Митохондриальная дисфункция в патогенезе развития НАЖБП

С.В. Оковитый, доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии СПХФА

В последнее десятилетие не ослабевает интерес к проблеме лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). С морфологической точки зрения эта патология охватывает спектр поражений печени, характеризующихся жировой дистрофией гепатоцитов (с признаками воспаления или без них), возможностью развития и прогрессирования фиброза органа и исходом в цирроз.

Патогенез НАЖБП сложен и в значительной мере зависит от этиологического фактора и включает экзогенные и эндогенные механизмы. К экзогенным факторам относится увеличение всасывания из кишечника продуктов расщепления липидов и моносахаридов, являющихся предшественниками глицеридов. Эндогенные патогенетические механизмы включают развитие инсулинорезистентности тканей, усиление периферического липолиза (действие алкоголя, катехоламинов и др.), снижение утилизации свободных жирных кислот гепатоцитами, повышение синтеза липидов и дефицит белков. Одним из основных метаболических нарушений, лежащих в основе НАЖБП, является нарушение баланса цикла глюкоза/свободные жирные кислоты (СЖК). СЖК обладают прямой (детергентный эффект, генотоксичность) и опосредованной перекисным окислением липидов (ПОЛ) токсичностью, приводящей к ингибированию активности АТФ-аз, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования и снижению синтеза АТФ.

В процессе оксидативного стресса отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-8. Эти патологические реакции приводят к некрозам гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках. Продукты ПОЛ, продукты гибели гепатоцитов, ФНО-альфа и ИЛ-6 являются активаторами стеллатных (Ito) клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидального фиброза, а при длительном персистировании процесса - циррозом печени.

В последние годы возрастающее внимание уделяется роли гипоксии, фактически занимающей место промежуточного фактора между первым и вторым «толчками» в состоянии НАЖБП. Это предшествует развитию процессов липопероксидации и представляющей собой митохондриальную дисфункцию гепатоцитов в результате разобщения окисления и фосфорилирования. Кроме того, гипоксия может стать и непосредственным фактором риска развития НАЖБП, как, например, у больных с синдромом обструктивного апное во сне.

Независимо от причины гипоксии (нарушение воздушного потока при обструктивном апное, прямое разобщение окисления и фосфорилирования СЖК), гипоксические изменения в митохондриальном аппарате гепатоцитов носят сходный характер и проявляются увеличением объемной плотности митохондрий (ОПМ). Однако, несмотря на это, концентрация внутренних мембран митохондрий и общая протяженность внутренних мембран в одной митохондрии значительно снижаются. Поскольку последние содержат специфические белки, необходимые для осуществления процесса окислительного фосфорилирования, с помощью которого производится большая часть АТФ в клетке, становится очевидным, что это будет приводить к усугублению энергодефицита в клетках печени и прогрессированию поражения органа.

В условиях клеточной гипоксии гепатоцитов одним из перспективных подходов для инициальной терапии поражений печени в рамках НАЖБП является быстрое улучшение энергетического статуса клетки путем ослабления ингибирования реакций цикла Кребса за счет поддержания активности его сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами. Оно может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления - сукцината (янтарной кислоты). Такое воздействие может рассматриваться как инициальная терапия пациентов с НАЖБП с последующим переходом на препараты базисной терапии, а наиболее обоснованным выбором является применение сукцинатсодержащего препарата Ремаксола. Это сбалансированный полиионный раствор, действие которого, в первую очередь, обусловлено янтарной кислотой. Дополнительно в его состав введены метионин, инозин и никотинамид.

Янтарная кислота в составе препарата оказывает антигипоксическое (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное действие (сохранение пула восстановленного глутатиона). Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через специфические рецепторы (GPR91).

Метионин активно включается в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионинаденозилтрансферазы из метионина в организме образуется S-аденозилметионин (SAM). Экспериментальные данные показали, что ремаксол увеличивает уровень эндогенного SAM в печени.

За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых для ресинтеза не только макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (ЦАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Никотинамид активирует НАД-зависимые ферментные системы.

Благодаря действию компонентов препарата происходит как поддержание энергетического обеспечения гепатоцитов, так и активация синтетических процессов в них. Клиническое его изучение показало, что он может быть использован как средство инициальной терапии благодаря выраженному антигипоксическому, непрямому антиоксидантному и репаративному действию, в том числе у больных с НАЖБП. У больных с неалкогольным стеатогепатитом при инициальной терапии Ремаксолом происходит достоверное уменьшение симптомов и биохимических показателей заболевания по сравнению с адеметионином, увеличение клубочковой фильтрации и снижение уровня креатинина [Стельмах В.В. и др., 2013].

Таким образом, наличие в патогенезе НАЖБП гипоксических изменений гепатоцитов позволяет, с одной стороны, рекомендовать универсальные подходы к инициальной терапии стеатозов и стеатогепатитов с использованием сукцинатсодержащих гепатотропных препаратов, а с другой, оставляет врачу простор в выборе средств этиопатогенетически ориентированной базисной терапии в соответствии с современными принципами доказательной медицины.

Комментарии