Наиболее обоснованные компоненты терапии алкогольной болезни печени: взгляд со стороны этиопатогенеза

Л.В. Тарасова^{1, 2}, Ю.В. Цыганова², Е.И. Бусалаева^{2, 3}

• ¹ Сургутский государственный университет, Сургут, Россия
• ² Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, Чебоксары, Россия
• ³ Институт усовершенствования врачей, Чебоксары, Россия

The most reasonable components of the treatment of alcoholic liver disease: in the context of etiopathogenesis

L.V. Tarasova^{1, 2}, Yu.V. Tsyganova², E.I. Busalaeva^{2, 3}

• ¹ Surgut State University, Surgut, Russia
• ² I.N. Ulyanov Chuvash State University, Cheboksary, Russia
• ³ Postgraduate Doctors’ Training Institute, Cheboksary, RussiaФАРМАТЕКА ТОМ 27 №2 — 2020

Данный обзор содержит краткую информацию о современной схеме этиопатогенеза алкогольной болезни печени (АБП), собранную из профильных источников мировой медицинской литературы за последние 10 лет. Подробно описаны прямое и косвенное действия этилового спирта на организм. Отмечена первостепенная значимость алкогольной абстиненции и адекватной нутритивной поддержки лиц, страдающих АБП. При тяжелой форме алкогольного стеатогепатита рекомендовано лечение глюкокортикостероидными средствами с переходом на пентоксифиллин в случае наличия противопоказаний и/или выраженных побочных эффектов, оцениваемых при помощи шкалы Лилль на 7-й день госпитализации. Определена высокая роль янтарной кислоты в комплексной патогенетической терапии последствий хронической интоксикации этанолом. В качестве терапии первой линии при нетяжелом алкогольном стеатогепатите предложен оригинальный инфузионный полиионный сукцинат-метиониновый комплекс на основе янтарной кислоты, имеющий торговое название Ремаксол®. Дана подробная характеристика компонентов комплекса, объяснена целесообразность их применения при АБП различных стадий. Приведены основные выводы имеющихся клинических испытаний препарата, описаны его основные эффекты с указанием режима дозирования лекарственного средства.

Ключевые слова: алкогольная болезнь печени, алкогольный стеатогепатит, митохондриальная дисфункция, гепатопротектор, сукцинат-метиониновый комплекс, янтарная кислота

Для цитирования: Тарасова Л.В., Цыганова Ю.В., Бусалаева Е.И. Наиболее обоснованные компоненты терапии алкогольной болезни печени: взгляд со стороныэтиопатогенеза. Фарматека. 2020;27(2):69-74. DOI: dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.2.69-74

This review contains brief information on the current etiopathogenesis of alcoholic liver disease (ALD), collected from relevant sources in the world medical literature over the past 10 years. The direct and indirect effects of ethyl alcohol on the body are described in detail. The fundamental importance of alcohol withdrawal and adequate nutritional support for people with ABP is emphasized. In severe alcoholic steatohepatitis, treatment with glucocorticosteroids is recommended, with a switch to pentoxifylline in case of contraindications and/or pronounced side effects, assessed using the Lille model on the 7th day of hospitalization. The important role of succinic acid in the complex pathogenetic therapy of the effects of chronic ethanol intoxication has been determined. An original infusion polyionic methionine-succinate complex based on succinic acid, under the trade name Remaxol®, has been proposed as a first-line therapy for mild alcoholic steatohepatitis. A detailed description of the components of the complex is given, the feasibility of their use in ALD of various stages is explained. The main conclusions of the available clinical trials of the drug are discussed; its main effects with an indication of the dosage regimen are described.

Key words: alcoholic liver disease, alcoholic steatohepatitis, mitochondrial dysfunction, hepatoprotector, methionine-succinate complex, succinic acid

For citations: Tarasova L.V., Tsyganova Yu.V., Busalaeva E.I. The most reasonable components of the treatment of alcoholic liver disease: in the context of etiopathogenesis. Farmateka. 2020;27(2):69-74. (in Russian). DOI: dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.2.69-74

Введение

Чрезмерное употребление алкоголя является одной из самых актуальных проблем современной медицины. Необходимо уточнение понятия «чрезмерное», т.к. безопасной дозы алкоголя не существует [1]. Гепатотоксичным принято считать количество алкоголя, равное 40-80 г этилового спирта в сутки для мужчин, 20 г — для женщин [2]. Как хроническая алкогольная интоксикация, так и эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах (более 60 г этанола за сутки) вызывают в организме каскад метаболических реакций, оказывающих негативное влияние практически на все органы и системы [3]. При алкогольной зависимости факт наличия алкогольной болезни печени (АБП) регистрируется практически у всех пациентов [4].

Патогенез

Биотрансформация этилового спирта происходит преимущественно в печени [5]. Целесообразно рассматривать два вида воздействия этанола на гепатоциты: прямое и косвенное.

Рассматривая прямое гепатоток-сическое действие этанола как слабо поляризованного растворителя отметим, что он действует на фосфолипиды мембран митохондрий и клетки в целом, разрушая их. Повреждение мембран митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени, т.к. последние теряют способность метаболизировать триглицериды [6]. Критическое воздействие на клеточную стенку гепатоцита ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов, в конечном счете — к гибели (некрозу) печеночной клетки.

Косвенное гепатотоксическое действие этанола в первую очередь связано с повреждающим действием ацетальдегида, образующегося в печени из этанола под воздействием алкогольдегидрогеназы и микросомальной эта-нолокислительной системы (МЭОС) [7]. Накапливаясь внутри клеток печени, ацетальдегид приводит к усилению перекисного окисления липидов, продукты которого:

• нарушают работу электронно-транспортной цепи митохондрий, стимулируют развитие гипоксии клеток и фиброза печени;
• усиливают разрушительное прямое воздействие этанола на фосфолипиды мембран гепатоцитов, цитокиногенез (интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухоли а), подавляют репарацию ДНК, вызывая воспалительные реакции в печени;
• угнетают НАД-зависимое клеточное дыхание, снижая уровень глутатиона и редокс-потенциала клетки, усиливают окислительное повреждение ткани.

Ацетальдегид образует комплексы с белками клеточных мембран гепатоцитов и цитохромами. Эти комплексы выступают в качестве неоантигенов, индуцируя аутоиммунные реакции [8].

Изменения печени, индуцируемые этанолом, приводят к развитию заболевания, именуемого АБП, которое в своем развитии имеет три стадии: стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени.

Стадия стеатоза АБП не характеризуется наличием клинических проявлений, биохимических маркеров и специфических методов лечения. Стеатогепатит можно заподозрить при наличии цитолитического и/или холестатического синдромов, причем в случае цитолиза уровень сывороточной аспартатаминотрасферазы выше такового аланинаминотрансферазы минимум в 1,5 раза [9]. Цирроз печени -необратимая стадия АБП, на которой максимально важно сохранить качество и продолжительность жизни больного.

Лечение АБП

С учетом многообразия компонентов патогенеза необходим комплексный терапевтический подход к лечению АБП [10].

Первым и обязательным условием служит полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно [11]. Второй обязательный компонент - адекватное поступление питательных веществ (исключение тугоплавких жиров и легкоусвояемых углеводов, необходимо достаточное содержание белка в диете в количестве не менее 1-1,5 г на 1 кг идеальной массы тела) [12].

Что касается медикаментозной терапии, то на первом месте при тяжелой форме алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32, MELD >18, GAHS >8, более 10 норм сывороточных трансаминаз) стоит терапия глюкокортикостероидами. Применение ГКС при АГ обусловлено их блокирующим действием на цитотоксические и воспалительные механизмы развития заболевания [13]. В случае неблагоприятного клинического ответа, оцениваемого по показателю индекса Лилль на 7-й день от начала приема глюкокортикостероидов, рекомендовано заменить преднизолон на пентоксифиллин [14].

В случае отсутствия тяжелого гепатита и соответствия потребности в стероидной терапии следует рассмотретьдругие препараты, способные воздействовать на патогенез АБП.

Патогенетические процессы, обусловленные хронической алкогольной интоксикацией, рассматриваются как защитно-приспособительные, в основе которых лежит митохондриальная дисфункция, а именно изменения в сукцинат-управляемом дыхании [15]. Ситуацию возможно корректировать применением антиоксидантов [16]. Компенсаторный механизм способен поддерживать нормальную продукцию энергии в клетке при достаточном содержании в митохондриях субстрата окисления - янтарной кислоты [17].

Янтарная кислота участвует в энергообеспечении и восстанавливает НАД-зависимое клеточное дыхание, повышает устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов. В условиях ишемии выделяемая гепатоцитами янтарная кислота выступает как паракринный агент и через рецепторы SUCNR1 активирует клетки Ито печени, основной задачей которых является ее регенерация [18]. Таким образом, реализуются антиоксидантный, цитопротективный (гепа-топротективный) и регенеративный эффекты янтарной кислоты.

Другим соединением с выраженным гепатопротективным эффектом является аминокислота метионин. Под влиянием фермента метионинадено-зилтрансферазы метионин трансформируется в S-аденозилметионин, участвующий в синтезе холина, лецитина и других фосфолипидов.

С учетом терапевтических свойств сукцината и метионина, а также разных точек приложения этих соединений рационально комплексное использование указанных веществ при лечении АБП. В Российской Федерации имеется зарегистрированный и одобренный к клиническому использованию оригинальный инфузионный полиионный сукцинат-метиониновый комплекс на основе янтарной кислоты, имеющий торговое название Ремаксол^®.

В его состав входят и другие активные компоненты: N-метилглюкамин (меглумин), инозин (рибоксин), никотинамид и электролиты - натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид.

Действие меглумина определяется как противовоспалительное и иммуномодулирующее. Он стимулирует выработку интерферона у Т- и В-лимфоцитами (с нормализацией соотношения между субпопуляциями Т-клеток — ингибированием аутоиммунного компонента), что способствует повышению его содержания в тканях, особенно содержащих лимфоидные элементы [19].

Следующий компонент полиион-ного комплекса — рибоксин, он служит предшественником пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата, активирует аденозиновые А2А-рецепторы. Рибоксин стимулирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, способствует активации ксантиндегидрогеназы и ингибированию ксанти-ноксидазы, снижает активность процесса перекисного окисления липидов, потенцируя антиоксидантное действие инфузионного комплекса [20].

Никотинамид также участвует в окислительно-восстановительных реакциях, выступая субстратом для синтеза НАД и никотин-аденин-динуклеотидфосфа-та в качестве акцептора и переносчика протонов в дыхательной цепи, активирует НАД-зависимые ферментные системы, как запускающие процесс репарации гепатоцитов, так и обеспечивающий его энергетический ресурс [21].

В терапии АБП немаловажны утилизация продуктов обмена алкоголя (детоксикация), нормализация электролитного и кислотно-щелочного баланса внутренней среды организма пациента. Данную функцию здесь выполняет физиологический раствор хлорида натрия с растворенным адекватным количеством солей калия и магния.

Таким образом, действие комплекса охватывает все звенья патогенеза АБП. Для оценки фактического действия сукцинат-метионинового комплекса на живой организм был проведен ряд исследований.

В 2010 г. научная группа под руководством Н.В. Сивака путем экспериментального изучения действия препарата на лабораторных животных установила, что препарат обладает антигипоксическими, детоксицирующими, а также печеночно-почечными защитными свойствами в отношении выраженной интоксикации этанолом и при этом имеет благоприятный профиль безопасности [22].

Исследованием И.А. Шикаловой и соавт. (2012) доказано благоприятное действие комплексных лекарственных средств на основе янтарной кислоты при курсовом применении лицами с тяжелой алкогольной интоксикацией и токсической гепатопатией в сочетании с метаболическими нарушениями [23].

Следующее клиническое исследование (2012), проведенное под руководством В.В. Шилова и И.А. Шикаловой, показало, что у лиц с острой алкогольной интоксикацией и алкогольным сте-атогепатитом различной степени тяжести сукцинат-метиониновый комплекс достоверно снижает частоту печеночной энцефалопатии и имеет большую гепатопротективную эффективность при прочих равных условиях по сравнению с адеметионином [24, 25].

В том же году Н.А. Бохан и соавт. отметили быстрое улучшение ряда биохимических показателей (уровней печеночных трансаминаз, общего и прямого билирубина) при инфузионном введении изучаемого состава [26].

В 2013 г. другая группа ученых, возглавленная Н.К. Мазиной, при схожих условиях эксперимента обнаружила достоверное снижение выраженности не только цитолитического, но и холестатического синдромов [27].

Двумя годами позже И.Е. Гридчик и соавт., опираясь на результаты собственных клинических наблюдений, рекомендовали включение препарата в схему поддерживающей терапии при циррозе печени. Использование комплекса повышало эффективность лечения, что проявилось уменьшением выраженности печеночной недостаточности (переход из класса С в класс В по шкале Child-Pugh) [28].

В 2016 г. были представлены результаты работы М.А. Винниковой и соавт., которые содержат заключение о достоверных гепатопротекторных и детоксикационных эффектах того же лекарственного средства, оказываемого к 20-м суткам лечения больных алкогольным стеатогепатитом. Также показаны значительные положительные изменения липидного обмена (повышение концентрации липопротеидов высокой плотности к 7-м суткам лечения) и нормализующее влияние препарата на процессы тканевого дыхания. Никаких побочных эффектов отмечено не было [29].

Последнее исследование по использованию Ремаксола было опубликовано в 2019 г. Р.Р. Мязиным и Д.Н. Емельяновым, которые еще раз подтвердили, что применение курсовой терапии препаратом при АБП привело к значительному снижению уровня перекисного окисления липидов, восстановлению системы антиоксидантной защиты, уменьшению проявлений цитолиза, холестаза и улучшению липидного спектра крови, а также улучшило субъективное состояние пациентов [18].

Заключение

Обобщив всю представленную в данном обзоре информацию, можно сделать вывод: при лечении АБП в условиях алкогольной абстиненции необходима качественная нутритивная поддержка, а также адекватная патогенетическая терапия состояния. Препарат Ремаксол^®, представляющий собой полиионный сукцинат-метиониновый комплекс на основе янтарной кислоты, оказывает выраженное гепатопротективное действие, ослабляет симптомы холестаза и токсемии, нормализует процессы тканевого дыхания, положительно влияет на липидный обмен при фактическом отсутствии выраженных побочных эффектов. Комплекс рекомендуется к использованию в качестве терапии первой линии в схемах лечения пациентов с нетяжелым алкогольным стеатогепатитом (индекс Мэддрея <32, MELD <18, GAHS <8) и циррозом печени алкогольного генеза. Длительность терапии определяется индивидуальными показателями и зависит от степени выраженности поражения печени. В среднем курс лечения составляет от 3 до 12 дней, доза - от 400 до 800 мл в сутки. Важно соблюдать оптимальную скорость введения препарата - 40-60 капель (2-3 мл) в минуту, этим обеспечивается как минимизация возможных побочных явлений, так и оптимальное дозированное поступление препарата в организм пациента. К ограничениям к применению препарата относятся индивидуальная непереносимость его компонентов, беременность, период лактации и детский возраст. Осторожность требуется от больных нефролитиазом, подагрой и гиперурикемией [30].

Конфликт интересов

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Conflict of interests

Absent.

Список литературы

• 1. Fitzgerald N. Краткое профилактическое консультирование в отношении употребления алкоголя: учебное пособие ВОЗ для первичного звена медико-санитарной помощи (русскоязычная версия). ВОЗ. 2017. [Fitzgerald N. Brief preventative counseling for alcohol use: a WHO primary care textbook (Russian version). WHO. 2017. (In Russ.)]. URL: euro. who.int/ru/health-topics/disease-prevention/ alcohol-use/publications/2017/who-alcohol-brief-intervention-training-manual-for-primary-care-2017.
• 2. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии: Справочные материалы. М.: МЕДпресс-информ, 2016. 176 с. [Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Zharkova M.S., et al. Algorithms for diagnosis and treatment in hepatology: References. M.: MEDpress-inform, 2016.176 p. (In Russ.)].
• 3 EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. J Hepatol. 2018; 69:154-81.
• 4. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2014;4:108-16. [Maev I.V., Abdurakhmanov D.T., Andreev D.N., Dicheva D.T. Alcoholic liver disease: current state of the problem. Terapevticheskiy arkhiv. 2014;4:108-16. (In Russ.)]. URL: www. mediasphera.ru/issues/terapevticheskij-arkh iv/2014/4/030040-36602014419.
• 5. Li S., Tan H.-Y., Wang N., et al. The Role of Oxidative Stress and Antioxidants in Liver Diseases. Int J Mol Sci. 2015;16(11):26087-24. Doi: 10.3390/ijms161125942.
• 6. Костюкевич О.И. Алкогольный гепатит: современные алгоритмы диагностики и лечения. Русский медицинский журнал. 2016;3:177-82. [Kostyukevich O.I. Alcoholic hepatitis: modern diagnostic and treatment algorithms. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2016;3:177-82. (In Russ.)].

• 7. Грищенко Е.Б. Рациональная терапия алкогольной болезни печени. Медицинский совет. 2012;1:61-5. [Grishchenko E.B. Rational therapy of alcoholic liver disease. Meditsinskiy sovet. 2012;1:61-5. (In Russ.)].
• 8. Кибитов А.О., Анохина И.П. Этиология и патогенез наркологических заболеваний: критическая роль генетических факторов. Вопросы наркологии. 2017;2-3:42-85. [Kibitov A.O., Anokhina I.P. Etiology and pathogenesis of narcological diseases: a critical role of genetic factors. Voprosy narkologii. 2017;2-3:42-85. (In Russ.)].
• 9. Тарасова Л.В., Цыганова Ю.В., Опалинская И.В., Иванова А.Л. Обзор методов лабораторной диагностики, применяемых при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и алкогольной болезни печени (АБП) на современном этапе. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;4(164):72-77. [Tarasova L.V., Tsyganova Yu.V., Opalinskaya I.V., Ivanova A.L. A review of laboratory diagnostic methods used in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and alcoholic liver disease (ABP) at the present stage. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2019;4(164):72-7. (In Russ.)]. Doi: 10.31146/1682-8658-ecg-164-4-72-77.

• 10. Ohashi K., Pimienta M., Seki E. Alcoholic liver disease: A current molecular and clinical perspective. Liver Res. 2018;2(4):161-72. Doi: 10.1016/j.livres.2018.11.002.
• 11. Pavlov C.S., et al. Ultrasonography for diagnosis of alcoholic cirrhosis in people with alcoholic liver disease. Cochrane Database System Rev. 2016;3:CD011602. Doi: 10.1002/14651858. CD011602.pub2.
• 12. Толмачева Н.В., Маслова Ж.В., Колбовская Л.В. и др. Дозозависимое влияние простых сахаров на микробиоту кишечника экспериментальных животных. Современные проблемы науки и образования. 2017;5:201. [Tolmacheva N.V., Maslova Zh.V., Kolbovskaya L.V.,et al. Dosedependent effect of simple sugars on the intestinal microbiota of experimental animals. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2017;5:201. (In Russ.)].
• 13. Тарасова Л.В., Цыганова Ю.В., Бусалаева Е.И. Динамика эластографических показателей жесткости печени у больных алкогольной болезнью печени в условиях абстиненции на фоне проведенной терапии преднизолоном. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2019;2:41-41. [Tarasova L.V, Tsyganova Yu.V, Busalaeva E.I. Dynamics of elastographic indicators of liver stiffness in patients with alcoholic liver disease in conditions of withdrawal during treatment with prednisone. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga. 2019;2:41-1. (In Russ.)].
• 14. Lucey M.R. Liver transplantation for alcoholic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:300-7. Doi: 10.1038/ nrgastro.2013.247.
• 15. Han D., Johnson H.S., Rao M.P. Mitochondrial remodeling in the liver following chronic alcohol feeding to rats. Free Radic Biol Med. 2017;102:100-10. Doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2016.11.020.
• 16. Garda-Ruiz C., Fernandez-Checa J.C. Mitochondrial Oxidative Stress and Antioxidants Balance in Fatty Liver Disease. Hepatol Commun. 2018;2(12):1425-39. Doi: 10.1002/ hep4.1271.

• 17. Байкова И.Е., Никитин И.Г., Гогова Л.М. Алкогольная болезнь печени. Русский медицинский журнал. 2011;(17):1067. [Baykova I.E., Nikitin I.G., Gogova L.M. Alcoholic liver disease. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2011;(17):1067. (In Russ.)].
• 18. Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. Алкогольная болезнь печени: современный взгляд на диагностику и лечение. Медицинский совет. 2019;14:64-71. [Myazin R.G., Emel’yanov D.N. Alcoholic liver disease: a modern look at the diagnosis and treatment. Meditsinskiy sovet. 2019;14:64-71. (In Russ.)]. Doi: 10.21518/2079-701X-2019-14-64-71.
• 19. Максимов М.Л., Шиндина Т.С., Кропова О.Е. Гепатопротекторная и инфузионная терапия пациентов с воспалительными заболеваниями печени. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2018;7-2(2):82-7. [Maksimov M.L., Shindina T.S., Kropova O.E. Hepatoprotective and infusion therapy of patients with inflammatory liver diseases. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Meditsinskoe obozrenie. 2018;7-2(2):82-7. (In Russ.)].
• 20. Еремина Е.Ю., Зверева С.И., Козлова Л.С. Алкогольная болезнь печени. Современные возможности патогенетической медикаментозной терапии. Медицинский алфавит. 2018;7(344):54-61. [Eremina E.Yu., Zvereva S.I., Kozlova L.S. Alcoholic liver disease. modern possibilities of pathogenetic drug therapy. Meditsinskiy alfavit. 2018;7(344):54-61. (In Russ.)].
• 21. Ильченко Л.Ю., Оковитый С.В. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 1. Архивъ внутренней медицины. 2016;2(28):16-21. [Il’chenko L.Yu., Okovityi S.V. Remaxol: mechanisms of action and use in clinical practice. Part 1. Arkhiv vnutrenney meditsiny. 2016;2(28):16-21. (In Russ.)]. Doi: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-16-21.
• 22. Сивак К.В., Саватеева-Любимова Т.Н., Петров А.И., Коваленко А.Л. Детоксицирующие свойства ремаксола в отношении полиорган-ной недостаточности при тяжелом отравлении этанолом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(12):39-43. [Sivak K.V., Savateeva-Lyubimova T.N., PetrovA.I., Kovalenko A.L. The detoxifying properties of remaxol against multiple organ failure in severe ethanol poisoning. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2010;73(12):39-43. (In Russ.)].
• 23. Шикалова И.А., Шилов В.В., Батоцев Б.В. и др. Особенности фармакологической коррекции острых токсических гепатопатий у боль ных с тяжелыми формами острой алкогольной интоксикации. Клиническая медицина. 2012;90(1):60-4. [Shikalova I.A., Shilov V.V., Batotsev B.V., et al. Pharmacological correction of acute toxic hepatopathies in patients with severe forms of acute alcohol intoxication. Klinicheskaya meditsina. 2012;90(1):60-4. (In Russ.)].

• 24. Шикалова И.А., Шилов В.В., Васильев С.А. и др. Фармакологическая коррекция токсического поражения печени у больных с тяжелыми формами острой интоксикации этанолом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(4):30-3. [Shikalova I.A., Shilov V.V., Vasil’ev S.A., et al. Pharmacological correction of toxic liver damage in patients with severe acute ethanol intoxication. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2012;75(4):30-3. (In Russ.)].
• 25. Шилов В.В., Шикалова И.А., Васильев С.А. и др. Характеристика фармакологического лечения токсического поражения печени у пациентов с синдромом алкогольного злоупотребления и острым тяжелым отравлением этанолом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(1):45-8. [Shilov V.V., Shikalo-va I.A., Vasil’ev S.A., et al. Pharmacological treatment of toxic liver damage in patients with alcohol abuse syndrome and acute severe ethanol poisoning. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2012;112(1):45-8. (In Russ.)].
• 26. Бохан Н.А., Аболонин А.Ф., Анкудинова И.Е. и др. Применение ремаксола в комплексной терапии постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с коморбидным поражением печени. Терапевтический архив. 2012;84(10):51-5. [Bokhan N.A., Abolonin A.F., Ankudinova I.E., et al. The use of remaxol in the treatment of post-withdrawal disorders in patients with alcoholism with comorbid liver damage. Terapevticheskiy arkhiv. 2012;84(10):51-5. (In Russ.)].
• 27. Мазина Н.К., Мазин П.В., Суханов Д.С. Клиническая эффективность сукцинат-содержащего инфузионного препарата при фармакотерапии поражений печени различного генеза: результаты мета-анализа. Терапевтический архив. 2013;85(1):56-61. [Mazina N.K., Mazin P.V., Sukhanov D.S. Clinical efficacy of a succinate-containing infusion drug for pharmacotherapy of liver lesions of various origins: results of a metaanalysis. Terapevticheskiy arkhiv. 2013;85(1):56-61. (In Russ.)].
• 28. Гридчик И.Е., Курдяков А.В., Матвеев А.И. Опыт применения гепатопротектора Ремаксола для лечения цирроза печени. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78(12):11-4. [Gridchik I.E., Kurdyakov A.V., Matveev A.I. Experience with the use of hepatoprotector Remaxol for the treatment of cirrhosis. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2015;78(12):11-4. (In Russ.)].

• 29. Винникова М.А., Уткин С.И., Ненастьева А.Ю., Захаров М.В. Эффективность добавления ремаксола в лечении синдрома отмены алкоголя. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(1):40-6. [Vinnikova M.A., Utkin S.I., Nenast’eva A.Yu., Zakharov M.V. The effectiveness of adding remaxol in the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2016;116(1):40-6. Doi: 10.17116/jnevro20161161140-46. (In Russ.)]. Doi: 10.17116/jnevro20161161140-46.

• 30. Ильченко Л.Ю., Осканова Р.С., Федоров И.Г. Возможности применения препарата Ремаксол при гепатотоксических поражениях. Терапия. 2015;2(2):72-80. [Il’chenko L.Yu., Oskanova R.S., Fedorov I.G. Possibilities of using the drug Remaxol for hepatotoxic lesions. Terapiya/Therapy. 2015;2(2):72-80. (In Russ.)].

Поступила / Received: 20.01.2020
Принята в печать / Accepted: 10.02.2020

Автор для связи: Л.В. Тарасова, д.м.н., зав. кафедрой факультетской и госпитальной терапии, Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова (Чебоксары); профессор кафедры внутренних болезней медицинского института, Сургутский государственный университет, Сургут, Россия; e-mail:tlarisagast18@mail.ru

Адрес: 428015, Россия, Чебоксары, Московский пр-т, 15

Corresponding author: Larisa V. Tarasova, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Faculty and Hospital Therapy, I.N. Ulyanov Chuvash State University, Cheboksary; Professor at the Department of Internal Diseases, Medical Institute, Surgut State University, Surgut, Russia; e-mail: tlarisagast18@mail.ru Address: Moskovsky Prospekt, 15, Cheboksary 428015, Russian Federation

ORCID/Scopus Author ID:

Л.В. Тарасова, ORCID: orcid.org/0000-0003-1496-06889; Scopus Author ID: 35777248600

Ю.В. Цыганова, ORCID: orcid.org/0000-0002-8339-9496

Е.И. Бусалаева, ORCID: orcid.ois/0000-0001-7313-0365; Scopus Author ID: 56657473200

Комментарии