Перейти на страницу ООО "НТФФ "ПОЛИСАН"

РЕМАКСОЛ® - сбалансированный инфузионный раствор, обладающий гепатопротекторным действием

  • Снижает цитолиз, что проявляется в снижении индикаторных ферментов
  • Способствует снижению билирубина и его фракций
  • Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов

  • Ремаксол: Инструкция по применению


    Инструкции:

    Сравнительная эффективность гепатотропной активности ремаксола и эссенциале н при хронических вирусных гепатитах

    Статьи Опубликовано в журнале:
    «ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ»; ТОМ 77; № 12; 2014; стр. 17-21.

    В. Ф. Павелкина, Н. П. Амплеева1

    1 ФГБОУ ВПО "Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева". 430005, г. Саранск, ул. Большевистская д. 68, Медицинский институт.

    Изучена гепатотропная активность ремаксола и эссенциале Н при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) В и С: 45 больных получали препарат ремаксол (внутривенно капельно, 400 мл в сутки, 10 дней), 45 пациентов - эссенциале Н (внутривенно струйно, 5 мл в сутки, 10 дней). Эффективность препаратов оценивали по клинической симптоматике, активности АлАТ и АсАТ, уровню билирубина, щелочной фосфатазы, молекул средней массы (МСМ), общей и эффективной концентрации альбумина (ЭКА). Ремаксол при ХВГ оказывал гепатотропный эффект, сравнимый с эссенциале Н, но более эффективно купировал астеновегетативный, диспепсический, холе статический и интоксикационный синдром, что подтверждалось достоверно низкими значениями МСМ и высокими показателями ЭКА. Включение ремаксола в лечение больных ХВГ следует считать патогенетически обоснованным, клинически оправданным и перспективным.
    Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты В и С, гепатотропные средства, ремаксол, эссенциале Н.

    COMPARATIVE EFFECTIVENESS HEPATOTROPIC ACTIVITY REMAXOL AND ESSENTIALE N IN CHRONIC VIRAL HEPATITIS

    V. F. Pavelkina, N. P. Ampleeva1

    Studied hepatotropic activity remaxol and Essentiale N with chronic viral hepatitis (hug) and: 45 patients received the drug remaxol (intravenous drip, 400 ml per day, 10 days), 45 patients Essentiale N (intravenous bolus, 5 ml per day, 10 days). The efficacy was assessed by clinical symptoms, activity of Alt, AST, bilirubin, alkaline phosphatase, molecules of average weight (MSM), and total effective concentration of albumin (ECA). Remaxol when hug had a hepatotropic effect comparable with Essentiale N, but more effectively cut short asteno vegetative, dyspeptic, cholestatic and intoxication syndrome, which was confirmed by the significantly low values of MSM and high rates of EGA. The inclusion remaxol in the treatment of patients hug should be considered pathogenetically justified, clinically justified and promising.
    Key words: chronic viral hepatitis В and C, hepatotropic drugs, remaxol, Essentiale N.

    Введение
    Терапия хронических вирусных гепатитов (ХВГ) постоянно совершенствуется, предлагаются новые лекарственные препараты и их комбинации. Многие гепатотропные средства, применяемые в клинической практике, оказались малоэффективными [1].

    При ХВГ развивается тканевая гипоксия, способствующая развитию цитолиза и некробиоза гепатоцитов, а также синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) [12, 14]. При этом происходит накопление среднемолекулярных пептидов в высоких концентрациях, продуктов естественного обмена и перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижение эффективной концентрации альбумина. Чрезмерная активность ПОЛ клеточных мембран является универсальным механизмом повреждения и гибели гепатоцитов [2, 12, 14].

    При ХВГ патогенетически обоснованным является назначение лекарственных препаратов, обладающих многокомпонентным действием, в том числе антиоксидантным, дезинтоксикационным, мембранопротекторным. Данные свойства выявлены у препаратов, созданных на основе янтарной кислоты, которые обладают широким спектром фармакологического действия [3, 4, 6, 9].

    В основе большинства внутриклеточных патологических процессов лежит митохондриальная дисфункция. Оптимальная коррекция митохондриальной дисфункции возможна введением экзогенного сукцината, который способствует нормализации аэробного окисления в митохондриях, устраняет разобщение окислительного фосфорилирования и угнетение микросомальных процессов [11].

    Согласно современным представлениям о патогенетической метаболической терапии вирусных гепатитов, кроме янтарной кислоты в состав комбинированных средств целесообразно включать предшественники макроэргов, незаменимые аминокислоты и соединения, корригирующие окислительно-восстановительные процессы. В полной мере этим требованиям отвечает лекарственный препарат ремаксол [7].

    Ремаксол, в состав которого входят такие активные компоненты как янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин, а также электролиты (натрия, магния и калия хлорид) и сольстабилизирующий агент N-метилглюкамин, обладает дезинтоксикационным, антиоксидантным и антигипоксантным действием [9, 13, 14]. Он доказал свою гепатопротекторную активность в доклинических и клинических исследованиях [4, 7, 8, 10, 13, 14]. Входящий в его состав метионин, превращается в организме в адеметионин под действием метионинаденозилтрансферазы. Адеметионин участвует в биологических реакциях трансметилирования, обеспечивающих текучесть и поляризацию мембран за счет увеличения содержания фосфолипидов, и в реакциях транссульфатирования, восстанавливающих пул эндогенного глутатиона [5, 15].

    Имеется многолетний клинический опыт и многочисленные научные исследования по использованию эссенциальных фосфолипидов (ЭФ) в качестве гепатотропных средств. Основным активным веществом препарата эссенциале Н является смесь фосфолипидов, выделяемая из соевых бобов и в основном представленная фосфатидилхолином (ФХ). Механизм действия ФХ восстановление структуры мембран клеток печени, которые примерно на 75 % (мембраны митохондрий на 92 %) состоят из ФХ. Он поддерживает нормальную текучесть и репарацию мембран, действует как антиоксидант, защищает митохондриальные и микросомальные ферменты от повреждения, замедляет синтез коллагена [5].

    В состав гепатопротекторов могут входить другие вещества, влияющие на эффективность и механизм их фармакологического действия, как это представлено в ремаксоле. С научной и практической точки зрения важна сравнительная оценка гепатотропных свойств препаратов, позволяющая обозначить преимущества применения каждого из них.

    Целью исследования явилось сравнительное изучение эффективности гепатотропного действия ремаксола и эссенциале Н при хронических вирусных гепатитах с цитолитическим синдромом.

    Методы исследования
    Обследовано 90 пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С в возрасте от 21 до 60 лет, средний возраст в основной группе - 46,71 ±1,38, в группе сравнения - 47,31 ± 1,53 лет. Минимальная биохимическая активность в основной группе отмечена у 23 (51,11 %) пациентов, в группе сравнения - 24 (53,33 %), умеренно выраженная биохимическая активность была у 22 (48,89 %) и у 21 (46,67 %) больного соответственно.

    Критериями включения в исследование служили: возраст 18-60 лет, подтвержденный диагноз ХВГ В или С с цитолитическим синдромом (с минимальной и умеренной активностью), добровольное подписание информированного согласия, отсутствие тяжелой соматической патологии. Критериями исключения из исследования служили: нормальный уровень трансаминаз, цирроз печени, противовирусная терапия в анамнезе или на момент осмотра, беременность, ВИЧ-инфекция, тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации.

    Дизайн исследования: открытое рандомизированное, пострегистрационное, контрольно-сравнительное. Больные рандомизированы с использованием метода "конвертов" на 2 группы. Основная группа (45 больных) получала препарат ремаксол (НТФФ "ПОЛИСАН", Россия). Он вводился внутривенно капельно со скоростью 40 - 60 кап/мин в суточной дозе 400 мл в течение 10 дней ежедневно. Группой сравнения были пациенты (45 человек), получавшие в комплексной терапии эссенциале Н (Санофри-Авентис С. А., Испания), который вводился внутривенно струйно в суточной дозе 5 мл в течение 10 дней ежедневно. Препараты вводили на фоне базисной терапии (поливитамины, спазмолитики, ферменты). Существенных различий по клиническому течению, степени активности гепатита до начала лечения между группами не было.

    В исследуемых группах преобладали мужчины - 24 пациента (53,3 %) в основной группе и 25 больных (55,6 %) в группе сравнения. Преобладающим диагнозом был ХВГ С - 40 пациентов в основной группе (88,9 %) и 38 больных в группе сравнения (84,4 %). Чаще встречался генотип 1в - 30 (66,7 %) и 32 пациента (71,1 %) в основной и группе сравнения соответственно. Генотип 2 и 3 встречались значительно реже - в основной группе у 15 больных (33,3 %) и в группе сравнения у 13 пациентов (28,9 %). ХВГ В диагностирован у 5 (11,1 %) и 7 пациентов (15,6 %) соответственно.

    Основными критериями эффективности препаратов явились клиническая симптоматика, активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), уровень билирубина, щелочной фосфатазы, которые определяли на автоматическом биохимическом анализаторе А25, Biosistem (Испания, 2011 г.). Дополнительными критериями эффективности препаратов явились показатели интоксикационного синдрома -уровень молекул средней массы в плазме крови при длинах волн 254 и 280 нм (МСМ254, МСМ280), определяемых спектрофотометрически; общая и эффективная концентрация альбумина (ОКА и ЭКА), исследуемые флуоресцентным методом на анализаторе AKЛ-01 (Научно-исследовательский методический внедренческий центр ГМЦ "Зонд", Россия) с помощью набора реактивов "Зонд - альбумин" [2].

    Для исключения цирроза печени проводили ультразвуковое исследование на аппарате SonoScape S-20 (Китай, 2012 г.) и эластометрию с помощью аппарата FibroSkan 502 (Франция, 2012 г.). В основной группе у 21 пациента зарегистрированы показатели плотности печени, соответствующие стадиям фиброза F0, у 14 -F1, у 7 - F2, у 3 - F3 по шкале METAVIR. В группе сравнения стадии фиброза F0, F1; F2 и F3 по шкале METAVIR установлены у 23, 14, 6 и 2 пациентов соответственно.

    Статистическую обработку проводили методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m ), критерия Стьюдента (t). Достоверность различия определяли при р < 0,05.

    Результаты и их обсуждение
    При осмотре пациентов в день поступления в стационар, общая слабость, быстрая утомляемость в основной группе и группе сравнения наблюдались у всех 90 больных (100 %). Снижение аппетита выявлено у 45 и 43 пациентов (100 и 95,6 % соответственно), тошнота - в 13 и 10 случаях (28,9 и 22,2 %), сухость во рту - у 11 и 12 больных (24,4 и 26,7%), тяжесть и/или боль в правом подреберье - у 40 и 42 пациентов (88,9 и 93,3 %). Данные объективного обследования были скудными, желтуха (иктеричность кожи и/или склер) наблюдалась в 8 и 10 случаях (17,8 и 22,2 %), гепатомегалия - у всех 90 больных (100 %).

    В группе больных, получавших ремаксол, астеновегетативный и диспепсический синдромы исчезали значительно раньше, по сравнению с пациентами, получавшими эссенциале Н (р < 0,05). В продолжительности таких симптомов, как тяжесть и/или боль в правом подреберье, желтуха и гепатомегалия, значимой разницы выявлено не было (р > 0,05) (табл. 1).

    Таблица 1.

    Длительность основных клинических симптомов при вирусных гепатитах на фоне различных методов терапии (сутки, М ± m)

    СимптомыОсновная группа
    (n = 45) ремаксол
    Группа сравнения
    (n = 45) эссенциале Н
    p
    Общая слабость, быстрая утомляемость5,10 ± 0,60*7,20 ± 0,70< 0,05
    Снижение аппетита3,20 ± 0,70*5,50 ± 0,80<0,05
    Тошнота2,10 ± 0,40*3,30 ± 0,30<0,05
    Сухость во рту6,30 ± 0,60*8,00 ± 0,50<0,05
    Тяжесть и/или боль в правом подреберье7,40 ±0,509,00 ± 0,70>0,05
    Желтуха13,50 ±0,7014,80 ± 0,90>0,05
    Гепатомегалия15,80 ± 0,8016,40 ± 0,60>0,05
    Примечание: р - достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; * - достоверные различия.

    Анализируя результаты лечения, следует отметить, что длительность общей слабости, быстрой утомляемости была достоверно короче в основной группе. Улучшение аппетита в основной группе наблюдалось у 95,6 % пациентов (у 43 больных из 45), в группе сравнения - у 93 % (у 40 больных из 43). Длительность тошноты у больных, получавших ремаксол, снижалась в 76,9 % случаев (у 10 больных из 13), на фоне введения эссенциале Н в 50 % (у 5 больных из 10). Продолжительность сухости во рту укорачивалась в основной группе на 100 % (у 11 больных из 11), в группе сравнения - на 75 % (у 9 больных из 12). Длительность тяжести и/или боль в правом подреберье снижалась в основной группе в 95 % случаев (у 38 больных из 40), в группе сравнения - в 92,9 % случаев (у 39 больных из 42). Длительность желтухи при применении ремаксола снижалась на 87,5 % (у 7 больных из 8), на фоне введения эссенциале Н на 80 % (у 8 больных из 10). В обеих группах наблюдалось уменьшение размеров печени у всех 90 больных (100 %), но часто гепатомегалия сохранялась при выписке пациентов из стационара (в 25 и 33 случаях - 55,6 и 73,3 % соответственно в основной и группе сравнения).

    Оценка гепатотропного действия препаратов проводилась по динамике активности аминотрансфераз -АлАТ и АсАТ - в крови. До начала лечения у большинства больных ХВГ регистрировалась умеренно выраженная активность с уровнем аминотрансфераз от 60 до 240 ед/л. После окончания терапии нами установлено, что в обеих группах активность ферментов достоверно снижалась (p1 < 0,05), т.е. гепатотропная активность исследуемых препаратов была сопоставимой (табл. 2). В основной группе после терапии АлАТ снижалась на 19,4 % (66,67 %, у 30 больных из 45), в группе сравнения - на 21,9 % (62,22 % случаях, у 28 больных из 45), АсАТ - на 15,2 % (64,44 % случаях, у 29 больных из 45) и 11,9 % (в 53,33 % случаях, у 24 больных из 45) соответственно.

    Таблица 2.

    Динамика биохимических показателей на фоне различных методов терапии (М ± m)

    Показатели Основная группа (n = 45) Группа сравнения (n = 45) p1 p2
    До леченияПосле леченияДо леченияПосле лечения
    АлАТ, ед/л112,47 ± 8,0090,68 ± 6,90*111,69 ± 8,9087,24 ± 7,80*< 0,05< 0,05
    АсАТ, ед/л85,67 ± 4,9072,65 ± 4,00*81,84 ± 3,6072,12 ± 3,20*< 0,05< 0,05
    Общий билирубин, мкмоль/л26,20 ± 3,3019,04 ± 1,59*24,92 ± 1,9220,63 ± 1,37< 0,05> 0,05
    Прямой билирубин, мкмоль/л12,18 ± 2,196,35 ± 1,74*14,25 ± 2,688,81 ± 1,37< 0,05> 0,05
    Непрямой билирубин, мкмоль/л 19,00 ± 1,50 14,80 ± 1,09*17,95 ± 1,2316,33 ±0,99< 0,05> 0,05
    Щелочная фосфатаза, ед/л101,86 ± 9,178,16 ± 6,77102,83 ± 8,9479,15 ± 4,12< 0,05< 0,05
    Примечание: p1 - достоверность различий между показателями до и после лечения в основной группе; р2 - достоверность различий между показателями до и после лечения в группе сравнения; * - достоверные различия.

    При оценке пигментного обмена до начала терапии Гипербилирубинемия у наблюдаемых больных определялась в 20 и 21 случаях (44,4 % и 46,7 % в основной группе и группе сравнения соответственно). После окончания терапии у пациентов, получавших ремаксол, показатели как общего билирубина, так и его фракций снижались по отношению к исходным показателям (p1 < 0,05) (табл. 2). Включение в комплексную терапию ремаксола приводило к снижению общего билирубина на 26 % (в 71,11 % случаях, у 32 больных из 45), прямого билирубина - на 47,9 % (в 51,11 % случаях, у 23 больных из 45), непрямого билирубина -на 22,1 % (в 71,11 % случаях, у 32 больных из 45). В группе, получавшей эссенциале Н, уровень билирубина не снижался (р2 > 0,05). Применение эссенциале Н способствовало уменьшению общего билирубина в 55,56 % (у 25 больных из 45), прямого билирубина - в 42,22 % (у 19 больных из 45), непрямого билирубина -в 55,56 % (у 25 больных из 45). Таким образом, ремаксол по сравнению с эссенциале Н способствовал уменьшению выраженности холестатического синдрома. Гепатотропное и антихолестатическое действие ремаксола показано и в других работах [7, 8, 14].

    При изучении показателей щелочной фосфатазы (ЩФ) до начала терапии установлено, что у 11 пациентов (24,4 %) основной группы и у 14 больных (31,1 %) группы сравнения они превышали верхнюю границу нормы. После окончании терапии в обеих группах уровень ЩФ снижался по отношению к исходным показателям (р1 < 0,05; р2 < 0,05) (табл. 2). В основной группе после лечения ЩФ снижалась в 75,56 % (у 34 больных из 45), в группе сравнения - в 71,11 % (у 32 больных из 45).

    Дополнительными критериями эффективности препаратов явилось изучение их дезинтоксикационного эффекта по уровню МСМ, ОКА и ЭКА. До начала терапии в обеих группах МСМ254, были повышены (здоровые - (0,218 ± 0,005) у.е.), после лечения их уровень снижался по отношению к исходным показателям (р1 < 0,05; р2 < 0,05) (табл. 3). При этом титр МСМ280 также был высоким (здоровые - (0,255 ± 0,004) у.е.). В группе пациентов, получавших ремаксол, уровень МСМ280 снижался по сравнению с данными при поступлении пациентов в стационар (р1 < 0,05), а в группе, получавшей эссенциале Н, титр МСМ280 не изменялся (р2 > 0,05) (табл. 3). Это свидетельствует о дезинтоксикационном эффекте ремаксола и подтверждает выявленные ранее рядом авторов его дезинтоксикационные свойства [9, 13, 14].

    Таблица 3.

    Динамика показателей эндогенной интоксикации на фоне различных методов терапии (М ± m)

    Показатели Основная группа
    (n = 45) Ремаксол
    Группа сравнения
    (n = 45) Эссенциале Н
    p1p2
    До леченияПосле леченияДо леченияПосле лечения
    МСМ2540,315 ± 0,0070,227 ± 0,004*0,312 ± 0,0070,284 ±0,006*< 0,001<0,01
    МСМ2800,313 ± 0,0070,258 ± 0,003*0,313 ± 0,0070,296 ± 0,006< 0,001> 0,05
    ОКА, г/л43,49 ± 0,8344,00 ± 0,4043,67 ± 1,0443,16 ± 1,14> 0,05> 0,05
    ЭКА, г/л38,96 ± 1,0142,18 ± 0,304*38,84 ± 1,0139,58 ± 1,09< 0,01> 0,05
    Примечание: р1 — достоверность различий между показателями до и после лечения в основной группе; р2 - достоверность различий между показателями до и после лечения в группе сравнения; * - достоверные различия.

    Ремаксол снижал содержание среднемолекулярных пептидов - МСМ254 на 27,9 % в крови пациентов основной группы в 100 % случаев, в группе сравнения -на 9 % (в 68,9 % случаях, у 31 больного из 45), МСМ280 - на 17,6 % (в 84,4 % случаях, у 38 пациентов из 45) и 5,4 % (в 77,8 % случаях, у 35 больных из 45) соответственно. Динамика МСМ дает дополнительную информацию о развитии синдрома ЭИ при ХВГ и свидетельствует о его выраженности и длительности, что согласуется с данными других авторов [14]. Это указывает на активацию катаболических процессов и сохранение ЭИ после применения эссенциале Н.

    Определение содержания МСМ отражает уровень токсемии, а не сам процесс ЭИ, а альбуминовые тесты помогают исследовать процесс накопления и связывания токсинов [2]. Уровень ОКА в крови пациентов обеих групп не изменялся в процессе лечения по отношению к исходным показателям (табл. 3). Значение ОКА повышалось в основной группе в 42,2 % (у 19 больных из 45), в группе сравнения - в 28,9 % (у 13 больных из 45).

    Транспортная функция альбумина зависит не столько от его уровня в плазме крови, сколько от его структурных характеристик (т.е. способности связывать токсины), определяемых по ЭКА, которая отражает концентрацию оставшихся незанятыми токсинами центров связывания альбумина [2]. ЭКА до начала терапии в обеих группах была сниженной, что согласуется с результатами других работ [12]. После лечения ремаксолом наблюдался рост ЭКА на 8,3 % по отношению к исходным показателям (р1 < 0,01), что свидетельствует о повышении детоксикационной способности альбумина. В группе больных, получавшей эссенциале Н, ЭКА не изменялась (р2 > 0,05) (табл. 3). Индивидуальный анализ показал, что включение в комплексную терапию ремаксола приводило к повышению ЭКА в 82,22 % случаев (у 37 больных из 45), тогда как применение эссенциале Н в 46,67 % случаев (у 21 больного из 45).

    При проведении сравнительного анализа эффективности препаратов установлено, что ремаксол оказывал более выраженное дезинтоксикационное действие по сравнению с эссенциале Н, что подтверждалось достоверно низкими значениями МСМ и высокими показателями ЭКА в этой группе больных.

    Таким образом, ремаксол в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов оказывает гепатотропный эффект, сравнимый с эссенциале Н, но более эффективно по сравнению с последним купирует астеновегетативный, диспепсический, холестатический и интоксикационный синдромы.

    Выводы

    1. Включение препарата ремаксол в комплексную терапию больных хроническими вирусными гепатитами В и С с цитолитическим синдромом способствует сокращению длительности ведущих клинических синдромов болезни - астеновегетативного и диспепсического по сравнению с пациентами, получавшими эссенциале Н.
    2. Комбинированный метаболический препарат ремаксол в терапии хронических вирусных гепатитов В и С с цитолитическим синдромом минимальной и умеренной активности оказывает гепатотропный эффект, сравнимый с эссенциале Н. Ремаксол, в отличие от эссенциале Н, способствует уменьшению выраженности биохимических проявлений холестатического синдрома, что проявляется снижением общего билирубина и его фракций.
    3. Применение ремаксола в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов В и С с цитолитическим синдромом оказывает более выраженное дезинтоксикационное действие, по сравнению с эссенциале Н, что подтверждается уменьшением уровня молекул средней массы и повышением эффективной концентрации альбумина в плазме крови.

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Р. 3. Альмяшева, Л. В. Архипова, Н. П. Амплеева и др., Мед. альманах, № 3, 88 - 90 (2012).
    2. Ю. А. Грызунов, Г. Е. Добрецов (ред.), Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Книга 2, ГЭОТАР, Москва (1998).
    3. В. А. Заплутанов, М. Г. Романцов, Е. О. Тихонова и др.. Антибиот. и химиотер., № 9 - 10, 17-24 (2012).
    4. A. Л. Коваленко, Д. С. Суханов, М. Г. Романцов, Фармац. пром., № 4, 58-61 (2010).
    5. И. Г, Никитин, Фарматека, № 13, 14 - 18 (2007).
    6. В. Ф. Павелкина, Р. 3. Альмяшева, Ю. Г. Ускова, Клин. мед., № 12, 60-64 (2012),
    7. М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Л. Г. Горячева, Современный подход к адекватной терапии хронических гепатитов, СПб (2010).
    8. Т. В. Сологуб, J1. Г. Горячева, Д. С. Суханов, Клин. мед., № 1, 1-4 (2010).
    9. В. В. Стельмах, В. Г. Радченко, В. К. Козлов, Тер. архив, № 2, 67-71 (2011).
    10. Д. С. Суханов, Т. И. Виноградова, Н. В. Заболотных и др.. Антибиот, и химиотер., № 56, 1-2 (2011).
    11. В. А. Хазанов, Эксперим. и клин, фармакол., № 34, 61 - 64 (2009).
    12. Н. И. Хохлова, Автореф. дис. д-ра мед. наук, Новосибирск (2012).
    13. В. В. Шилов, И. А. Шикалова, С. А. Васильев и др., Ж. неврол. и психиатр., № 1, 45 - 48 (2012).
    14. А. А. Шульдяков, В. Н. Речник, Л. А. Соболева и др., Эпидемиол. и инфекц. болезни, № 3, 18 - 21 (2009).
    15. D. Santini, В. Vincenzi, С. Massaceisi, et al., Anticancer Res, № 23, 5173-5179 (2003).

    28 июля 2015 г.
    Связанные темы:
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика