Место Ремаксола как гепатопротектора и антиоксиданта в интенсивной терапии распространенного перитонита

Опубликовано в журнале:
«Анестезиология и реаниматология», 2015, № 6, с. 24-29

Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Говорова Н.В., Глущенко А.В., Дмитрива О.Д.
ГБОУ ВПО Омский государственный медицинский университет МЗ РФ, 644099, г. Омск, Сибирский Федеральный округ, Омская область, Россия

Цель исследования: оценить эффективность ремаксола у пациентов с распространенным перитонитом. Материал и методы. Проведена оценка эффективности сбалансированного инфузионного препарата Ремаксол при лечении 44 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет. Больные рандомизированы на 2 группы методом конвертов. Все пациенты получали комплексную посиндромную терапию; 21 пациент 1-й группы в составе инфузионной терапии в послеоперационном периоде получал ремаксол в дозе 800 мл в сутки в течение 7 сут. Результаты. Проведена сравнительная оценка показателей системной гемодинамики, транспорта кислорода, КЩС, глюкозы, лактата и свободнорадикального окисления. У больных 1-й группы на фоне использования ремаксола отмечалось более быстрое купирование метаболических нарушений, эндотоксемии и печеночной дисфункции по сравнению с показателями больных 2-й группы, отмечена более ранняя стабилизация показателей системной гемодинамики и транспорта кислорода. Это позволило сократить продолжительность респираторной и вазопрессорной поддержки, раньше начать парентеральное питание (p Выводы. Исследование показывает, что применение препарата ремаксол с целью купирования печеночной дисфункции и профилактики лекарственного токсического поражения печени в условиях перитонита через 48 ч после операции обеспечивает положительную динамику и стабилизацию параметров центральной гемодинамики, способствуя отмене вазопрессорной поддержки и эффективной утилизации кислорода, давая при этом антиоксидантный эффект.
Ключевые слова: распространенный перитонит; ремаксол; эндотоксемия; полиорганная недостаточность.
Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(6): 24-29.

Place Remaxol As A Hepatoprotector In Intensive Therapy Of Pervasive Peritonitis

Orlov Y.P., Lukach V.N., Govorova N.V., Gluschenko A.V., Dmitriva O.D.
State Educational Institution for Higher Professional Education «The Omsk State Medical University», 644099, Omsk, Lenin, 12, Siberian Federal District, Omsk region, Russia

Perpose of research: to evaluate the effectiveness ofRemaxol in patients with pervasive peritonitis. Materials and methods: assessed the effectiveness of a balanced infusion of the drug (Remaxol) in the treatment of 44 patients agedfrom 18 to 50 years. Patients were devided into 2 groups by the method of envelopes. All patients received a comprehensive differential therapy: 21 patient 1 group consisting of infusion therapy in the postoperative period received Remaxol at a dose of800 mg/day for 7 days.
Results: the comporative assessment of indicators of systemic hemodinamics, oxygen transport, asid base status, glucose, lactose and free radical oxydation. Patients on the first background was used Remaxol have experiensed a more rapid relief of metabolic disorders, endotoxemia and hepatic dysfunction compared with the indices of the 2 group patients. Noted earlier stabilization of rudicators of systemic hemodynamics and oxygen transport. This has reduced the duration of respiratory and vasopressor suppot, early start ofparenteral intreduction in case the power (p<0,05). Conclusions: this study shows that use of the drug for the purpose of relief Remaxol hepatic dysfunction and prevention of drug liver toxicity in conditions ofperitonitis, after 48 hours of operation, provides a positive dynamics and stabilization ofparameters of central hemodynamics, contributing to the abolition of vasopressor support, and contributes to the effective utilization of oxygen, while providing antioxidant effect.
Key words: pervasive peritonitis; Remaxol; endotoximia; polyorgan failure.
Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60(6): 24-29. (in Russ.)

Введение. В последние годы в хирургическую практику внедряются новые антибактериальные препараты, совершенствуются хирургические методики лечения заболеваний органов брюшной полости с тяжелыми гнойно-септическими осложнениями, однако их лечение остается актуальной проблемой для современной медицины. Одним из тяжелейших заболеваний в ургентной хирургии является распространенный перитонит. Печально, что в последние годы уменьшения этой патологии не наблюдается [1]. Более того и к великому сожалению, большинство пациентов с перитонитом принадлежат к активному трудоспособному населению, а с учетом высокой летальности (по данным различных источников, 25-30%, а при присоединении полиорганной недостаточности (ПОН) достигает 80-90%), эта проблема приобретает большую социально-экономическую значимость [2, 3].

Развитие распространенного перитонита приводит к гипоксической энтеральной недостаточности, проявляющейся парезом кишечника с нарушением резорбтивной и барьерной функции тонкой кишки. Желудочно-кишечный тракт становится не только источником мощной эндогенной бактериальной интоксикации, но и дисметаболических расстройств, где большое значение имеет активация процессов ПОЛ с последующим подавлением антиоксидантной защиты. Это является основой метаболического дисбаланса в различных органах и тканях, в том числе в печени [3].

По мнению В.С. Савельева и соавт. [2], «при распространенном перитоните и эндотоксиновой агрессии макрофаги вследствие мощной эндотоксинстимулированной активации вырабатывают избыточное количество оксида азота. Именно оксид азота, воздействуя на метаболизм эндотелия, ингибирует в нем 3 жизненно важных группы ферментов: митохондриальной дыхательной цепи, цикла Кребса и синтеза ДНК, в результате чего эндотелиоцит может погибнуть вследствие дефицита энергии».

В процессе гипоперфузии, развивающейся при перитоните, одним из первых органов после кишечника оказывается задействованной печень, что является весьма неблагоприятным фоном для прогрессирования ПОН [3]. На долю печени, как главного органа детоксикации и биотрансформации, приходится не только тяжесть собственно эндогенного воздействия, но и влияние большого числа лекарственных препаратов, в первую очередь антибактериальных, которые так или иначе обладают определенной гепатотоксичностью [4]. Таким образом, митохондриальный аппарат гепатоцита - главная мишень гепатотоксичности, а митохондриальная дисфункция признана определяющей в реализации повреждения клеток печени [5]. Поэтому необходимость присутствия в программе интенсивной терапии перитонита гепатопротекторных препаратов, на наш взгляд, вполне обоснована.

Целью нашего исследования являлось определение эффективности инфузионного антиоксиданта ремаксола, препарата с известным гепатопротекторным свойством, у пациентов с тяжелым распространенным перитонитом, получающих массивную лекарственную терапию. Интерес к ремаксолу был обоснован надеждой на известную множественность точек приложения препарата, направленную в том числе на снижение выраженности эндотоксемии [3], тяжести лекарственного токсического влияния на гепатоцит [4] и положительного влияния на репаративные процессы, как в кишечной стенке, так и в тканях печени [6].

Материал и методы. Исследование проведено у 57 пациентов с распространенным перитонитом, возникшим вследствие различных причин (деструкция червеобразного отростка, перфоративный девертикулит, прободная язва желудка или двенадцатиперстной кишки) в период 2011-2013 гг. на базе БУЗОО ГК БСМП № 1 г. Омска. Основными условиями для включения в исследование являлись: непосредственное согласие пациента, отсутствие резекций участков кишки в процессе оперативного лечения, возраст пациентов не менее 18 и не более 50 лет, длительность заболевания не более 2 сут, отсутствие острой и хронической патологии печени, легких, сердца и явлений септического шока на момент госпитализации. В обеих группах проводили однотипные мероприятия интенсивной терапии в соответствии с действующими протоколами, осуществлялось одинаковое анестезиологическое пособие: комбинированный эндотрахеальный наркоз с миорелаксантами, продленная ИВЛ с учетом тяжести общего состояния, длительности анестезии и травматичности оперативного вмешательства.

После соответствующей рандомизации (по возрасту, тяжести общего состояния, длительности заболевания, исключения пациентов с тяжелой нефропатией) число включенных в исследование пациентов составило 44, которые в послеоперационном периоде были разделены на 2 группы методом «конвертов». В 1-ю группу вошел 21 пациент в возрасте 35,5 ± 5,3 года (оценка по шкале Мангеймера составила 27,4 ± 2,6 балла), где в программу лечения был включен ремаксол в раннем послеоперационном периоде в объеме 800 мл в сутки (по 400 мл через 12 ч со скоростью 2-3 мл в минуту) и продолжался до 7 сут. Во 2-ю группу были включены 23 пациента в возрасте 36,1 ± 4,9 года (оценка по шкале Мангеймера составила 28,1 ± 2,1 балла), у которых ремаксол в программе интенсивной терапии не использовался. Септический шок развился в послеоперационном периоде у 36 из 44 пациентов, что составило в количественном отношении 17 пациентов в 1-й группе и 19 больных во 2-й группе (81 и 82% соответственно). Данный факт подчеркивает репрезентативность сравниваемых групп.

Объем до- и интраоперационной инфузионной терапии включал введение растворов кристаллоидов и коллоидов, которые в суммарном количестве составили 6080 ± 100 мл (табл. 1). Статистических различий между группами в объеме инфузионной терапии на данном этапе лечения не было.

Таблица 1. Объем и состав инфузионной терапии у пациентов обеих группах

Базовая терапия в раннем послеоперационном периоде в обеих группах включала растворы кристаллоидов (стерофундин, раствор Рингера, 0,9% раствор хлористого натрия), коллоиды (в виде раствора модифицированного желатина - гелофузин) в объеме 2500 ± 200 мл в сутки. Ввиду отсутствия норадреналина вазопрессорная поддержка в период манифестации септического шока осуществлялась дофамином (12,8 ± 2,1 мкг/кг/мин). Антибактериальная терапия проводилась с использованием карбопенемов и цефалоспоринов III поколения. Осуществлялась профилактика ТЭЛА, защита слизистой желудка и ноцицептивная защита с использованием наркотических и ненаркотических анальгетиков.

У всех пациентов в динамике наблюдения оценивали тяжесть общего состояния по шкале АРАСНЕ II и исследовали общеклинические анализы: на момент госпитализации, после оперативного вмешательства и на 2, 3, 5-е сутки лечения. Исследовали уровень активности АлАТ, АсАТ, концентрацию билирубина, основных электролитов, лактата (ферментативный колориметрический метод Триндера), общей антиоксидантной активности (ОАА) с помощью микропланшетного колориметрического теста с реактивами фирмы Labor Diagnostica Nord GmbH и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (МДА - малонового диальдегида). У всех пациентов оценивали индексы доставки кислорода (DO₂I) и потребления (VO₂I) расчетными методами на основании общепринятых формул, показатели кислотно-основного состояния крови - c помощью аппарата Rapidlab Bayer (США).

Данные представлены в виде среднего значения исследуемых величин (М), средней ошибки (m) для каждого показателя. Все результаты были проверены на нормальность с помощью одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента) и при негауссовом распределении непараметрических (Манна-Уитни) критериев, а также расчета относительного риска (для оценки влияния инфузии ремаксола на течение послеоперационного периода). Различия считали статистически значимыми при pРезультаты исследования и их обсуждение. По исходных данным лабораторного исследования у пациентов обеих групп не выявлено достоверной статистической разницы (табл. 2).

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей пациентов с перитонитом (M ± m)

Тяжесть общего состояния на момент госпитализации обусловлена в большей степени волемическими расстройствами и эндотоксемией (количество лейкоцитов 21,2 ± 2,4•10⁹), характерными для перитонита, смешанным метаболическим ацидозом, расстройствами доставки и утилизации кислорода, антиоксидантной напряженностью и высоким уровнем процессов ПОЛ, но при этом отчетливых явлений печеночной дисфункции не отмечалось.

После проведенной предоперационной подготовки, оперативного лечения и интраоперационной инфузионной терапии у всех пациентов прогрессировали артериальная гипотензия, явления ацидоза в сторону декомпенсации, отмечался прогрессивный рост концентрации лактата до 30% от исходного уровня.

Однако, несмотря на то что показатель гематокрита, общее количество эритроцитов соответствовали достаточной гемодилюции, зарегистрировано улучшение DO₂I, но эффективного потребления кислорода на уровне тканей по-прежнему не отмечалось. Это подтверждалось низкими значениями сатурации смешанной венозной крови (SVO₂) в обеих группах. У всех пациентов на этом фоне было отмечено увеличение в 4-5 раз активности печеночных ферментов от исходного уровня, что по всей видимости связано с эффектом реперфузии [6].

Через 48 ч интенсивной терапии (см. табл. 2) обращает на себя внимание существенная разница в динамике тяжести общего состояния, оцененная с помощью шкалы APACHE II, которая в 1-й группе составила 13,1 ± 2,2 балла против 16,4 ± 1,1 балла во 2-й (р 2 у пациентов 1-й группы отмечено увеличение его потребления на 18%, что обеспечило восстановление показателя SVO₂ до нормальных значений. Положительная динамика у пациентов 1-й группы сопровождалась стабилизацией уровня гликемии, снижением активности печеночных трансаминаз (на 63% по активности АлАТ и на 60% по уровню активности АсАТ). В этот же период мы зарегистрировали тенденцию к нормализации антиоксидантного статуса в виде увеличения общей антиоксидантной активности более чем на 50%, а также снижение концентрации МДА в 2,5 раза, что отражает существенное снижение активности процессов ПОЛ.

Во 2-й группе, несмотря на проводимую терапию и восстановление гемодинамических параметров, по-прежнему сохранялись явления субкомпенсированного метаболического ацидоза, высокая концентрация лактата. Это способствовало как низким значениям DO₂I (на 20% ниже нормы), так и индекса его утилизации на уровне тканей, а SVO₂ по-прежнему оставалась ниже 70%, что требовало продолжения вазопрессорной терапии.

На этом неблагоприятном метаболическом фоне у пациентов 2-й группы сохранялась тенденция к гипергликемии и высокий уровень активности печеночных трансаминаз, появилась тенденция к антиоксидантной недостаточности (ОАА на 50% ниже нормы) и динамическое увеличение активности процессов ПОЛ (так как концентрация МДА увеличилась в 1,3 раза).

Через 72 ч интенсивной терапии 3 пациента из 2-й группы умерли на фоне прогрессирования сердечно-сосудистой недостаточности от фатальной тромбоэмболии легочной артерии. Оставшиеся пациенты к периоду 72 ч были все дофаминонезависимы, находились на спонтанном дыхании без дополнительной инсуффляции кислорода, а по тяжести общего состояния отмечена общая стабилизация на уровне 14 баллов по шкале АРАСНЕ II. Относительно параметров оценки кислотно-основного состояния (см. табл. 2), уровня доставки и потребления кислорода также не отмечалось существенных статистических различий. В частности, DO₂I и VO₂I стабилизировались на уровнях 541,6 ± 22,7 и 132,8 ± 10,8 мл/мин/м² соответственно, а концентрация общего гемоглобина соответствовала анемии при воспалении [7], что укладывается в понятие «клинической стабильности пациента» с перитонитом.

Все пациенты к указанному сроку получали парентеральное питание. На этом фоне у пациентов 1-й группы активность печеночных ферментов была практически в норме и отмечалась стабильность (в сравнении с предыдущим периодом) концентрации глюкозы, лактата, МДА и ОАА.

Однако при оценке метаболического профиля у пациентов 2-й группы на фоне некоторой стабилизации общего состояния сохранялась гипергликемия (см. табл. 2), высокая активность печеночных ферментов, лактатемия и концентрация МДА. При этом ОАА прогрессивно уменьшалась, вплоть до нулевого значения у некоторых пациентов, аналогичная динамика регистрировалась нами у больных после перенесенного травматического шока [8].

Только через 5 сут интенсивной терапии у пациентов 2-й группы отмечалась незначительная положительная динамика в метаболическом профиле (см. табл. 2), но по-прежнему сохранялись явления печеночной дисфункции с высоким уровнем МДА, лактата и низкой ОАА. У пациентов 1-й группы, напротив, существенных изменений исследуемых параметров в сравнении с периодом 3-х суток не отмечалось, что указывает на стабильность достигнутых показателей к 48-часовому периоду интенсивной терапии.

Сравнивая результаты лечения к периоду 5 сут в двух группах пациентов (табл. 3), получавших массивную терапию в виде токсичных для печени лекарственных препаратов, можно отметить, что наиболее эффективной оказалась схема лечения, проводимая у пациентов 1-й группы. Так, например, сроки продленной ИВЛ, вазопрессорной поддержки, купирования печеночной дисфункции, как и сроки проведения раннего парентерального питания, были достижимы гораздо в более короткий период времени, чем у пациентов 2-й группы.

Таблица 3. Сравнительные результаты лечения пациентов с распространенным перитонитом через 72 ч после операции (M ± m)

Актуальность гепатопротекторов возрастает в условиях критического состояния, когда на организм влияют как эндогенные продукты расстроенного метаболизма, так и экзогенные в виде различных по токсичности лекарственных препаратов.

Предполагается, что основное действие многих гепатопротекторов направлено на повышение устойчивости печени к воздействию патогенных факторов, предотвращение поражения и фиброзирования, восстановление гомеостаза в органе, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов [9].

Ремаксол - оригинальный препарат, сочетающий свойства сбалансированного полийонного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота) и гепатотропного средства. Метионин, по мнению J.M. Mato и соавт.[10], превращаясь в S-аденозил-L-метионин (SAM) под влиянием метионинаденозилтрансферазы, активно включается в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов.

Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии) и оказывающий воздействие на перициты в печени через специфические рецепторы (GPR91 или SUCNR1). Это обусловливает активацию перицитов, обеспечивающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы [11].

Терапевтическое действие ремаксола на функционально-метаболическое состояние гепатоцитов обусловлено его способностью корригировать последствия гипоксии. На фоне возрастающей DO₂ его утилизация также возрастает на 18% в условиях гипоксии тканей уже через 48 ч. Это обеспечивает снижение уровня лактата в процессе возвращения привычного анаэробного окислительного фосфорилирования.

Наше исследование показало высокую способность ремаксола быстро восстанавливать функционально-метаболический статус не только за счет уменьшения проявлений гипоксии, но и степени интенсивности процессов ПОЛ, что подтверждается динамическим снижением концентрации МДА.

Стабилизация уровня ОАА у наших пациентов, получавших ремаксол, по всей видимости связана со способностью инозина (входящего в его состав) подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода [11]. Янтарная кислота в данной рецептуре также оказывает прямое антигипоксическое действие (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохранение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует НАД-зависимые ферментные системы [11]. Благодаря этому, на наш взгляд, и происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения.

Снижение активности ферментов (АлАТ, АсАТ) в указанный период времени (через 48 ч) является следствием восстановления функций гепатоцитов за счет мембраностабилизирующего эффекта ремаксола, обеспечивающего в свою очередь условия для начала парентерального питания, что согласуется с данными других клинических и экспериментальных исследований [12, 13]. Следует отметить, что увеличение активности печеночных ферментов всегда сопровождается снижением активности сукцинатдегидрогеназы, так как одним из патогенетических звеньев увеличения активности указанных ферментов является нарушение образования макроэргических соединений [14]. В данном случае мы можем говорить о протезировании одного из путей анаэробного синтеза сукцинатов, что позволило затормозить прогрессирующую деэнергезацию митохондрий гепатоцитов.

Наше исследование лишний раз подтверждает гепатопротекторный эффект ремаксола, установленный в процессе клинического изучения препарата у больных туберкулезом легких, где в условиях поражения печени противотуберкулезными препаратами выявлено заметное действие ремаксола на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза [4]. Например, у больных раком яичников включение ремаксола в состав инфузионных периоперационных программ способствовало редукции цитолитического и холестатического синдромов, восстановлению белково-синтетической функции печени, уменьшению проявлений смешанных форм гипоксии, эндогенной интоксикации [15].

ВЫВОДЫ

1. Проведенное исследование показывает, что применение антиоксиданта/антигипоксанта ремаксола с целью купирования печеночной дисфункции и профилактики лекарственного токсического поражения печени в условиях перитонита патогенетически обосновано.

2. Ремаксол через 48 ч обеспечивает положительную динамику и стабилизацию параметров центральной гемодинамики, способствуя отмене вазопрессорной поддержки (что позволило осуществлять парентеральное питание), способствует эффективной утилизации кислорода по более привычному для тканей пути, оказывая при этом антиоксидантный эффект.

3. Своевременная коррекция гипоксии тканей (отсутствие через 48 ч декомпенсированного ацидоза и уменьшение более чем в 4 раза концентрации лактата предупреждает дальнейшее прогрессирование повреждения в тканевых печеночных структурах, что является важнейшим патогенетическим аспектом действия ремаксола, который уменьшает активность процессов липопероксидации и стабилизирует липидный спектр биомембран клеток печени.

ЛИТЕРАТУРА
1. Зайцев А.В., Зайцева О.Б., Фадеев Б.М. Методы профилактики и интенсивной терапии синдрома энтеральной недостаточности у больных с абдоминальным сепсисом. Вестник новых медицинских технологий. 2008; 1: 205-7.
2. Савельев В.С., Лубянский В.Г, Петухов В.А. Дисметаболические последствия синдрома кишечной недостаточности в абдоминальной хирургии. Анналы хирургии. 2005; 6: 39-42.
3. Яковлев А. Ю. Коррекция метаболизма больных перитонитом - к вопросу о средствах и тактике применения антигипоксантов. Вестник интенсивной терапии. 2007; 1: 91-4.
4. Суханов Д. С., Романцов М. Г. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулезом органов дыхания. Успехи современного естествознания. 2008; 10: 40-50.
5. Correa P. R., Kruglov E. A., Thompson M. rt al. Succinate is a paracrine signal for liver damage. J. Hepatol. 2007; 47(2): 262-9.
6. Саватеева-Любимова Т.Н., Лесиовская Е.Е., Сивак К.В., Стосман К.И., Шевчук М.К., Дагаев С.Г. и др. Доклиническое изучение безопасности препаратов реамберин и ремаксол. Экcпеpиментальная и клиничетая фаpмакология. 2010; 73 (11): 41-3.
7. Борисов В.С., Смирнов С.В. Ожоговая анемия, причины возникновения и трудности лечения на современном этапе (обзор литературы). Неотложная медицинская помощь. 2013; 3: 28-34.
8. Иванов А.В., Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Притыкина Т.В., Иванова А.М. Расстройства микроциркуляции и антиоксидантного потенциала как следствие нарушенного обмена железа при травматической болезни. Вестник травматологии и ортопедии им. В.Н. Приорова. 2012; 1: 64-9.
9. Оковитый С. В., Гайворонская В. В., Куликов А. Н., Шульгин С. Н. Клиническая фармакология антигипоксантов. В кн.: Избранные лекции по клинической фармакологии. М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2009: 484-539.
10. Mato J. M., Martnez-Chantar M. L., Lu S. C. Methionine metabolism and liver disease. Ann. Rev. Nutr. 2008; 28: 273-93.
11. Власов А.П., Бунятян Н.Д., Баранова О.Н., Шибитов В.А., Власов П.А., Анаскин С.Г. Патогенетический подход к коррекции энтеральной недостаточности. Клиническая фармакология и терапия. 2012; 21 (2): 79-82.
12. Власов А.П., Шибитов В.А., Власов П.А., Аброськин Б.В. Кудрявцев П.В. Индукторный репаративный эффект метаболической терапии при острой кишечной непроходимости. Фундаментальные исследования. 2014; 4: 68-71.
13. Шидловский А.С., Салтанов А.И. Варианты механизмов изменения активности трансаминаз: клиническая интерпретация. Вестник интенсивной терапии. 2015; 1: 22-32.
14. Weinberg J. M., Venkatachalam M. A., Roeser N. F., Nissim I. Mito-chondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2000; 97(6): 2826-31.
15. Туманян С.В., Ярцева Д.В. Пути оптимизации инфузионной терапии у больных раком яичников. Анестезиология и реаниматология. 2015; 1: 55-8.

REFERENCES
1. Zaytsev A.V., Zaytseva O.B., Fadeev B.M. Methods of prevention and intensive care syndrome of enteral insufficiency in patients with abdominal sepsis. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2008; 1: 205-7. (in Russian)
2. Savel’yev V.S., Lubyanskiy V.G., Petukhov V.A. Dysmetabolic con-sequences of intestinal insufficiency syndrome in abdominal surgery. Annaly khirurgii. 2005; 6: 39-42. (in Russian)
3. Yakovlev A.Yu. Correction of metabolic patients with peritonitis - the question of means and tactics of antihypoxants. Vestnik intensivnoy terapii. 2007; 1: 91-4. (in Russian)
4. Sukhanov D. S., Romantsov M. G. Effects hepatoprotector when liver damage in patients with tuberculosis of the respiratory system. Uspekhi sovremennogoyestestvoznaniya. 2008; 10: 40-50. (in Russian)
5. Correa P. R., Kruglov E. A., Thompson M. et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage. J. Hepatol 2007; 47: 2: 262-9.
6. Savateyeva-Lyubimova T.N., LesiovskayaYe.Ye., Sivak K.V., Stosman K.I., Shevchuk M.K., Dagayev S.G. et al. Preclinical safety studies of drugs and reamberin remaxol. Eksperimental’naya i klinicheckaya far- makologiya. 2010; 73 (11): 41-3. (in Russian)
7. Borisov V.S., Smirnov S.V. Burn anemia, causes and treatment of difficulties at the present stage (review). Neotlozhnaya meditsinskaya po- moshch’. 2013; 3: 28-34. (in Russian)
8. Ivanov A.V., Orlov Yu. P, Lukach V.N., Pritykina T.V., Ivanova A.M. Microcirculation disorders and antioxidant potential as a result of impaired iron metabolism in traumatic disease. Vestnik travmatologii i ortopedii im. V.N. Priorova.2012; 1: 64-9. (in Russian)
9. Okovityy S. V., Gayvoronskaya V. V., Kulikov A. N., Shul’gin S. N. Clinical pharmacology antihypoxants. In: [Izbrannyye lektsii po klin- icheskoy farmakologii]. Moscow: Geotar-MEDIA; 2009: 484-539. (in Russian)
10. Mato J. M., Martnez-Chantar M. L., Lu S. C. Methionine metabolism and liver disease. Ann. Rev.Nutr. 2008; 28: 273-93.
11. Vlasov A.P, Bunyatyan N.D., Baranova O.N., Shibitov V.A., Vlasov PA., Anaskin S.G. Pathogenetic approach to the correction of enteral insufficiency. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2012; 21 (2): 79-82. (in Russian)
12. Vlasov A.P., Shibitov V.A., Vlasov PA., Abros’kin B.V., Kudryavtsev PV. Inductor-reparative effect of metabolic therapy in acute intestinal obstruction. Fundamental’nyye issledovaniya. 2014; 4: 68-71. (in Russian)
13. Shidlovskiy A.S., Saltanov A.I. Options for changing the activity of transaminases: clinical interpretation. Vestnik intensivnoy terapii. 2015; 1: 22-32. (in Russian)
14. Weinberg J. M., Venkatachalam M. A., Roeser N. F., Nissim I. Mito-chondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(6): 2826-31.
15. Tumanyan S.V., Yartseva D.V. Ways to optimize fluid management in patients with ovarian cancer. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 1: 55-8. (in Russian)

Комментарии