Особенности фармакологической коррекции алкогольной жировой дистрофии печени у больных с острыми отравлениями этанолом

Опубликовано в журнале:
« Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология » выпуск 129, № 5, 2016

Ливанов Г.А.¹, Шикалова И.А.¹ , Лодягин А.Н.¹ , Глушков С.И.¹ , Батоцыренов Б.В.¹ , Лоладзе А.Т.¹ , Коваленко А.Л.^2
1 Государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И. И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, РФ.
² ФМБА ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства»

Резюме:
Целью исследования явилось повышение эффективности терапии острых отравлений этанолом у больных с алкогольной жировой дистрофией печени.
В статье представлены материалы, полученные в процессе обследования и лечения 166 больных с острыми отравлениями этанолом на фоне алкогольной жировой дистрофией печени. Больным проводили оценку тяжести состояния по шкале APACHE-II, исследовали динамику клинико-лабораторных, биохимических показателей, состояние антиоксидантной системы и активность процессов перекисного окисления липидов.
Было установлено влияние комбинированного гепатопротекторного препарата ремаксол на многие звенья метаболизма, что подтверждалось динамикой биохимических показателей: отмечалась быстрая коррекция гиперлактатемии, эффективное снижение активности АЛТ, отсутствие снижения уровня альбуминов и концентрации мочевины в соматогенный период отравления этанолом. При использовании ремаксола отмечали улучшение клинического течения заболевания, которое заключалось в снижении частоты развития алкогольного делирия и сокращении сроков лечения больных.
Ключевые слова: острые отравления, этанол, алкогольная жировая дистрофия печени, ремаксол.

Features of pharmacological correction of alcoholic fatty liver disease in patients with acute ethanol intoxication

LivanovG.A.¹, Shikalova I.A.¹, Lodyagin A.N.¹, Glushkov S.I.¹, Batotsyrenov B.V.¹, Loladze A.T.¹, Kovalenko A.L.^2
1State Organization «Saint-Petersburg 1.1. Dzhanelidze Research Institute of Emergency» St. Petersburg
²FMBA FGBUN «Institute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency

Summary:
The aim of the study was to increase the efficiency of the treatment of acute ethanol intoxication in patients with alcoholic fatty liver disease.
The article presents the results which received during the investigation and treatment of 166 patients with acute ethanol intoxication on the background of alcoholic fatty liver disease Patients were assessed by the severity scale APACHE-II. Were studied the dynamics of clinical, laboratory, biochemical parameters, the state of the antioxidant system activity and lipid peroxidation.
The study found the effect of the combination hepatoprotective drug remaxol on the many links of metabolism, which was confirmed by the dynamics of biochemical parameters. There was a quick correction of hyperlactatemia, an effective reduction of ALT activity, the absence of reduction of albumin and urea concentration in the somatic period of ethanol poisoning. Period of using remaxol there was improvement in the clinical course of the disease, which manifested by the reduce the incidence of delirium tremens and shorten the duration of treatment of patients.
Key words: acute poisoning, ethanol, alcoholic fatty liver disease, remaxol.

В настоящее время отмечается рост числа больных с острыми отравлениями этанолом с алкогольным поражением печени [1,2]. Наиболее частой формой алкогольного поражения печени является алкогольная жировая дистрофия печени (АЖДП) [3,4], которая выявляется у значительного большинства пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Как правило, алкогольная жировая дистрофия печени является предвестником более тяжелых форм поражений печени - алкогольного гепатита и цирроза печени [5].

В ГБУ СПб НИИ СП им. И. И. Джанелидзе с диагнозом «острое отравление этанолом средней и тяжелой степени тяжести» в 2012 году было доставлено 4473 больных; в 2013 году - 4894 больных; в 2014 году 4254 больных. Опыт лечения данной категории больных показывает, что тяжесть состояния определяется не столько количеством принятого этанола, сколько наличием у больных поражений органов и систем вследствие хронической алкогольной интоксикации [6]. Очень часто у этой категории больных соматогенная стадия острого отравления этанолом осложняется развитием алкогольного делирия (7). Как правило, у умерших от острого отравления этанолом, наблюдают алкогольное поражение печени (в 91,6%) и алкогольное поражение сердца (в 75,9%) [8]. По литературным данным (9) и нашим наблюдениям, включение в комплексную терапию гепатопротекторов позволит существенно повысить качество лечения у больных с острыми отравлениями этанолом с алкогольной жировой дистрофией печени.

Целью настоящей работы явилась оценка влияния ремаксола на клиническое течение острых отравлений этанолом у пациентов с алкогольной жировой дистрофией печени, динамику изменений биохимических показателей и состояние антиоксидантной системы и активности процессов перекисного окисления липидов.

Материалы и методы.

Проанализированы результаты клинического наблюдения и специального комплексного обследования 166 больных с острыми отравлениями этанолом и алкогольной жировой дистрофией печени. Критериями включения больных в исследование были: подтверждение диагноза острого отравления этанолом данными анамнеза и химико-токсикологического обследования; наличие токсической энцефалопатии на момент поступления в стационар; возраст от 21 до 60 лет.

Для диагностики алкогольного поражения печени применялся метод ультразвукового исследования печени (эхографическая картина жировой инфильтрации печени) и данные биохимического анализа крови (повышение уровня трансаминаз - АЛТ и ACT от 90 до 150 Ед/л; ГГТП от 150 до 600 Ед/л). Исходя из цели исследования больные были разделены на 3 группы: первую группу (I, контрольную) составили 70 пациентов (57 мужчин и 13 женщин) которые получали только базовую терапию; во вторую группу (II, сравнения) вошли 47 пациентов (40 мужчин и 7 женщин), которые наравне с базовой терапией получали адеметионин: внутривенно капельно со скоростью 5 мл/мин 800 мг, разведенные в 800 мл физиологического раствора, разделенные на 2 введения, курс 7 дней; третью группу (III, основной) составили 49 больных (42 мужчины и 7 женщин) у которых наряду с базовой терапией использовался ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург): внутривенно капельно со скоростью 5 мл/мин, по 400 мл 2 раза в сутки, курс 7 дней.

Помимо стандартного клинико-лабораторного обследования (гемограмма, клинический анализ мочи, биохимические: содержание общего белка и белковых фракций, липидный спектр крови, уровень ферментемии и состояние свертывающей системы крови), проводилось исследование состояния антиоксидантной системы и интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ): концентрации восстановленного глутатиона (ВГ), малонового диальдегида (М ДА), активности глутатион-пероксидазы (ГП). В работе использовали расчетный показатель - лабораторный индекс (ЛИ), отражающий тяжесть функционального поражения печени [10], рассчитываемый по формуле: ЛИ (усл. ед.) = 0,6*ОБ + 0,02*ЩФ + 0,06*ГГТП + 0,4*АЛТ + 0,51*АСТ + 0,28*ПБ + 0,54*HGB - 0,06*PLT; где ОБ - общий белок, г/л; ЩФ - щелочная фосфатаза, Ед/л; ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза, Ед/л; АЛТ - аланинаминотрансфераза, Ед/л; ACT - аспартатаминотрансфераза, Ед/л; ПБ - прямой билирубин, мкмоль/л; HGB - гемоглобин, г/л; PLT - тромбоциты, *10⁹/л. Также рассчитывали альбумин/глобулиновый коэффициент (АГК) и коэффициент де Ритиса. Перечисленные исследования проводились в динамике: при поступлении, на 3, 5 и 7 дни исследования. Кроме того, при поступлении больным проводилось химико-токсикологическое исследование крови и мочи с определением концентрации этилового алкоголя методом газожидкостной хроматографии и обследование на маркеры вирусных гепатитов В, С.

Оценка тяжести и динамики состояния больных по шкале А РАС НЕ-II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation).

Инструментальное обследование включало ультразвуковое исследование печени - при поступлении и на 7 сутки терапии. Больным с нарушениями функции внешнего дыхания назначалась рентгенография органов грудной клетки и по показаниям - диагностическая и санационная фибробронхоскопия.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы Statistica 6.0. Количественные показатели представлены в виде: X = М±m, где X - показатель, М - среднее, m - среднеквадратическое отклонение. Качественные показатели представлены в виде частот и долей встречаемости признака. Оценка значимости различия проводилась непараметрическими методами: между независимыми группами она проводилась при помощи U-критерия Манна-Уитни, ANOVA по Краскела-Уоллиса; между зависимыми (до и после лечения внутри одной группы) - при помощи критерия Вилкоксона, критерия знаков, ANOVA по Фридмену. Для сравнения качественных признаков в независимых группах использовался χ² критерий - для оценки частоты появления признака, который работает при n>5. При условии, когда объем выборки не превышал 5 случаев, использовался точный критерий Фишера. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05.

Таблица 1. Динамика биохимических показателей крови в зависимости от схемы лечения
Примечания:
1. Внутригрупповые отличия ^р<0,05 от исходных данных ^^р<0,01 от исходных данных;
2. Межгрупповые отличия: *р<0,05 от I группы **р<0,01 от I группы; ^#р<0,05 между II и III группами ^##р<0,01 между II и III группами

Таблица 2. Динамика показателей белкового обмена в зависимости от схемы лечения
Примечания:
1. Внутригрупповые отличия ^р<0,05 от исходных данных ^^р<0,01 от исходных данных;
2. Межгрупповые отличия: *р<0,05 от I группы **р<0,01 от I группы; ^#р<0,05 между II и III группами ^##р<0,01 между II и III группами

В ранее проведенных исследованиях было изучено токсическое действие этанола на метаболические процессы в организме и возможность формирования определенной зависимости метаболизма организма человека от этанола при его регулярном употреблении. Так как с момента поступления больных с острым отравлением этанолом в стационар тяжесть их состояния определяется не только специфическим нейротропным действием этанола, ной метаболическими нарушениями, вызванными длительным воздействием этанола на организм, то терапия, ориентированная только на выведение яда, зачастую приводит к тяжелому абстинентному синдрому. Прекращение поступления этанола и/или резкое снижение его концентрации на фоне проведения детоксикационной терапии приводят к субстратной недостаточности энергетических путей клеток, в результате чего страдают биосинтетическая и детоксикационная функции печени, что должно учитываться при обосновании лечения больных с острым отравлением этанолом и АЖДП [11].Результаты исследования и их обсуждение.

Для оценки эффективности гепатопротекторных препаратов в лечении острых отравлений этанолом у больных с СЖДП были проанализированы результаты биохимических исследований в динамике. При поступлении было выявлено ухудшение ряда показателей биосинтетических и детоксикационных процессов в клетках печени в соматогенный период отравления: длительно сохраняющаяся гиперлактатемия, снижение уровня альбуминов, бутирилхолинэстеразы, мочевины, сохранение высокой активности АЛТ и ГГТП и снижение показателей антиоксидантной системы (табл. 1).

Анализ динамики трансаминаз выявил снижение их активности на фоне проводимой терапии, более выраженное у пациентов, получивших в схеме лечения ремаксол: так, к 7 дню наблюдения ACT снизилось у пациентов контрольной группы на 14,8% (с 97,8±13 до 83,1±14 Ед/л), (р=0,009), на 21% (с 97,3±10 до 76,7±10 Ед/л) (р=0,011) в группе сравнения, и на 51,8% (с 132,6±10 до 64,2±5,4 Ед/л) (р=0,001) в основной группе. Уровень АЛТ у пациентов контрольной группы был повышен весь период наблюдения, его снижение составило 9,9% (с 99,1±5,4 по 89,3±6,1 Ед/л), в группе сравнения - 16,2% (с 73,4±6,5 по 61,5±6,5 Ед/л) (р=0,002), и в основной группе - 24,5% (с 71,7±6,3 до 54,1 ±5,2 Ед/л) (р=0,001).

Уровень ГГТП при поступлении у всех больных был существенно повышен. В процессе лечения отмечалось снижение активности ГГТП во всех группах: у пациентов контрольной группы на 42,6% (с 252,2±29 до 144,7±16 Ед/л) (р=0,001), у больных группы сравнения - на 39,1% (с 219,4±52 до 133,5±25 Ед/л) и больных, получивших в схеме терапии ремаксол - на 45% (с 329,4±81 до 181,3±31 Ед/л) (р=0,005).

Существенные различия отмечены при анализе динамики коэффициента де Ритиса в зависимости от схем лечения: у пациентов контрольной группы зарегистрировано постепенное снижение показателя к 7 дню на 42,8% (с 1,4±0,1 до 0,8±0,06), в то время как у пациентов, получавших в схеме терапии гепатопротекторы, происходило повышение показателя на 3 сутки на 13,3% (с 1,3±0,1 до 1,5±0,1) в группе сравнения, и на 25% (с 1,2±0,1 до 1,6±0,1) - в основной группе, что свидетельствует о сохранении метаболических процессов.

Высокий уровень лактата является показателем тяжелых метаболических расстройств у больных с острым отравлением этанолом и АЖДП. Нами была выявлена положительная динамика показателя, наиболее выраженная у пациентов, получивших в схеме лечения ремаксол: плавное снижение уровня лактата к 7 суткам на 59% до нормальных значений (с 5,1±0,3 до 2,1±0,4 ммоль/л), (р=0,004), что может быть объяснено способностью препарата восстанавливать обменные процессы в клетках печени. В группе сравнения динамика показателя имела сходную картину, но была менее значительна - на 29,2% (с 4,1 ±0,8 до 2,9±0,5 ммоль/л), показатель оставался выше нормы (р=0,05). В контрольной группе показатель повышался к 3-им суткам на 4,4% (с 4,3±0,9 до 4,5±0,9ммоль/л), но к 7 дню наблюдения также снижался относительно первоначального уровня на 39,5% (с 4,3±0,9 до 2,6±0,12) и также оставался выше нормальных значений (р=0,001).

Динамика уровня мочевины у пациентов, получивших ремаксол, отличалась постепенным повышением на 10,5% (с 3,4±0,3 до 3,8±0,3 ммоль/л), в то время как у пациентов контрольной на 5-ые сутки,у пациентов группы сравнения - на 3-й сутки отмечалось снижение уровня фермента на 16,7% и 19% соответственно, с последующим повышением к 7 суткам относительно исходного уровня на 11,1% (с 3,6±0,2 до 3,2±0,2 ммоль/л) в контрольной и на 2,6% (с 3,7±0,3 до 3,8±0,4 ммоль/л) - группе сравнения. Выявленные изменения могут быть объяснены тем, что введение энергетических субстратов, входящих в состав ремаксола (янтарная кислота, никотинамид, рибоксин), позволяет поддерживать обменные процессы в клетках печени и предупреждать ухудшение биосинтетических процессов.

Важной составляющей оценки эффективности гепатопротекторной терапии является её влияние на белковый обмен у больных с отравлением этанолом и АЖДП (табл. 2).

Отмечено, что у пациентов контрольной группы к 3-им суткам уровень альбумина снизился на 11,3% с последующим незначительным его ростом к 7 суткам лечения, в то время как у пациентов, получивших ремаксол, уровень альбумина повысился к 7 суткам на 7,3% без существенных колебаний, что может быть объяснено поддерживающим влиянием препарата на белоксинтезирующие функции печени. АГК у пациентов контрольной группы был снижен на протяжении всего периода наблюдения, в то время как у пациентов, получивших гепатопротекторы - незначительно колебался в пределах нижней границы нормы. ЛИ во всех исследуемых группах снижался на фоне лечения: к 7 суткам, на 26% (с 228,4±8,3 до 168,7±7,4) в контрольной группе, на 22,3% (с 212,7±25 до 165,2±11) - группе сравнения и на 48,6% (с 236,1±26 до 121,4±18) - в основной. Причем, разница между показателями составила между контрольной группой и основной 28% (168,7±7,4 и 121,4±18, р=0,034), и 26,5% (165,2±11 и 121,4±18, р=0,05) - между группой сравнения и основной.

Изучено влияние гепатопротекторной терапии на динамику показателей системы антиоксидантной защиты и интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных с острым отравлением этанолом и алкогольной жировой дистрофией печени (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей антиоксидантной системы и ПОЛ в зависимости от схемы терапии.
Примечания:
1. Внутригрупповые отличия ^р<0,05 от исходных данных ^^р<0,01 от исходных данных;
2. Межгрупповые отличия: *р<0,05 от I группы **р<0,01 от II группы; ^#р<0,05 между II и III группами ^##р<0,01 между II и III группами

Таблица 4. Особенности клинического течения острых отравлений этанолом в зависимости от схемы терапии
Примечание:
Межгрупповые отличия: *р<0,05 от I группы ^#р<0,05 между II и III группами

Анализ динамики уровня МДА выявил, что к 7-мым суткам терапии, у больных контрольной группы снижение уровня было незначительным (8,4%), в то время как у пациентов, получивших гепатопротекторы, снижение составило 48,7% (с 8,21±0,78 до 4,21±0,83 ммоль/л) в группе сравнения и 39,8% (с 7,84±0,96 до 4,72±0,72ммоль/л) - в основной, что связано с восстанавливающим действием препаратов на состояние антиоксидантной системы. Уровень каталазы у пациентов контрольной группы незначительно снизился - на 4% (с 25,32±3,38 до 24,3±1,33 ммоль/ (минхг)) а у пациентов, получивших гепатопротекторы - нарастал: на 18,9%(с28,48±2,14до35,03±2,11 ммоль/ (минхг)) в группе сравнения и на 20,7% (с 25,61±3,21 до 32,27±3,11 ммоль/ (минхг)) - в основной группе. У всех пациентов отмечено нарастание уровня восстановленного глутатиона и активности глутатион-пероксидазы, выраженность этих изменений была больше у больных, получивших в схеме лечения гепатопротекторы, однако существенной разницы в показателях от вида применяемого препарата выявлено не было.

Таким образом, применение гепатопротекторных препаратов (ремаксола - в большей степени, и несколько меньше - адеметионина) эффективно корректирует нарушения в антиоксидантной системе и снижает интенсивность ПОЛ у больных с острым отравлением этанолом и АЖДП.

Анализ особенностей клинического течения острых отравлений этанолом у больных с АЖДП выявил более благоприятное течение заболевания у пациентов, получивших в схеме терапии ремаксол (табл. 4).

Так, развитие алкогольного делирия выявлено у 30% пациентов контрольной и группы сравнения (21 и 14 больных соответственно), в то время как в основной группе этот показатель составил 12,2% (6 больных). Проведенный сравнительный анализ (U-критерий Манна-Уитни) показал статистически значимую разницу по частоте развития алкогольного делирия между контрольной и основной группами (р=0,02) и между группой сравнения и основной (р=0,04). Кроме того, развитие такого осложнения как нозокомиальная пневмония отмечено у 15,7% (11 пациентов) контрольной и 12,8% (6 больных) группы сравнения и только у 6,1% (3 пациента) - основной, хотя статистически значимой разницы по частоте развития получено не было (между контрольной и сравнения р=0,66; контрольной и основной р=0,11; сравнения и основной - р=0,27).

На введение ремаксола нежелательных явлений выявлено не было, все пациенты получили терапию в полном объеме.

Различия в клиническом течении острого отравления этанолом в зависимости от схемы терапии отразились на сроках госпитализации: 8,1 ±0,5 койко/дней - в контрольной группе, 8,8±1,0 койко/ дней - в группе сравнения и 6,4±0,4 койко/дней - в основной группе.

Таким образом, проведенное исследование установило положительное влияние гепатопротекторов (в большей степени ремаксола, в меньшей - адеметионина) на многие звенья метаболизма, что подтверждалось динамикой биохимических показателей: отмечалась быстрая коррекция гиперлактатемии, эффективное снижение активности трансаминаз, отсутствие снижения уровня альбуминов и концентрации мочевины в соматогенный период отравления. На фоне положительной динамики лабораторных показателей, у пациентов, получивших ремаксол, улучшалось клиническое течение заболевания: снижалась частота развития алкогольного делирия и осложнений, и как следствие - сокращались сроки лечения, в то время как у пациентов, получивших адеметионин, выраженного положительного влияния на клиническое течение заболевания не зарегистрировано.

Таким образом, преимуществом обладают комплексные гепатопротекторные препараты, которые не только восстанавливают целостность печеночных структур, но и корригируют обменные процессы, в результате чего клиническое течение заболевания проходит более благоприятно, существенно снижается вероятность развития осложнений и сокращаются сроки лечения.

Выводы:

1. Включение ремаксола в схемы терапии острого отравления этанолом на фоне АЖДП оказывает положительное влияние на пластические процессы в печени и белковый обмен, повышает антиоксидантную защиту и снижает выраженность ПОЛ.
2. Стабилизация биохимических процессов под действием ремаксола, в свою очередь, ведет к улучшению клинического течение заболевания, снижению вероятности развития алкогольного делирия и нозокомиальной пневмонии и как следствие - сокращению сроков стационарного лечения.
3. Эффективность и безопасность ремаксола позволяют рекомендовать его включение в схемы лечения пациентов с АЖДП.

Комментарии