг/мл, а у больных вирусным гепатитом, не ответивших на индуктор, синтез сыворотчного α-интерферона снижался до 25,8 пкг/мл (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня сывороточного α-интерферона у больных, получавших циклоферон

Информативным в плане прогноза эффективности терапии является уровень синтеза сывороточного α-интерферона после первых введений циклоферона. Повышение (более чем на 20%) уровня сывороточного α-интерферона в крови указывает на высокую вероятность эффективности препарата. Если в результате применения циклоферона уровень интерферона снижается или не повышается, то его эффективность будет низкой. Коэффициенты корреляции (г) чувствительности к циклоферону, с индукцией синтеза α-интерферона и клинической эффективностью препарата составили 0,81 и 0,89, свидетельствуя о сильной прямой положительной связи между чувствительностью к индуктору, с индукцией синтеза α-интерферона и клиническим эффектом его применения. У 7% наркопотребителей с тяжелым и длительным течением вирусного гепатита (микст-ВГ) применение циклоферона после глюкокортикоидной терапии оказалось единственным средством, позволившим достичь нормализации состояния и длительной ремиссии. Применение циклоферона у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита может сопровождаться серьезными осложнениями в случае его использования на фоне введения опиатов (резкое ухудшение течения гепатита с развитием печеночной энцефалопатии) при употреблении больными опиатов во временном интервале 12-24 часа до или после введения индуктора. Оценку вероятности осложнений применения индуктора интерферона, у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита, с высокой вероятностью (80 % и более) можно проводить, определяя чувствительность пациента к препарату в тесте Е-РОК. Высокий (более 30%) индекс чувствительности у наркопотребителей с вирусным гепатитом свидетельствует о высоком риске развития осложнений. При невозможности отказа больных от приема наркотиков применение циклоферона возможно только в режиме, обеспечивающем временной интервал, превышающий 24 часа, между введением опиатов и назначением индуктора.

Повреждения печени вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации, которые реализуются через химические и иммунологические механизмы. В соответствии с современными принципами лечения хронических заболеваний печени, программа комплексной терапии включает два основных направления. Первое, описанное выше, этиотропное лечение, направленное на элиминацию возбудителя и санацию организма. Второе — патогенетическое, осуществляющее фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных звеньев патогенеза.

Универсализм звеньев патогенеза поражений печени позволяет использовать патогенетическую терапию, основу которой составляют лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки. Патогенетическим подходом является использование препаратов, способных не только восстанавливать митохондриальную мембрану, липидный биослой мембраны клетки, окислительное фосфорилирование, но и модифицировать клеточный обмен. Это возможно за счет применения гепатопротекторов, обладающих антигипоксическим/ антиоксидантным эффектом, поскольку печень является основным местом метаболизма и мишенью токсического действия с первичным нарушением функции мембран. При хронических поражениях печени развивается тканевая гипоксия, приводящая к нарушению функций митохондрий, истощаются запасы АТФ, в результате чего образуются свободные радикалы и активизируется перекисное окисление липидов (ПОЛ). При этом повреждаются клеточные мембраны (цитоплазматическая, митохондриальная) [3, 18]. Т. Г. Кожока (2007) выделяет антигипоксанты/антиоксиданты в отдельную группу препаратов — «энергообеспечивающие средства — антигипоксанты», куда включил и сукцинатсодержащие препараты, разработанные на основе янтарной кислоты и/или ее солей, в подгруппу «регуляторы энергетического обмена/субстраты энергетического обмена». Их активным компонентом является янтарная кислота (ЯК) — универсальный энергообеспечивающий интермедиат — продукт пятой и субстрат шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса. Мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит другие системы энергообразования организма [6].

К таким препаратам относится гепатопротекторный метаболит ремаксол. Нами проведено изучение его эффективности у 494 больных хроническим гепатитом, которые методом рандомизации разделены на 2 группы. 1-я группа больных, «исследуемая», получавшая раствор ремаксола, в нее вошло 294 человека. 2-я группа больных, «контрольная», получавшая «активное плацебо», в нее вошло 200 человек. Препараты вводились внутривенно, ежедневно в течение 12 дней по 400 мл.

Схемы и дозы введения препарата

Пациентам «основной» 1-й группы (294 чел.) исследуемый препарат ремаксол вводился ежедневно внутривенно, капельно, по 400,0 мл 1 раз в сутки со скоростью 60 капель в минуту в течение 12 дней в условиях стационара.

Пациентам 2-й «контрольной» группы (200 человек) вводилось «активное плацебо», ежедневно внутривенно, капельно, по 400,0 мл 1 раз в сутки в течение 12 дней.

Терапия назначалась на фоне базисной, максимально унифицированной терапии (поливитамины, спазмолитики, ферменты).

Характеристика препарата

Препарат «Ремаксол» — комплексный препарат, состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов. В качестве активных компонентов содержит янтарную кислоту (5,28 г), рибоксин (2,0 г), никотинамид (0,25 г), метионин (0,75 г), N-метилглюкамин (8,725 г), натрия хлорид (6,0 г), калия хлорид (0,3 г), магния хлорид (0,256 г), натрия гидроокись (1,788 г).

Янтарная кислота интенсифицирует клеточное дыхание, обеспечивая утилизацию кислорода тканями на фоне восстановления НАД-зависимого клеточного дыхания, при поражении печени ксенобиотиками повышает устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению.

Участие метионина в метаболических путях трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования способствует увеличению текучести мембран гепатоцитов, что является важнейшим фактором их функционального состояния.

Рибоксин повышает активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов и обменные процессы в клетках, повышая их энергетический баланс.

Никотинамид представляет простетические группы ферментов [кодегидразы I (НАД) и кодегидразы II (НАДФ)], являющиеся переносчиками водорода и осуществляющие окислительно-восстановительные процессы.

План исследования

В исследовании выделены 3 базовые точки: до начала исследования, 6-й день терапии и после окончания инфузионной терапии (через 12 дней после начала терапии) — 13-й день.

Оценке подлежали следующие лабораторные тесты:
1. Клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, моноциты, лимфоциты, СОЭ), общий анализ мочи: 0, 6, 13-й день
2. Биохимический анализ крови [билирубин и его фракции; протромбиновый индекс (ПТИ), активность ферментов: аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гаммаглютамилтранспептидазы (γ-ГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ)]:0,6, 13-й день.
3. УЗИ до начала исследования.

После получения данных анализов все результаты фиксировались в регистрационной карте и в первичной медицинской документации в течение 24 часов.

Основные критерии включения в исследование
В протокол исследования включались:

Критерии исключения из исследования

Выбывшие больные обеспечивались адекватным типом специализированной медицинской помощи.

Критерии оценки эффективности лечения

Предварительная оценка эффективности проводимой терапии больных с хроническим вирусным поражением печени проводилась на 6-й день терапии и через 12 дней от ее начала. Окончательная оценка препарата осуществлена независимым специалистом (не участвовавшим в исследовании) после раскрытия рандомизационного кода и проведения статистической обработки результатов лечения по данным клинико-лабораторных показателей.

Оценка переносимости и безопасности

В течение всего времени наблюдения врач-иследователь фиксировал все нежелательные побочные явления, возникающие у пациента во время и после инфузии препарата в течение 12 суток наблюдения. Оценивалась связь и тяжесть нежелательных явлений с исследуемым препаратом, а также является ли нежелательное явление серьезным (в соответствии с нижепредставленными данными).

Содержание | Следующий раздел

Комментарии