Метаболическая коррекция дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени как новая стратегия терапии

В.В. Стельмах¹, В.К. Козлов^1-3

Резюме
Цель исследования. Изучение влияния инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом на показатели липидного обмена и функцию органов-мишеней (печени, почек) при метаболическом синдроме (МC).
Материалы и методы. В исследование включили 90 пациентов (54 мужчин и 36 женшин) с первичной формой неалкогольной жировой болезни печени на стадии стеатогепатита, связанной с развитием инсулинорезистентности и МС, их возраст составил от 21 года до 77 лет. Пациенты основной группы (n=50) в составе комплексной терапии получали метаболический корректор с гепатопротективными свойствами ремаксол ежедневно внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки, пациенты группы сравнения (n=40) получали адеметионин 400 мг, разведенный в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида. Длительность инфузионной терапии составила 11 дней.
Результаты. Инфузионная терапия ремаксолом приводила к выраженному регулирующему липидный состав крови эффекту, способствуя снижению уровня основных атерогенных липидов (обшего холестерина, триглицеридов), а также улучшению функционального состояния печени, азотовыделительной и фильтрационной функции почек у больных с диабетической нефропатией IV стадии на фоне МС.
Заключение. Терапия метаболическим корректором с гепатопротективными свойствами ремаксолом обеспечивает надежный метаболический контроль, а также многофакторную коррекцию факторов риска органных поражений при МС: кардио-, гепато- и нефропротекцию.
Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, метаболический синлром, лислипилемия, лиабетическая нефропатия, ремаксол, янтарная кислота, патогенетическая терапия.

METABOLIC CORRECTION OF DYSLIPIDEMIA IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AS A NEW THERAPY POLICY

V.V. Stelmakh¹, V.K. Kozlov^1-3

Aim.
То study the impact of infusion therapy with the metabolic modulator remaxol on lipid metabolic parameters and target organ (liver, kidney) function in metabolic syndrome (MS).
Subjects and methods. The investigation enrolled 90 patients (54 men and 36 women) with primary nonalcoholic steatohepatitis that was associated with insulin-resistance and MS; their age was 21 to 77 years. Every day the study group patients (n=50) took as a component of combination therapy the metabolic hepatoprotective modulator remaxol intravenously in a dropwise manner in a dose of 400 ml once daily; the comparison group patients (n=40) received ademetionine 400 mg diluted in 400 ml of isotonic sodium chloride. The duration of infusion therapy was 11 days.
Results. Infusion therapy with remaxol caused a pronounced blood lipid composition-regulating effect, by reducing the level of major atherogenic lipids (total cholesterol, triglycerides) and improving liver function and renal nitrogen-excreting and filtration function in patients with Stage IV diabetic nephropathy in the presence of MS.
Conclusion. Therapy with the metabolic hepatoprotective modulator remaxol ensures reliable metabolic control and multifactorial correction of risk factors of organ lesions in MS: cardio-, hepato-, and nephroprotection.
Key words: nonalcoholic steatohepatitis, metabolic syndrome, dyslipidemia, diabetic nephropathy, remaxol, succinic acid, pathogenetic therapy.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется широким распространением, неблагоприятным прогнозом и имеет высокое клинико-социальное значение, что обусловливает поиск оптимальных методов патогенетической терапии [1—4]. Популяционные и клинические исследования убедительно доказали, что НАЖБП — проявление метаболического синдрома (МС) в виде поражения печени |5, 6]. В ряде случаев НАЖБП служит первым органным поражением при МС, являясь серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующее место в мире [7].

Инсулинорезистентность (ИР) и окислительный стресс играют большую роль в патогенезе НАЖБП [8,9]. При ИР дефицит внутриклеточной глюкозы приводит к переходу на альтернативный энергетический субстрат — свободные жирные кислоты (СЖК) [10]. В печени из СЖК синтезируются липопротеиды очень низкой плотности, богатые триглицеридами (ТГ), приводя в условиях ИР и гиперинсулинемии к развитию атерогенной дислипидемии, характеризующейся гипертриглицеридемией, снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наличие атерогенной дислипидемии у больных СД 2-го типа увеличивает риск развития ССЗ и смерти от них [11 — 13].

Важнейшая задача фармакотерапии МС — снижение как краткосрочного, так и долгосрочного индивидуального риска развития ССЗ [14]. В настоящее время статины являются одними из основных средств, снижающих уровень общего ХС, ХС ЛПНП [15]. Исходя из определяющей роли ИР и сопутствующей ей гиперинсулинемии в развитии МС обосновано назначение препаратов, восстанавливающих нормальную чувствительность к инсулину печени, жировой и мышечной ткани — бигуанидов. В то же время у пациентов с МС и поражением органов-мишеней (печень, почки) с нарушением их функций применение препаратов указанных групп имеет значительные ограничения [14].

В этой связи привлекателен поиск единого препарата, воздействующего на комплекс нарушений, имеющийся у пациента с МС, и позволяющий воздействовать на факторы риска, а также улучшать состояние органов-мишеней. В настоящее время изучается потенциал сукцинатсодержащих препаратов в отношении атерогенеза, включая их воздействие на дислипидемию, системное воспаление [16].

Ремаксол представляет собой уникальную комбинацию, метаболическая активность которой обеспечена входящим в ее состав наряду с янтарной кислотой метионина инозина и никотинамида. Благодаря этой комбинации в организме происходит синтез эндогенного аденозилметионина, который участвует в биохимических реакциях 3 типов: 1) трансметилирование (синтез фосфатидилхолина, обеспечивающего текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи): 2) транссульфурирование (синтез глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта): 3) синтез полиаминов (предшественников других тиоловых соединений, таких как цистеин. таурин, коэнзим А).

Активным веществом препарата является янтарная кислота, оказывающая прямое модифицирующее воздействие на клеточный метаболизм: происходит активирование аэробного гликолиза, а в условиях гипоксии увеличивается интенсивность окислительных процессов в цикле Кребса, возрастает внутриклеточный фонд макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфат), обеспечивается переход глюкозы в гликоген, стабилизируется липидный обмен, повышается активность ферментов первой линии свободнорадикальной защиты: супероксиддисмутазы и каталазы, стабилизируется уровень восстановленной части тиолдисульфидной антиоксидантной системы. Потенцирующие эффекты других биологически активных компонентов способствуют восстановлению дыхательной цепи митохондрий (никотинамид), усилению синтеза макроэргических молекул (инозин).

Эффективность ремаксола как инфузионного гепатопротектора доказана в одном из крупных отечественных исследований (двойном слепом плацебо-контролируемом), охватившем 7 клинических баз, 494 пациента с хроническими вирусными гепатитами [17].

Целью исследования явилось изучение влияния инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом на показатели липидного обмена и функцию органов-мишеней (печени, почек) при МС.

Материалы и методы
В исследование включили 90 пациентов (54 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 21 года до 77 лет с первичной формой НАЖБП на стадии стеатогепатита, связанной с развитием ИР и МС (критерии Международной федерации диабета, 2005).

Пациенты основной группы (n=50) в составе комплексной терапии получали метаболический корректор с гепатопротективными свойствами ремаксол ежедневно внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней. Пациенты группы сравнения (n=40) в составе комплексной терапии получали лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного ведения адеметионин 400 мг, разведенный в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 11 дней. Рандомизацию пациентов на группы осуществляли методом конвертов и таблиц случайных чисел. Диагноз устанавливали на основании клинико-лабораторных данных в соответствии с МКБ-10.

Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 80 лет, диагноз НАЖБП; обязательные сопутствующие диагнозы: гипертоническая болезнь I—III стадии и/или ишемическая болезнь сердца — ИБС (стенокардия напряжения I—III функционального класса); нарушение толерантности к глюкозе или СД 2-го типа (инсулиннезависимый); избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ >25 kг/м²); уровень в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и/или аланинаминотрансферазы (АлАТ) в 1,5 раза выше нормы; уровень ХС выше 6 ммоль/л и/или индекс атерогенности (ИА) более 3,5.

Критерии исключения пациентов из исследования: участие в другом клиническом исследовании, индивидуальная непереносимость компонентов препарата ремаксол. положительные маркеры вирусных гепатитов (HBsAg. анти-НСV-антитела), анамнестическое указание на регулярное употребление алкоголя, наркотических веществ, аутоиммунные заболевания печени, недавно (менее 3 мес назад) перенесенные острый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, реконструктивные вмешательства на сосудах нижних конечностей или сонных артериях, инсульт, травма головного и спинного мозга; злокачественные новообразования, туберкулезная инфекция, сердечная недостаточность IV степени по классификации NYHA, дыхательная недостаточность III степени на момент включения в исследование; цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, любой из перечисленных параметров: исходная анемия (НЬ <80 г/л), тромбоцитопения <80*10⁹/л, лейкоцитоз >20*10⁹/л; хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа; беременность и период лактации.

Гематологические исследования выполнены с использованием автоматического гематологического анализатора BECMAN-COULTER 5-diff (Германия). Аппаратное клиническое исследование крови дополняли мануальными методиками с определением СОЭ, подсчетом лейкоцитарной формулы. Биохимические методы исследования с определением уровней билирубина, АлАТ, АсАТ, у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 Plus («Roch-Diagnostics», Швейцария) с помощью коммерческого набора реактивов той же фирмы. Белковые фракции определяли на аппарате Paragon. Исследование липидного обмена проводили с помощью фенотипирования липидов сыворотки крови (общий ХС — ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ИА). HBsAg и антитела к вирусу гепатита С исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» третьего поколения. Выраженность гиперинсулинемии оценивали по уровню иммунореактивного инсулина в плазме венозной крови, определенному радиоиммунологическим методом. Для расчета ИР использовали математическую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment — НОМА) с определением индекса HOMA-IR, который рассчитывали по формуле: уровень инсулина натощак (мкед/мл) • уровень глюкозы натощак (ммоль/л): 22,5. Нормальным считали индекс HOMA-IR <2,77. Инструментальное исследование предусматривало ультразвуковое исследование органов брюшной полости (сканер Siemens Sonoline Antares, с двумя мультичастотными датчиками: конвексный 3—6 МГц и линейный 6—11 МГц); фиброгастродуоденоскопию с помощью волоконного эндоскопа GIF Q1O («Olympus», Япония) с определением состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, исключения варикозно-расширенных вен в пищеводе и антральном отделе желудка.

Для обработки полученных данных использовали пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Перед началом анализа эмпирические распределения переменных были испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро—Уилка (используется для выбopoк c 5<N<50). Оценку значимости различия проводили непараметрическими методами: между независимыми группами (контроль—ремаксол) — при помощи U-критерия Манна—Уитни, между связанными выборками (до и после, на 6-й день) — при помощи критерия Вилкоксона и Sign-теста. Для сравнения качественных признаков использовали критерий ?² — для оценки частоты появления признака, который работает при n>5, в противном случае использовали точный критерий Фишера. Проверку статистических гипотез осуществляли при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты
Основные характеристики больных, распределенных по группам, представлено в табл. 1. Все пациенты имели выраженный избыток массы тела с преимущественным распределением жировой ткани по висцерально-абдоминальному типу. ИМТ составил 32,62±3,92 кг/м² в основной группе и 32,62±0,81 кг/м² в группе сравнения (p>0,05).

Таблица 1.

Характеристика обследованных больных

Отобранные в исследование пациенты характеризовались наличием ИР, о чем свидетельствовало повышение индекса HOMA-IR (см. табл. 1). Гиперинсулинемия натощак регистрировалась у 68% больных основной группы и у 72% больных группы сравнения (средний уровень инсулина 24,76± 1,19 и 31,41 ±1,93 мкед/мл соответственно).

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) наблюдался в рамках МС на стадии органных поражений: АГ — у 49 (98%) больных основной группы и у 40 (100%) группы сравнения (p>0,05), ИБС — у 30 (60%) в основной группе и у 20 (50%) в группе сравнения (p>0,05); нарушение липидного обмена: гиперхолестеринемия — у 40 (80%) больных основной группы и у 35 (87%) группы сравнения (p>0,05), гипертриглицеридемия — у 23 (46%) в основной группе и у 16 (40%) в группе сравнения (p>0,05); нарушение углеводного обмена: СД 2-го типа у 22 (44%) больных основной группы и у 20 (50%) группы сравнения (p>0,05), нарушение толерантности к глюкозе у 28 (56%) в основной группе и у 20 (50%) в группе сравнения (p>0,05). Нарушение функции почек вследствие ДН III стадии наблюдалось у 7 (14%) больных основной группы и у 9 (22%) группы сравнения, ДН IV стадии — у 4 (8%) и 3 (8%) больных соответственно (см. табл. 1).

Наиболее частыми были жалобы астеновегетативного характера (слабость, быстрая утомляемость) — у 96% лиц основной группы и 95% группы сравнения (p>0,05) (табл. 2).Чувство тяжести, боли в правом подреберье и снижение аппетита исходно отмечали 66% больных основной группы и 54% группы сравнения (р>0,05). Болевой абдоминальный синдром наблюдался у 64% больных основной группы и у 46% группы сравнения (p<0,001). Гепатомегалия исходно выявлялась у 50% больных в основной и контрольной группах, 8% больных основной группы беспокоил незначительный кожный зуд.

Таблица 2.

Динамика клинических синдромов у пациентов с НАСГ на фоне проводимой терапии, %

У пациентов обеих групп исходно выявлено нарушение функции печени в виде синдромов цитолиза и холестаза, углеводного и липидного обменов. У большинства пациентов до начала терапии регистрировалась низкая активность процесса в печени — концентрация АсАТ не превышали 120 ед/л (соответственно у 82 и 95% больных основной и контрольной групп). У 72% пациентов основной группы активность ГГТП превышала норму в 4,5 раза и составила 295,67±26,41 ед/л. В группе сравнения у 65% больных исходно регистрировалось превышение концентрации ГГТП в 2,9 раза по сравнению с нормой (193,73±24,63 ед/л) (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у пациентов с НАСГ

У большинства больных исходно выявлялась дислипидемия (табл. 4). Частота развития гиперхолестеринемии (концентрация ОХС более 5,2 ммоль/л) составила у 40 (80%) в основной группе и 35 (87%) в группе сравнения, гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 2,3 ммоль/л) — 23 (46%) в основной группе и 16 (40%) в группе сравнения; повышение ИА более 3,5 исходно наблюдалось у 32 (64%) больных в основной группе и у 28 (70%) в группе сравнения. Исходно снижение уровня ХС ЛПВП наблюдалось у 19 (38%) больных основной группы и у 16 (40%) группы сравнения.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного обмена у больных с НАСГ на фоне инфузионной терапии

При проведении инфузионной терапии ремаксолом со скоростью инфузии 40—60 капель в минуту не зафиксировано ни одного случая нежелательных эффектов. В обеих группах регистрировалось уменьшение числа жалоб и частоты выявления патологических симптомов. При этом у пациентов, получавших ремаксол, достоверно быстрее, чем в группе сравнения, нивелировался астеновегетативный синдром (см. табл. 2).

После окончания курса инфузионной терапии в основной группе больных зарегистрировано более существенное уменьшение показателей цитолиза, холестаза (см. табл. 3). Выраженный гепатотропный эффект препарата подтверждался частотой нормализации уровня АлАТ и АсАТ и темпами снижения их средних значений. Так, частота нормализации уровня АлАТ и АсАТ к 12-му дню терапии у пациентов, получавших ремаксол, составила соответственно 32 и 65%, в то время как у больных контрольной группы, получавших адеметионин на фоне базовой терапии, — 22 и 50% (p<0,05). Относительные величины снижения уровней этих ферментов у больных основной группы составили 27 и 38% против 14 и 25% в группе сравнения.

После курса инфузионной терапии уровень обшего билирубина нормализовался у 79% больных основной группы и у 56% группы сравнения (p<0,05).

Снижение активности ГГТП наблюдалось у 72% больных основной группы и у 73% группы сравнения, что в относительных величинах составило 37 и 14% соответственно. Эффективность препарата подтверждала и кратность снижения уровня фермента, составив 1,6 в основной группе и 1,2 раза в группе сравнения. Это доказывает большую эффективность ремаксола по сравнению с адеметионином в отношении терапии внутрипеченочного холестаза (см. табл. 3).

Применение ремаксола оказывало существенное положительное влияние на липидный состав крови (см. табл. 4). У 72% больных основной группы и у 83% группы сравнения наблюдалось достоверное снижение концентрации ОХС, причем в группе ремаксола существенное снижение уровня ОХС достигалось уже к 6-м суткам терапии, чего не наблюдалось у больных группы сравнения (p<0,001).

Кроме того, у 47% больных в основной группе наблюдалось повышение уровня ХС ЛПВП, что отразилось на достоверном снижении расчетного ИА и не наблюдалось в группе сравнения. После курса инфузионной терапии ремаксолом у 74% больных отмечено существенное снижение уровня ТГ, тогда как препарат группы сравнения не оказывал влияния на данный показатель липидного обмена, играющий важную роль в прогрессировании жировой дегенерации печени при стеатогепатите.

В ходе исследования установлено более интенсивное влияние ремаксола по сравнению с гептралом на показатели липидного обмена, заключающееся в снижении уровней основных атерогенных липидов: ОХС, ТГ, а также повышении уровня антиатерогенных ЛПВП. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии терапии инфузионным гепатопротектором ремаксолом на один из основных метаболических дефектов при МС за счет устранения липотоксичности.

Инфузионная терапия ремаксолом приводила к улучшению азотовыделительной и фильтрационной функции почек у больных с ДН IV стадии, способствуя уменьшение уровня креатинина в сыворотке крови (с 158,33±2,29 до 125,38±5,4 ммоль/л; p<0,05), повышению скорости клубочковой фильтрации (с 39,25±1,29 до 55,57±2,36 мл/мин; р<0,05). У пациентов с ДН IV стадии, получавших адеметионин, улучшения функции почек не наблюдалось. Воздействие на неиммунные механизмы прогрессирования ДН — коррекция дислипидемии у больных с НАСГ и ДН является одной из приоритетных терапевтических стратегий в нефрологии.

Обсуждение
Учитывая нарушение нескольких видов обмена при МС, полиорганность поражений, вовлечение в патологический процесс ключевых обменных органов — печени и почек, необходимо осмысленное назначение патогенетически значимых лекарственных средств с гепатопротективной и нефропротективной направленностью, а также оказывающих положительное воздействие на липидный обмен. В этой связи метаболический корректор ремаксол является эффективным препаратом в комплексной терапии МС с органными поражениями (печени, почек) и нарушениями липидного обмена.

На основании проведенного исследования показаниями к назначению инфузионной терапии ремаксолом являются: 1) нарушение функции печени при НАЖБП; 2) наличие синдррма внутрипеченочного холестаза при НАЖБП; 3) дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) при НАЖБП, МС; 4) нарушение азотовыделительной и фильтрационной функции почек (ДН IV стадии) на фоне СД 2-го типа у больных с МС.

Заключение
Эффективная коррекция МС инфузионной терапией ремаксолом открывает новые перспективы комплексной коррекции множественных нарушений, сопровождающих развитие поражений органов-мишеней. Терапия инфузионным гепатопротектором ремаксолом обеспечивает надежный метаболический контроль, а также многофакторную коррекцию факторов риска органных поражений при МС: кардио- и гепато- и нефропротекцию.

Сведения об авторах:
Козлов В.К. — д.м.н.. проф. каф. клинической лабораторной диагностики СЗГМУ им. И И. Мечникова, Институт высоких медицинских технологий медицинского факультета СПбГУ. каф. микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней Университета им. Ярослава Мудрого

Контактная информация:
Стельмах Виктория Валерьевна — K.M.H., ДОЦ. каф. внутренних болезней и нефрологии, отд-ние гепатологии и нефрологии СЗГМУ им. И И. Мечникова

ЛИТЕРАТУРА

1. Belentani S.. Scaglioni F. Marino M. el al. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010: 28: 155—161.
2. Dixon J.B.. Bhathal P.S., O'Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 121: 91 —100.
3. Guzman G., Brunt E.M., Petrovic L.M. el al. Does nonalcoholic fatty liver disease predispose patients to hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis? Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 1761-1766.
4. Caldwell S.. Argo C. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010: 28: 162—168.
5. Marchesini G.. Bugianesi E., Forlani G. el al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome. Hepatology 2003;37:917-923.
6. Belentani S., Marino M. Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Ann Hepatol 2009; 8 (suppl. 1): S4—S8.
7. Ong J.P., Pitts A., Younossi Z.M. Increased overall mortality and liver-related mortality in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008;49:608-612.
8. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress. Mol Aspects Med 2000; 21 (3): 49-98.
9. Буеверов A.O. Жирная печень: причины и последствия. Практикующий врач 2002; 1: 36—38.
10. Fraze Donner С.С., Swislocki A.L. el al. Ambient plasma free fatty acid concentration in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistance. J Clin Endocrin Metab 1985: 61 (5): 807-811.
11. Балаболкин М.И. Диабетология. M: Медицина 2000.
12. Мамедов М.Н. Особенности липидных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа: в каких случаях следует применять статины? Кардиология 2006; 3: 90—95.
13. Костин В.И., Карпов B.C. Качество жизни пациентов с кардиальным синдромом X. Клин мед 2001; 1: 25—27.
14. Cholesterol Treatment Trialists (СТТ) Colaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.
15. Reiner Z, Calapano A.L., De Backer G. el al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the Europpean Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32 (14): 1769-1818.
16. Стельмах В.В., Козлов В.К., Радченко В.Г.. Некрасова А.С. Патогенетическая терапия метаболического синдрома на стадии органных поражений. Клин мед 2012; 7: 35—41.
17. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г., Суханов Д.С. и др. Гепатопротективная активность ремаксола при хронических поражениях печени. Клин мед 2010; 1:1—4.

Комментарии