Оптимизация процесса репарации тканей при использовании Ремаксола

Опубликовано в журнале:

"ХИРУРГИЯ" 4, 2017

Д.м.н., проф. А.П. ВЛАСОВ¹*, к.м.н. П.П. 3AЙЦEB¹, к.м.н. П.А. ВЛАСОВ¹, к.м.н. Г.А. ШЕВАЛАЕВ¹, д.м.н. Т.И. ВЛАСОВА¹, д.м.н., проф. Э.И. ПОЛОЗОВА¹, асп. СВ. КОНОНЕНКО, А.Л. КОВАЛЕНКО²

¹ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия;
²ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования — изучение влияния Ремаксола на репаративныи процесс тканевых структур лапаротомной раны. Материал и методы. Обследованы 90 больных с острым аппендицитом (ОА), осложненным местным перитонитом, в раннем послеоперационном периоде. Традиционную терапию получали 50 пациентов, остальные 40 — Ремаксол (еже­дневное в течение 5 сут по 400 мл внутривенное введение). Результаты и заключение. Установлена способность Ремаксола оптимизировать течение репаративного процесса лапаротомной раны, что подтверждено данными ранотензиометрии и цитологическим исследованием раневого экссудата. В основе индукторной регенераторной эффективности Ремаксола лежит его способность улучшать микроциркуляцию, противоотечное действие, а также способность уменьшать избыточ­ную интенсивность перекисного окисления мембранных липидов, фосфолипазную активность и явления гипоксии.

Ключевые слова: хирургическая рана, регенерация, Ремаксол, гипоксия, перекисное окисление.

В настоящее время, несмотря на большие успехи хирургии, фармакологии, физиотерапии, осложнения со стороны хирургических ран различных органов и тканей продолжают оставаться довольно частым явлением [1—3]. В ряде случаев они могут стать причиной послеоперационной летальности [4—7]. Данная проблема особенно актуальна у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. В связи с этим продолжается поиск путей оптимизации регенеративных процессов в послеоперационном периоде [8—11].

Известно, что одним из факторов, усугубляющих течение репарации, являются процессы перекисного окисления липидов и гипоксия [12—14]. Эти патологические процессы негативно влияют на репаративный потенциал тканей, поскольку приводят к деструкции биологических мембран, от которых напрямую зависит способность клетки к восстановлению. Следовательно, для более быстрого восстановления функционального состояния клеток (а вместе с ним и репаративной способности тканей) необходима терапия, обладающая способностью влиять на мембранодестабилизирующие агенты. С этой точки зрения наш интерес вызвал отечественный лекарственный препарат Ремаксол, обладающий по заявлению производителя (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) антигипоксантным и антиоксидантным действиями [15, 16].

Цель исследования — изучение влияния Ремаксола на репаративный процесс тканевых структур лапаротомной раны.

Клинический раздел работы представлен наблю­дениями за 90 больными острым аппендицитом (ОА), осложненным местным серозно-гнойным пе­ритонитом, которым производилась аппендэктомия. 1-я (контрольная) группа состояла из 50, 2-я (иссле­дуемая) — из 40 больных. Подбор пациентов осу­ществлялся по нозологии, объему хирургического вмешательства, возрасту. В 1-й группе острый флегмонозный аппендицит диагностирован у 16 (32,0%) больных, острый гангренозный — у 28 (56,0%), острый гангренозно-перфоративный — у 6 (12%), во 2-й группе - у 14 (35,0%), 19 (47,5%) и 7 (17,5%) больных соответственно. Контрольными сроками наблюдения были 1,2,3,5,7-е сутки после операции.

В раннем послеоперационном периоде больным контрольной группы назначалась традиционная те­рапия; исследуемой группы — комбинированная, включающая традиционную и инфузии Ремаксола (ежедневные в течение 5 сут внутривенные капель­ные введения по 400 мл). В исследуемой группе ко­личество традиционных инфузионных средств со­кращали на 400 мл.

Характер и темп регенерации раны оценивали поданным ранотензиометрии (РТМ) и цитологиче­ского исследования раневого экссудата (РЭ). В тка­нях регистрировали показатели трофики (окисли­тельно-восстановительный (редокс) потенциал, ко­эффициент диффузии кислорода). В плазме крови определяли активность фосфолипазы А2, суперок-сиддисмутазы, содержание ТБК-реагирующих про­дуктов (малонового диальдегида), диеновых конъю-гатов, молочной и пировиноградной кислот.

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использовани­ем t-критерия Стьюдента.

Результаты и заключение

Самыми доступными из малоинвазивных те­стов, по которым возможно объективно оценить те­чение репаративного процесса тканевых структур кожной раны, являются РТМ и цитологическое ис­следование РЭ. Поскольку темп заживления зави­сит от трофики и биоэнергетики тканей, произво­дилась оценка диффузионной способности для кис­лорода и окислительно-восстановительного (ре­докс) потенциала. Безусловно, как указано выше, течение репаративного процесса во многом опреде­лено интенсивностью перекисного окисления мембранных липидов и гипоксией, что и послужило по­водом для их изучения. Отметим, что в тканевых структурах раны из-за необходимости биопсии ис­следования такого рода затруднены. Поэтому эти показатели исследовали в крови.

Изучение в динамике РЭ у больных ОА, ослож­ненным перитонитом, группы сравнения показало, что через сутки после операции количество нейтро-филов составило 107,4+12,3 в 10 полях зрения (табл. 1). Через 2 сут их количество увеличивалось еще на 46,7% (/КО,05). У большинства этих формен­ных элементов крови наблюдается гомогенизация ядер, их набухание, фрагментация, пикноз и полное разрушение с образованием зернистости. Реже в нейтрофилах РЭ была зафиксирована нормальная структура ядер.

Через 3 сут после операции количество нейтро-филов увеличивалось на 60,7 (р<0,05). Отмечено, что ядра многих из них увеличены в размерах, в не­которых они разрыхлены. Микроскопически реги­стрированы явления дегенерации нейтрофилов, проявляющейся во фрагментации и пикнозе ядер. К концу периода наблюдения содержание нейтро-фильных лейкоцитов снижалось до 43,3±4,7. Отме­чалось прогрессирующее снижение их дегенератив­ных форм и преобладание клеток, сохранивших нормальную структуру. Указанное являлось фактом завершения к этому сроку фазы воспаления. Об этом свидетельствовал регенеративно-дегенератив­ный индекс (РДИ) (соотношение сохранивших свою форму и дегенеративных форм нейтрофилов) [4]. Так, через сутки после операции РДИ составил 0,23±0,02, через 5 - 0,47±0,04 (р<0,05) и только к 7-м суткам его значение приближалось к единице (0,92+0,06).

Течение репаративного процесса кожной раны на фоне применения Ремаксола, судя по цитограммам РЭ, было значительно интенсивней. Так же, как и в контроле, максимальное количество нейтрофилов в РЭ наблюдалось в самые ранние сроки по­слеоперационного периода (3 сут), когда их количе­ство достигало 108,7±13,2. Затем их содержание прогрессивно снижалось. К 5-м суткам после опера­ции зарегистрировано уменьшение их дегенератив­ных форм. У больных этой группы отмечено повы­шение РДИ, который к этому сроку составил 0,89±0,07, что было больше соответствующего по­казателя контрольной группы на 89,4% (p<0,05), яв­ляясь фактом стихания воспаления в регенератив­ном типе клеточной реакции уже в эти сроки.

Об улучшении процесса заживления тканей свидетельствовало и быстрое повышение в РЭ тка­невых полибластов. Так, в срок 3 сут после опера­ции их количество в исследуемой группе было боль­ше контрольного более чем в 3,7 раза (p<0,05). Через 5 сут этих форменных элементов в ране стало еще больше и оказалось выше контрольного уровня на 81,3% p<0,05).

К сроку 7 сут количество соединительноткан­ных элементов уменьшалось до 15,8+1,74 (/КО,05), что свидетельствовало о завершении этого периода раневого процесса с переходом в фазу реорганиза­ции рубца.

Таким образом, качественный и количествен­ный анализы раневого отделяемого показали, что при терапии Ремаксолом в тканевых структурах ра­ны процесс воспаления проходит все характерные стадии, однако отмечается более быстрая их смена. Важнейшим результатом такого рода терапии явля­ется ранняя выраженная реакция соединительно­тканных клеточных элементов. Как известно, их быстрое накопление в составе РЭ указывает на ак­тивное протекание процессов экссудации и мигра­ции клеточных элементов из кровеносного русла.

Другой показатель хода репаративного процес­са — данные РТМ, также свидетельствовал о срав­нительно лучших его характеристиках при примене­нии в раннем послеоперационном периоде. При оценке прочности сращения тканей в области ране­вых поверхностей сила биологической консолида­ции заметно отличалась от таковой контрольной группы. Уже через 3 сут после операции она была выше контрольного значения на 26,7% (p<0,01), че­рез 5 - на 47,8% (p<0,05), через 7 - на 32,2% (p<0,05).

Таким образом, нами выявлен достаточно высо­кий репаративный эффект Ремаксола. Следующей задачей клинико-лабораторного исследования яви­лось изучение механизмов индукторного эффекта препарата. С этой целью нами изучены биоэнерге­тика и диффузионная способность тканей по линии швов.

Оказалось, что процесс репарации в начальные сроки после операции сопровождает достаточно вы­раженные нарушения биоэнергетики регенерирую­щих структур. Так, редокс-потенциал тканей по ли­нии швов лапаротомной раны в первые 3-е суток был снижен на 44,4, 28,4 и 19,4% (p<0,05) соответ­ственно. Отмечено, что одним из факторов угнете­ния окислительно-восстановительных процессов явилось ухудшение диффузионной способности тканей для кислорода, проявлением чего было сни­жение коэффициента диффузии кислорода в пер­вые 3 срока наблюдения на 79,1,82,2 и 56,5% (p<0,05) соответственно (табл. 2).

Применение Ремаксола в раннем послеопера­ционном периоде приводило к улучшению агрегат­ного состояния тканей, что сопровождалось срав­нительно лучшими характеристиками их диффузи­онной способности для кислорода и, как следствие, улучшением биоэнергетики. В начальные сроки по­слеоперационного периода (в первые 3 сут) отмече­но снижение (на 32,2—69,5%) коэффициента диф­фузии кислорода. Однако по сравнению с контро­лем уже после первого введения препарата он повы­шался на 45,9%, после второго — на 84,6%, после третьего — на 55,9%, после пятого введения — на 24,9% (p<0,05).

Таблица 3. Показатели перекисного окисления липилов, активности фосфолипазы А2, гипоксии в плазме крови при применении Ремаксола (М±т, n=48)

Как указано нами выше, одними из факторов, ко­торые вызывают мембранодестабилизирующие явле­ния, вносящие определенный негативный вклад вухудшение трофики и развитие гипоксии в регенери­рующих тканях, являются перекисное окисление мембранных липидов и активность фосфолипазньгх систем. Нам не удалось исследовать указанные про­цессы в самих тканях, так как это сопряжено с биоп­сией. Поэтому их оценка произведена по соответ­ствующим показателям в крови.

Биохимические исследования показали, что в раннем послеоперационном периоде в плазме кро­ви содержание первичных и вторичных молекуляр­ных продуктов липопероксидации повышалось. Так, уровень диеновых конъюгатов возрастал в пер­вые 4 этапа периода наблюдения на 26,9, 50,9, 38,5 и 19,2% (p<0,05) соответственно, ТБК-реагирующих продуктов — на 43,5, 52,2, 30,2 и 12,5% (p<0,05) со­ответственно. При этом ферментный антиоксидантный потенциал падал, о чем свидетельствовало уменьшение активности супероксиддисмутазы на 43,8, 48,8, 39,5 и 30,1 % (p<0,05) соответственно сро­кам наблюдения. Отметим, что в раннем послеоперационном периоде в плазме крови больных ОА, осложненном перитонитом, существенно (на 189,5, 373,7, 215,8 и 110,5% соответственно этапам наблю­дения) повышалась активность фосфолипазы А2. Определенный научный интерес вызывает и факт повышения в плазме крови уровня недоокисленных продуктов — молочной и пировиноградной кислот, что свидетельствовало о развитии общей гипоксии. Индекс гипоксии достоверно повышался на 8,1, 20,9 и 14,0% соответственно на 1-е, 3-й и 5-е сутки.

Несомненно, указанные расстройства гомеостаза на организменном уровне создавали в достаточ­ной степени неблагоприятный фон для функцио­нирования всех систем и не могли не отразиться на репаративном потенциале тканей лапаротомной ра­ны.

В исследуемой группе применение Ремаксола приводило к быстрой коррекции указанных расстройств. В раннем послеоперационном периоде су­щественное снижение (диеновых конъюгатов на 9,1%, МДА — на 12,3%) уровня продуктов перекис­ное окисление липидов (ПОЛ) в плазме крови по сравнению с контролем наблюдалось уже после пер­вого введения препарата и регистрировалось в по­следующие этапы периода наблюдения: через 2 сут - на 10,3 и 21,8%, через 3 - на 30,6 и 14,2%, через 5 сут — на 16,1 и 10,0% (p<0,05). Указанный процесс сопровождался повышением антиоксидантного потенциала, что проявлялось в повыше­нии активности супероксиддисмутазы (СОД) на 12,1, 22,6, 20,7 и 14,6% (p<0,05) соответственно (табл. 3).

Подчеркнем, что Ремаксол приводит к заметно­му снижению активности фосфолипазы А2, которая уже после первого введения препарата по сравне­нию с контролем уменьшалась на 13,6%. Такого ро­да динамика отмечена и в последующие этапы пери­ода наблюдения (снижение активности на 36,1, 20,8 и31,3%(/К0,05)).

Ремаксол также приводил к коррекции общей гипоксии. Отмечена положительная динамика со­держания молочной и пировиноградной кислот: их уровень по сравнению с контролем уменьшался на 12,8 и 7,3% (p<0

,05) соответственно с первых суток терапии.

Таким образом, анализируя результаты клини-ко-лабораторно-инструментального исследования, можно сделать заключение о способности Ремаксо­ла оптимизировать течение репаративного процес­са. Безусловно, в основе индукторной регенератор­ной эффективности лежит его способность улуч­шать (быстро восстанавливать) состояние биоэнер­гетических систем за счет улучшения микроцирку­ляции, противоотечного действия, что быстро нор­мализует агрегатное состояние экстравазальных пространств регенерирующих тканей и их свойства как диффузионной среды для кислорода. В осущест­влении репаративного действия препарата лежит его способность эффективно корригировать избы­точную интенсивность перекисного окисления мембранных липидов, фосфолипазную активность и явления гипоксии.

Вывод

Применение Ремаксола в раннем послеопераци­онном периоде у больных ОА, осложненным мест­ным перитонитом, приводит к укорочению продол­жительности заживления раны за счет сокращения фазы воспаления, что подтверждается уменьшением содержания в РЭ нейтрофилов, в том числе их раз­рушенных форм, и сравнительно высоким РДИ на протяжении первых 3—5 суток после операции.

Оптимизация процесса заживления лапаротомной раны на фоне ремаксолотерапии происходит за счет повышения диффузионной способности тка­ней для кислорода и их биоэнергетики.

В повышении Ремаксолом репаративного по­тенциала тканей немаловажное значение имеет его способность уменьшать избыточную интенсивность перекисного окисления мембранных липидов, фос­фолипазную активность и явления гипоксии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блатун Л.А. Местное медикаментозное лечение ран. Хирургия. 2011;4:51-59.