Применение Ремаксола в качестве гепатопротектора при длительной психофармакотерапии

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 4, 2019
doi.org/10.17116/jnevro201911901143

Н.В. Филиппова*, Ю.Б. Барыльник, А.А. Шульаяков
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия

Цель исследования. Оценка эффективности психофармакотерапии больных с использованием гепатопротектора ремаксола. Материал и методы. В условиях психиатрического стационара проведено исследование 60 больных шизофренией мужчин, получавших терапию по поводу основного заболевания традиционными нейролептиками. На протяжении 12 дней исследования 30 пациентов (основная группа) получали нейролептическую терапию в комплексе с внутривенными инфузиями ремаксола (400 мл), остальные 30 пациентов (контрольная группа) – «активное плацебо» (0,9% раствор хлорида натрия, 400 мл). Результаты и заключение. При использовании ремаксола отмечено уменьшение частоты и выраженности астеновегетативного, диспепсического, геморрагического и холестатического синдромов, а также улучшение функции печени. Подчеркнуто, что отсутствие побочных эффектов наряду с улучшением общего самочувствия пациентов важно при длительном психофармакологическом лечении психически больных.
Ключевые слова: психофармакотерапия, нейролептики, гепатопротекторы, ремаксол.

The efficacy of remaxol as a hepatoprotective agent in long-term psychopharmacotherapy

N.V. Filippova, Yu.B. Barylnik, A.A. Shuldyakov
Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia

Objective. Evaluation of the efficacy of psychopharmacotherapy with the hepatoprotector remaxol. Materials and methods. A study I was conducted on 60 male patients diagnosed with «Paranoid schizophrenia, continuous progression type course» who received I therapy for the underlying disease with traditional antipsychotics in a psychiatric inpatient setting. During the 12 days of the study, 30 patients (main group) received neuroleptic therapy in combination with intravenous infusions of remaxol (400.0 ml), the remaining 30 patients (control group) received «active placebo» (0.9% sodium chloride solution, 400.0 ml). Results and conclusion. A decrease in the frequency and severity of astheno-vegetative, dyspeptic, hemorrhagic, cholestatic syndromes and hepatomegaly was shown. The absence of side-effects along with an improvement in the general well-being of the patients is extremely important in long-term psychopharmacotherapy of psychiatric patients.
Keywords: psychopharmacotherapy, neuroleptics, hepatoprotectors, remaxol.

Известно, что одной из наиболее сложных проблем, с которыми сталкиваются психиатры при лечении психических заболеваний, являются побочные действия лекарственных средств и осложнения фармакотерапии, среди которых значительное место занимают лекарственные поражения печени [1-6].

Принято выделять 2 основные степени токсического фармакогенного поражения печени [6-11], первая из которых включает относительно благоприятные, практически бессимптомные формы поражения, проявляющиеся почти исключительно повышением сывороточной активности ферментов печени, а вторая – относительно редкие случаи острого лекарственного поражения печени с тяжелым течением, приводящего к развитию гепатита и желтухи характеризующегося высокой летальностью.

Среди разных групп психотропных препаратов очень высокой степенью гепатотоксичности отличаются нефазодон, пемолин и такрин [12-14]. Но практически чаще речь идет о нейролептиках, антидепрессантах и препаратах вальпроевой кислоты, особенно при их комбинированном применении [15].

В настоящее время при лечении заболеваний печени различного генеза успешно применяются комплексные препараты, в состав которых входит янтарная кислота [16]. Из отечественных препаратов наиболее известны реамберин, цитофлавин и ремаксол [17-21]. Считают, что, кроме янтарной кислоты, в состав комбинированных средств целесообразно включать предшественники макроэргов, незаменимые кислоты и соединения, корригирующие окислительно-восстановительные процессы. В полной мере этим требованиям соответствует лекарственный раствор ремаксол [22-25]. Препарат ремаксол является гепатопротектором, цитопротективный эффект которого опосредуется биологическими эффектами его активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, метионина, натрия, хлоридов калия и магния.

Исследований эффективности применения ремаксола для профилактики и коррекции поражений печени у психически больных при длительной психофармакотерапии до сих пор не проводили.

Цель настоящей работы – оценка эффективности применения комбинированного препарата ремаксол в комплексной терапии больных шизофренией, т.е. при его сочетании с традиционной терапией нейролептиками.

Материал и методы

В исследование были включены 60 больных мужского пола в возрасте от 27 до 56 лет (средний возраст 35,6 года) с длительностью заболевания от 7 до 22 лет (в среднем 11,7 года).

Все больные в период обследования находились на стационарном лечении в Саратовской городской клинической больнице №2 им. В.И. Разумовского с диагнозом «параноидная шизофрения, непрерывно-прогредиентный тип течения» (F20.00 по МКБ-10). По поводу основного заболевания им было назначено лечение нейролептиками: галоперидолом 30-40 мг/сут и трифтазином 30-40 мг/сут.

Пациенты были разделены на две группы – основную и контрольную. Основную группу составили 30 пациентов, получавших нейролептическую терапию в комплексе с внутривенными инфузиями ремаксола (400 мл) в течение 12 дней, в группу контроля вошли 30 сопоставимых по возрасту пациентов, получавших «активное плацебо» (0,9% раствор хлорида натрия, 400 мл) также в течение 12 дней.

Что касается соматического состояния пациентов, то они в период проведения исследования не имели тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов (включая патологию печени). Лабораторные показатели функции печени при поступлении в стационар у них соответствовали следующим критериям: уровень общего белка выше 65 г/л; альбумины более 46 г/л; активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в пределах 60-150 ед/л (норма 11-40 и 10-43 ед/л соответственно); концентрация щелочной фосфатазы (ЩФ) более 150 ед/л (норма 117-140 ед/л); активность гамма-глютамат-транспептидазы (ГГТП) выше 50 ед/л (норма 7-50 ед/л).

Эффективность лечения анализировали на основании общепринятых клинических показателей психического состояния с учетом лабораторных данных, касающихся состояния функции печени. Кроме того, дополнительно были использованы показатели качества жизни пациентов (КЖ) по опроснику SF-36.

Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью пакетов программ для статистической обработки Microsoft Excel 2010 («Microsoft Согр») и Statistica 8,0.

Результаты и обсуждение

Оценка степени выраженности нарушения функции печени у всех вошедших в исследование пациентов до начала терапии ремаксолом показала, что у большинства регистрировались умеренно выраженные изменения уровня трансфераз (на 81,7 и 76,2% соответственно). И только у 18,3% больных основной группы и 23,8% пациентов контрольной группы уровни АлАТ и АсАТ находились на верхней границе нормы.

Наиболее частыми соматическими жалобами пациентов были слабость, быстрая утомляемость, тяжесть в правом подреберье и снижение аппетита (табл. 1).

Таблица 1. Динамика клинических симптомов в процессе терапии,% (М±т)
Table 1. Dynamics of clinical symptoms during the therapy (%, M±m)

Примечание. * – различия достоверны (p<0,05) при сравнении показателей внутри группы перед началом лечения ремаксолом (0-й день терапии) и после окончания курса (13-й день лечения); ** – различия достоверны (p<0,05) при сравнении основной и контрольной групп.
Note. * – the differences are significant (p<0,05) when comparing the indicators within the group before starting treatment with remaxol (0 day of therapy) and at the end of the course (13 day of treatment); ** – the differences are significant (p<0,05) when comparing the main and control groups.

При клиническом осмотре на момент начала лечения у большей части пациентов и в основной, и в контрольной группе регистрировали астеновегетативный (87,6 и 83,3%) и диспепсический (80,0 и 76,7%) синдромы. Умеренно выраженная гепатомегалия была выявлена у 3 (10%) пациентов основной группы и у 1 (3,3%) пациента контрольной группы, иктеричность кожи и/или склер наблюдали у 3 больных: у 2 (6,7%) основной и у 1 (3,3%) контрольной группы, а геморрагический синдром – только у 1 (10%) больного основной группы.

Спустя 2 нед терапии у пациентов основной группы существенно снизились частота и выраженность астеновегетативного синдрома (с 87,6 до 10,0%), при этом значительно уменьшились общая слабость (с 83,3 до 6,7%), быстрая утомляемость (с 56,7 до 13,3%) и потливость (с 13,3 до 0%). Аналогичная положительная динамика отмечена и по диспепсическому синдрому, частота встречаемости которого снизилась с 80,0 до 3,3%, что проявилось уменьшением тяжести в правом подреберье (с 56,7 до 6,7%), тошноты (с 10,0 до 0%), жалоб на снижение аппетита (с 26,7 до 0%). В группе пациентов, получавших плацебо (контрольная группа), частота астеновегетативного и диспепсического синдромов к 13-му дню терапии составила 53,3 и 30,0% соответственно. Положительная динамика в основной группе исследования отмечена и по более редко встречающимся синдромам гепатомегалии, а также геморрагическому и холестатическому: до начала терапии они выявлялись у 10,3,6,7 и 3,3% больных соответственно, а к 13-му дню гепатомегалия и холестатический синдром обнаружены лишь у 3,3% пациентов, в то время как геморрагический синдром полностью купирован у всех больных.

При оценке биохимических показателей крови у пациентов, получавших ремаксол (основная группа), отмечена достоверно более выраженная положительная динамика по показателям, отражающим синдромы цитолиза (АлАТ, АсАТ), холестаза (ЩФ, ГГТП), а также билирубинового обмена (табл. 2).

Таблица 2. Динамика изменения биохимических показателей крови в зависимости от метода терапии (M±m)
Table 2. Dynamics of changes in blood biochemical parameters depending on the method of therapy (M±m)

Примечание. * – различия достоверны (p<0,05) при сравнении основной и контрольной групп.
Note. * – the differences are significant (p<0,05) when comparing the main and control groups.

Таким образом, включение в терапию гепатопротектора ремаксола обеспечивает стабилизацию цитолитического и холестатического синдромов, а также нормализацию билирубинового обмена, что позволяет проводить дальнейшую терапию психотропными средствами без коррекции ее схемы и доз препаратов.

При оценке показателей качества жизни (КЖ) пациентов до назначения ремаксола было выявлено снижение как психического, так и физического компонентов здоровья по соответствующим шкалам опросника SF-36 в обеих групах (без существенных различий). При анализе данных после окончания исследовательского периода выявлено, что у пациентов, получавших ремаксол, достоверно улучшились показатели как собственно физического функционирования (с 76,7±2,9 ло 97,6±2,1 балла), так и общего состояния (с 80,0±3,4 до 93,3±2,8 балла), тогда как в группе контроля существенного изменения этих показателей не произошло. В то же время в обеих группах увеличились показатели по шкалам «физическое состояние», «интенсивность боли», «жизненная активность» и «психическое здоровье». При этом в основной группе увеличение данных показателей было существенно больше. В сферах эмоционального и социального функционирования достоверного увеличения количества баллов в обеих обследуемых группах не наблюдали.

Анализ клинических проявлений, свидетельствующих о поражении печени на фоне длительной нейролептической терапии, позволил констатировать, что к 13-му дню после завершения курса терапии с ремаксолом у пациентов основной группы отмечено значительное клиническое улучшение, о чем свидетельствует положительная динамика значений как лабораторных показателей, так и характеристик КЖ пациентов. Переносимость ремаксола у всех пациентов основной группы была хорошей, побочных явлений при применении препарата не зафиксировано.

Таким образом, использование корректора клеточного метаболизма и регулятора энергетического обмена клеток ремаксола в составе патогенетической терапии шизофрении при длительном применении нейролептиков улучшает клинико-биохимические показатели, функции печени, а также уменьшает частоту и степень выраженности астеновегетативного, диспепсического, геморрагического, цитолитического, холестатического синдромов, позволяя достичь также улучшения общих показателей КЖ. Препарат ремаксол хорошо переносится пациентами, и при его применении не было выявлено побочных эффектов, требующих отмены препарата. Курс терапии ремаксолом позволяет проводить дальнейшую терапию психотропными средствами без коррекции дозы и схемы лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Литература/References

1. Сиволап Ю.П. Проблема гепатотоксичности в психиатрии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013:1:29-32. [Sivolap YuP. The problem of hepatotoxicity in psychiatry. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2013;1:29-32. (In Russ.)].
2. Guo JJ. Wigle PR. Lammers K, Vu O. Comparison of potentially hepato-toxic drugs among major US drug compendia. Res Social Adm Pharm. 2005;l(3):460-479.
3. Shpaner A, Li W, Ankoma-Sey V. Botero RC. Drug-induced liver injury: hepatotoxicity of quetiapine revisited. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008; 20(11);1106-1109.
4. Gupta N K, Lewis JH. Review article: the use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Then 2008;28(9): 1021-1041.
5. Dumortier G, Cabaret W, Stamatiadis L, Saba G, Benadhira R, Rocamora JF. Aubriot-Delmas B, Glikman J, Januel D. Hepatic tolerance of atypical antipsychotic drugs. Encephale. 2002;28(6):542-551.
6. Lewis JH. The rational use of potentially hepatotoxic medications in patients with underlying liver disease. Expert Opin Drug Saf. 2002; 1(2): 159-172.
7. Atasoy N, Erdogan A, Yalug I, Ozturk U, Konuk N, Atik L, Ustundag Y. A review of liver function tests during treatment with atypical antipsychotic drugs: a chart review study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat. 2007;31 (6): 1255-1260.
8. Copur M, Erdogan A. Risperidone rechallenge for marked liver function test abnormalities in an autistic child. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Dis. 2011 ;5(3):237-239.
9. Denk H. Drug-induced liver injury. Verh Dtsch Ges Pathol. 2002;86:120-125.
10. Dragovic S, Gunness P, Ingelman-Sundberg M, Vermeulen NP, Commandeur JN. Characterisation of human cytochrome P-450s involved in the bioactivation of clozapine. Drug Metab Dispos. 2013;41(3):651-658.
11. Hosomi H, Fukami T, Iwamura A, Nakajima M, Yokoi T. Development of a highly sensitive cytotoxicity assay system for CYP3A4-mediated metabolic activation. Drug Metab Dispos. 2011 ;39(8): 1388-1395.
12. Ibach В, Haen E. Acetylcholinesterase inhibition in Alzheimer’s disease. CurrPharm Des. 2004; 10(3):231-251.
13. Safer DJ, Zito JM, Gardner JE. Pemoline hepatotoxicity and postmarketing surveillance. J Am Acad Child Adolesc Psychiat. 2001 ;40(6):622-629.
14. Sedky K, Nazir R, Joshi A, Kaur G, Lippmann S. Which psychotropic medications induce hepatotoxicity? Gen Hosp Psychiat. 2012;34(1):53-61.
15. Рачкаускас Г.С., Акулинин B.H. Применение антраля у больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью, страдающих патологией гепатобилиарной системы. [Электронный ресурс]. Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии. Сборник научных работ Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины и Харьковской областной клинической психиатрической больницы №3 (Сабуровой дачи), посвященный 210-летию Сабуровой дачи. Под общ. ред. Петрюка П.Т., Бачерикова А.Н. Киев-Харьков. 2010. Т. 5. [Rachauskas GS, Akulinin VN. The use of antral in patients with paranoid schizophrenia with therapeutic resistance, suffering from the pathology of the hepatobiliary system [Electronic resource]. Actual issues of modern psychiatry and narcology: Collection of scientific works of the Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the Academy of Medical Sciences of Ukraine and Kharkiv Regional Clinical Psychiatric Hospital №3 (Saburova Dacha) dedicated to the 210^th anniversary of the Saburova dacha. Ed. Petryuka P.T., Bacherikova A.N. Kiev-Kharkov. 2010. V. 5. (In Russ)]. psychiatry.ua/books/actual/paper087.htm
16. Ивнипкий Ю.Ю.. Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб.: Лань; 1998. [Ivnitsky YuYu, Golovko AI, Sofronov GA. Succinic acid in the system of metabolic connection of the functional state and resistance of the organism. SPb.: Lan; 1998. (In Russ.)].
17. Зубарева E.B., Шульдяков A.A., Трубецков А.Д., Ляпина Е.П., Сатарова С.А., Анащенко А.В. Метаболическая терапия при хроническом бруцеллезе как средство коррекции эндотоксикоза и функциональных нарушений миокарда. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2008;3(28):93-95. [Zubareva EV, Shuldyakov АА, Trubetskov AD, Lyapina EP, Satarova SA, Anashchenko AV. Metabolic therapy in the course of chronic brucellosis as a means for correction endotoxicosis and function anomaly of myocardium. Herald Mechnikov Saint-Petersburg State Medical Academy. 2008;3(28):93-95. (In Russ.)].
18. Шульдяков A.A., Речник B.H., Соболева Л.А., Блинникова Е.Н., Савинова Г.А. Совершенствование патогенетической терапии хронического гепатита С. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009;3:18-21. [Shuldyakov АА, Rechnik VN, Soboleva LA, Blinnikova EN, Savinova GA. Improvement of pathogenetic therapy for chronic hepatitis C. Epidemiology and Infectious Diseases. 2009;3:18-21. (In Russ.)].
19. Сологуб T.B., Романцов М.Г., Шульдяков A.A., Радченко В.Г., Стельмах В.В., Коваленко А.Л., Эсауленко Е.В., Исаков В.А. Реамберин – средство патогенетической терапии острых и хронических вирусных поражений печени. Клиническая медицина. 2010;4:68-71. [SologubTV, Romantsov MG, Shuldyakov АА, Radchenko VG, Stelmach W, Kovalenko AL, Esaulenko EV, Isakov VA. Reambirin as the medicine of pathogenetical therapy of acute and chronic viral liver dysfunction. Clinical Medicine. 2010;4:68-71. (In Russ.)].
20. Сологуб T.B., Горячева Л.Г., Суханов Д.С., Романцов М.Г., Антонова Т.В., Яковлев А.А., Радченко В.Г., Шульдяков А.А., Речник В.Н., Суздальцев А.А., Есауленко Е.В., Максимов С.Л., Баранова И.П. Гепатопротективная активность ремаксола при хронических поражениях печени (материалы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования). Клиническая медицина. 2010;1:62-66. [Sologub TV, Goryacheva LG, Suchanov DS, Romantsov MG, Antonova TV, Yakovlev AA, Radchenko VG, Shuldyakov AA, Rechnik VN, Suzdaltsev AA, Esaulenko EV, Maksimov SL, Baranova IP. Hepatoprotective activity of remaxol for chronic liver dysfunction (the materials of milticentre randomized clinical study). Clinical Medicine. 2010;1:62-66. (In Russ.)].
21. Шульдяков A.A., Ляспина Е.П., Соболева Л.А., Решетников А.А., Зубарева Е.В., Трубецков А.Д., Анащенко А.В., Евдокимов А.В. Эффективность применения цитофлавина в лечении больных хроническим бруцеллезом. Клиническая медицина. 2011;2:56-58. [Shuldyakov АА, Lyapina ЕР, Soboleva LA, Reshetnikov АА, Zubareva EV, Trubetskov AD, Anashchenko AV, Evdokimov AV. The use of cytoflavin for the treatment of chronic brucellosis. Clinical Medicine. 2011;2:56-58. (In Russ.)].
22. Заплутанов B.A., Романцов М.Г., Тихонова E.O., Альмяшева Р.З., Ляпина Е.П., Павелкина В.Ф., Шульдяков А.А. Особенности течения острых кишечных инфекций с оценкой эффективности патогенетической терапии. Антибиотики и химиотерапия. 2012;9-10:17-24. [Zaplutanov VA, Romantsov MG, Tikhonova EO, Almyasheva RZ, Lyapina EP, Pavelkina VF, Shuldyakov AA. Characteristics of Acute Intestinal Infection Process and Evaluation of Pathogenetic Therapy Efficacy. Antibiotics and Chemotherapy. 2012;9-10:17-24. (InRuss.)|.
23. Тихонова E.O., Ляпина Е.П.. Шульдяков А.А. Изучение эффективности патогенетической терапии больных острыми кишечными инфекциями с использованием сукцинатсодержащего препарата Реамберина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(1):11-13. [Tikhonova EO, Lyapina ЕР, Shuldyakov АА. Efficacy of Pathogenetic Therару in Patients with Acute Gastrointestinal Infections Using Succinic Acid Derivatives (Reamberin). Experimental and Clinical Pharmacology. 2013;76(1): 11-13. (In Russ.)].
24. Тихонова E.O., Ляпина Е.П., Шульдяков A.A., Сатарова С.А. Использование препаратов, содержащих сукцинат, в клинике инфекционных болезней. Терапевтический архив. 2016;11:121-127. [Tikhonova EO. Lyapina ЕР, Shuldyakov АА, Satarova SA. Use of succinate-containing agents in the treatment of infectious diseases. Therapeutic Archive. 2016; 11:12i-127. (In Russ.)].
25. Тихонова E.O., Ляпина Е.П., Шульдяков A.A., Гаврилова И.Б., Сретенская Д.А., Кузнецов В.И., Лиско О.Б. Целесообразность включения сукцинатсодержащего препарата реамберин в комплексную терапию острых кишечных инфекций. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;2(138):77-85. [Tikhonova EO, Lyapina ЕР, Shuldyakov АА, Gavrilova IB, Sretenskaya DA, Kuznetsov VI, LiskoOB. Reamberin in the complex therapy of acute intestinal infections. Ехреrimetal & Clinical Gastroenterology. 2017;2( 138):77-85. (In Russ.)].

Сведения об авторах:

Филиппова Наталья Валерьевна – к.м.н., доцент кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии ФГБО0У ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; orcid.org/0000-0002-3380-5935

Filippova Natal'a Valer'evna – MD, PhD, Cand. Sci. (Medicine); Assiatant Professor of Department of Psychiatry, Narcology, Psychotherapy and Clinical Psychology of Razumovsky Saratov State Medical University; orcid.org/0000-0002-3380-5935

Барыльник Юлия Борисовна – д.м.н., доцент, зав. кафедрой психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; orcid.org/0000-0001-6837-5894

Barylnik Julia Borisovna – MD, Doct. Sci., Head of the Department of Psychiatry, Narcology, Psychotherapy and Clinical Psycholog) of Razumovsky Saratov State Medical University; orcid.org/0000-0001-6837-5894

Шульдяков Андрей Анатольевич – д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Минздрава России; orcid.org/0000-0002-3009-9262

Shuldyakov Andrey Anatolyevich – MD, PhD, Doct. Sci. (Medicine), Professor, Head of the Department of Infectious Disease, Razumovsky Saratov State Medical University; orcid.org/0000-0002-3009-9262

Комментарии