Влияние ремаксола на показатели качества жизни, депрессивной симптоматики и перекисного окисления липидов в сыворотке крови в течение 2 мес от начала стандартного лечения инфильтративного туберкулеза легких

Опубликовано в журнале:
Экcпеpиментальная и клиничеcкая фаpмакология 2016 Том 79 №8 С. 33–37

И. А. Волчегорский¹, П. Н. Новоселов¹, Э. В. Ушкарева^2
1 ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия, 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64.
² ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер», Россия, 454020, Челябинск, ул. Воровского, 38.

Проведено проспективное, плацебо-контролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния ремаксола на динамику показателей качества жизни (по опроснику SF-36) в сопоставлении с изменениями депрессивной симптоматики (по шкале BDI) и уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ) в течение первых 2 мес курса стандартной противотуберкулезной терапии. Установлено, что через 10 дней от начала стандартного лечения ИТЛ у пациентов наблюдается снижение содержания продуктов ПОЛ в крови (на 6,2%; p=0,01) и последующее уменьшение показателей BDI (на 63%; p <0,0001; через 60 дней от начала лечения) с параллельным нарастанием интегративных показателей «физического» и «психологического компонентов здоровья» по опроснику SF-36 (соответственно на 10 и 12,5%; p <0,05 в обоих случаях). Несмотря на позитивную динамику BDI и интегративных показателей SF-36, у больных ИТЛ отмечается ухудшение оценок по шкале «BP – интенсивность боли» на 5,1% (p <0,05). Применение ремаксола в течение 10 дней (400 мл/сут) в начале комплексной терапии ИТЛ вызывает улучшение показателей шкалы «BP – интенсивность боли» на 8,2% (p<0,05) с одновременным приростом значений шкалы «SF – социальное функционирование» (на 10,7%; p <0,05) и нарастание уровня продуктов ПОЛ в крови на 3,9% (p <0,05).
Ключевые слова: инфильтративный туберкулез легких; ремаксол; качество жизни; депрессия; перекисное окисление липидов.

Введение

Комбинированная этиотропная фармакотерапия туберкулеза зачастую приводит к развитию гепатотоксических реакций, затрудняющих соблюдение режимов применения противотуберкулезных препаратов [12, 19]. Данное обстоятельство свидетельствует о целесообразности включения гепатопротекторов в схемы комплексной терапии туберкулеза [17]. К числу гепатопротекторов, успешно применяемых во фтизиатрии, относится оригинальный отечественный препарат ремаксол (рег. № ЛСР-009341/09), активными компонентами которого являются янтарная кислота, меглюмин, инозин, метионин и никотинамид. Применение ремаксола в течение 10 дней в начале стандартного лечения инфильтративного туберкулеза легких (ИТЛ) предупреждает изменения лабораторных показателей состояния печени, а также способствует ускоренному регрессу деструкции в туберкулезных инфильтратах с последующим сокращением потребности во фтизиохирургической помощи [10]. Отмеченные «внепеченочные» эффекты ремаксола позволяют предположить его позитивное влияние на качество жизни (КЖ), в значительной степени определяющее приверженность больных ИТЛ к лечению [7]. Не исключено, что вероятные КЖ-модулирующие эффекты ремаксола могут быть связаны с антидепрессивным действием янтарной кислоты в составе этого препарата. При этом известно, что антидепрессивная активность сукцинатсодержащих лекарственных средств (ЛС) в значительной степени зависит от их влияния на интенсивность свободнорадикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ) [15]. Представленная статья посвящена анализу динамики КЖ, депрессивной симптоматики и липидной пероксидации у больных ИТЛ, получавших ремаксол на начальных этапах стандартной противотуберкулезной терапии.

Методы исследования

Было проведено проспективное, плацебоконтролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния ремаксола (НТТФ «Полисан», Санкт-Петербург; в 1 л раствора для инфузий: янтарной кислоты – 5,28 г, меглумина – 8,725 г, инозина – 2,0 г, метионина – 0,75 г, никотинамида – 0,25 г) на динамику показателей КЖ в сопоставлении с изменениями депрессивной симптоматики и уровня циркулирующих в крови продуктов ПОЛ у больных ИТЛ в течение первых 2 мес курса стандартной противотуберкулезной терапии.

Для исследования отобрано 90 больных [39 (43,3%) мужчин и 51 (56,7%) женщина], поступавших для лечения в стационарные фтизиатрические отделения ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер» на протяжении 2011 – 2013 гг. Организация исследования основывалась на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, Корея, 2008 г.) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002 г.) и 30 (Токио, 2004 г.). От всех больных получено информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включали больных с впервые выявленным ИТЛ в фазе распада (А15. и А16. по МКБ-10). Критериями исключения являлись отказ от лечения, непереносимость противотуберкулезных препаратов, рецидив или обострение туберкулеза с повторным развитием инфильтративного поражения легких, наличие внелегочных форм туберкулеза, сахарного диабета, онкологических и психических заболеваний. Кроме того, из исследования исключали пациентов с острым коронарным синдромом, острыми нарушениями церебрального кровотока и острой воспалительной патологией нетуберкулезного генеза.

Комплексное обследование и лечение больных, включенных в исследование, проводилось в соответствии с регламентирующим приказом Минздрава России [14]. Пациенты, включенные в исследование, получали I, IIб и IV режимы химиотерапии. В ходе лечения применялись препараты I-го (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) и II-го ряда (канамицин, капреомицин, рифабутин, офлоксацин, левофлоксацин, циклосерин, протионамид, парааминосалициловая кислота). По показаниям проводилась коллапсотерапия. Фаза интенсивной терапии проходила в условиях стационара, фаза долечивания проводилась амбулаторно [14].

С помощью процедуры динамической рандомизации [11] больные, включенные в исследование, были распределены на 2 равновеликие группы по 45 пациентов, сопоставимые по клинико-рентгенологическим параметрам, частоте бактериовыделения, характеру базисной противотуберкулезной терапии, показателям устойчивости M. tuberculosis к противотуберкулезным средствам, индексу массы тела, возрасту и полу. Подробный анализ сопоставимости сформированных групп представлен в предыдущей публикации [10], содержащей результаты фтизиатрического раздела исследования.

Больным I группы дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл 5% раствора глюкозы. Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» [1]. Больные II-й группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 400 мл ремаксола. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 10 дней.

Перед началом лечения у больных регистрировали показатели КЖ, выраженность депрессивной симптоматики и содержание продуктов ПОЛ в сыворотке крови. Через 10 дней от начала лечения оценивали сдвиги содержания циркулирующих продуктов ПОЛ. Через 2 мес от начала терапии оценивали динамику депрессивной симптоматики и КЖ. Психометрические разделы исследования базировались на использовании методов, адаптированных для применения в общемедицинской практике, не требующих специальной предварительной подготовки и привлечения психиатра [16]. Для анализа КЖ использовали русскоязычную версию опросника SF-36, подготовленную и апробированную в «Институте клинико-фармакологических исследований» (Санкт-Петербург, компания «Эвиденс») [4]. Максимальная оценка по основным шкалам SF-36 составляет 100, что соответствует наилучшему уровню КЖ. Минимальное (наихудшее) значение шкал КЖ соответствует нулевой оценке. Выраженность депрессивной симптоматики оценивали с помощью шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI), переведенной на русский язык с последующей лингвистической адаптацией и валидизацией для применения в России [2,3]. Критерием клинически-значимой депрессивной симптоматики являются показатели BDI ≥12 баллов [2].

Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли экстракционно-спектрофотометрическим методом с регистрацией относительного содержания диеновых коньюгатов (ДК) в гептановой фазе липидного экстракта [5]. Результаты выражали в единицах индекса окисления (е.и.о.; Е₂₃₂/Е₂₂₀) [5, 6].

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-17.0. Данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M+m). О динамике показателей в процессе лечения судили по средним величинам сдвига исследуемых параметров от исходного уровня. Также как во фтизиатрической части исследования [10], выраженность сдвигов от исходного уровня расcчитывали как разницу между исходным и конечным значениями показателя. Данная величина в случае снижения показателя является положительной, а в случае повышения – отрицательной. Статистическую значимость различий между связанными выборками оценивали с использованием парного критерия Вилкоксона. Влияние ремаксола на динамику изучаемых показателей в процессе лечения оценивали по значимым межгрупповым различиям с помощью U-критерия Манна-Уитни. Изучение взаимосвязей между отдельными показателями проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (r_s). Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р=0,05.

Результаты и их обсуждение

Сформированные на начальном этапе исследования группы оказались однородными по показателям депрессивной симптоматики и ПОЛ, а также по большинству параметров КЖ (таблица). Единственное исключение составила оценка «BP-интенсивность боли», величина которой у больных I группы достоверно превышала соответствующий параметр II группы (p=0,0001). Исходные различия подобного рода допустимы в контролируемых исследованиях ЛС при условии стандартизации групп по основным клиническим параметрам [11], которые в данном случае представлены интегративными показателями «физического» и «психологического» компонентов здоровья (таблица). Результаты межгруппового сопоставления на начальном этапе исследования, наряду с ранее опубликованными данными об однородности сформированных групп по клинико-фтизиатрическим параметрам [10], иллюстрируют эффективность примененной процедуры рандомизации.

Влияние 10-дневного лечения ремаксолом (400 мл/сут; внутривенно) на динамику показателей КЖ, депрессивной симптоматики и ПОЛ в течение 2 мес от начала стандартной терапии инфильтративного туберкулеза легких (М±т)

Анализ исходного состояния больных, включенных в исследование, продемонстрировал отсутствие депрессивных нарушений в сформированных группах, средние показатели которых по BDI (таблица) оказались в 1,7-2,2 раза ниже порога клинически значимой депрессивной симптоматики (12 баллов) [2]. Вполне возможно, что отсутствие депрессивных расстройств обусловлено молодым возрастом больных, который составил (28,9+1,2) лет в I группе и (32,4±1,8) года во II группе пациентов (p=0,24).

Содержание циркулирующих продуктов ПОЛ (таблица) также соответствовало диапазону нормы [5]. Наиболее высокие показатели связанного со здоровьем КЖ были отмечены для шкал «PF – физическое функционирование» и «BP – интенсивность боли», самые низкие – для шкалы «SF – социальное функционирование».

В пределах 2 мес от начала комплексного лечения ИТЛ в группе «активная плацебо-терапия» было зафиксировано достоверное снижение содержания циркулирующих липопероксидов (ДК) на 6,2%, p=0,01; через 10 дней от начала терапии) и последующее уменьшение показателей BDI (на 63%; p=0,0001; через 60 дней от начала лечения) относительно исходного уровня (таблица). Двухмесячная динамика показателей первичных шкал SF-36 в процессе терапии оказалась менее наглядной, зачастую разнонаправленной и в большинстве случаев проявилась статистически незначимыми тенденциями (p=0,06 – 0,74). Тенденция к нарастанию оценок в ходе лечения наблюдалась для шкал «PF – физическое функционирование», «GH – общее состояние здоровья», «RE – ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» и «MH – психическое здоровье» (таблица). Для «RP – ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» и «SF – социальное функционирование», наоборот, была отмечена тенденция к снижению показателей. Показатель «VT – жизненная активность» продемонстрировал значимое увеличение на 6,8% (p=0,031), а оценка «BP-интенсивность боли» достоверно снизилась на 5,1% (p=0,033). Интересно заметить, что исходная «BP-интенсивность боли» в общей совокупности пациентов оказалась единственной зависящей от возраста (r_s=-0,289; p=0,006) шкальной оценкой КЖ по SF-36.

Данная корреляционная зависимость отражает высокую чувствительность обсуждаемого компонента КЖ, исходные значения которого в группе II были достоверно ниже чем в I группе (таблица, p=0,0001) даже при незначительной тенденции к разнице в возрасте (p=0,24). Нельзя исключить, что отрицательная динамика «BP – интенсивность боли» в определенной степени обусловлена лекарственным поражением печени в процессе стандартного лечения ИТЛ [13].

Невзирая на неоднозначную динамику первичных шкал SF-36, можно считать, что комплексное лечение ИТЛ вызвало в целом благоприятные изменения КЖ. Справедливость данного положения иллюстрируется значимым повышением оценок по вторичным (интегративным) шкалам SF-36. Это касается показателей «физического компонента здоровья», увеличившегося в среднем на 10% (p=0,005) и «психологического компонента здоровья», возросшего на 12,5% (p=0,007).

Применение ремаксола в течение 10 дней в начале комплексной терапии ИТЛ никак не повлияло на депрессивную симптоматику, но существенно улучшило динамику показателей КЖ в течение первых 2 мес лечения. Как видно (таблица), ремаксол качественно изменял направленность сдвигов «BP-интенсивность боли» и «SF – социальное функционирование», вызывая нарастание этих составляющих КЖ. Увеличение «SF – социальное функционирование» на 10,7% (p=0,001) под действием ремаксола (группа II) по своей количественной выраженности было идентично тенденции к снижению соответствующего параметра в группе I («активная плацебо-терапия»). Выраженность прироста «BP-интенсивность боли» в группе II составляла 8,2% от исходных значений и на 45% (p=0,0001) превышала величину снижения аналогичного параметра в группе I. Позитивное влияние ремаксола на «BP – интенсивность боли» и «SF – социальное функционирование» не привело к улучшению динамики BDI, а также интегративных показателей «физического» и «психологического» компонентов здоровья. Это свидетельствует об избирательности корригирующего влияния ремаксола на те компоненты КЖ, которые ухудшаются в динамике противотуберкулезной терапии. Важно подчеркнуть, что избирательное КЖ-корригирующее действие ремаксола не распространяется на BDI, т.е. не зависит от известной антидепрессивной активности сукцинатсодержащих препаратов [15]. Вполне возможно, что оптимизация динамики «BP – интенсивность боли» под действием ремаксола может быть связана с его гепатопротективным эффектом на ранних этапах комплексного лечения ИТЛ [10, 13]. Стоит добавить, что относительное повышение оценок по данной шкале SF-36 существенно снижает риск исхода ИТЛ в хроническое течение активных форм туберкулеза [8]. Коррекция изменений «SF – социальное функционирование» в результате применения ремаксола может рассматриваться как фактор, способствующий ускорению редукции распада в туберкулезном инфильтрате с последующим снижением потребности во фтизиохирургической помощи [7]. О справедливости этого предположения свидетельствует прямая связь между оценками по обсуждаемой шкале и комплаентностью больных ИТЛ [9].

Особого внимания заслуживает анализ влияния ремаксола на содержание продуктов ПОЛ в крови больных ИТЛ. Как видно (таблица), невзирая на очевидную тенденцию к уменьшению темпа убыли ДК, ремаксол не оказал статистически значимого влияния на выраженность соответствующих сдвигов через 10 дней от начала комплексного лечения ИТЛ. Тем не менее к концу этого периода средний показатель уровня ДК у больных группы «ремаксол» (0,79±0,01) е.и.о. оказался достоверно ниже исходной величины (0,82±0,01) е.и.о.; p=0,002 по парному критерию Вилкоксона в данной группе, но выше соответствующего конечного показателя в группе «активная плацебо-терапия» (0,76±0,01) е.и.о.; p=0,001 по U-критерию Манна-Уитни). При этом важно подчеркнуть, что сформированные группы больных не различались по исходным показателям содержания циркулирующих ДК (таблица). Установленный факт согласуется с данными литературы о способности сукцинатсодержащих препаратов вызывать «мягкий» (физиологический) окислительный стресс (ОС), играющий важную роль в мобилизации адаптивного потенциала организма [15, 18]. Справедливость данного положения иллюстрируется прямым соответствием между показателями «SF – социальное функционирование» больных ИТЛ и уровнем гептан-растворимых ДК в их крови (rs=0,226; p=0,033). Не исключено, что слабо выраженный (физиологический) ОС, развивающийся под действием янтарной кислоты в составе ремаксола, вызывает улучшение аффективного статуса и параллельную активацию ПОЛ. Такая возможность иллюстрируется данными литературы о прямой связи между умеренной прооксидантной активностью янтарной кислоты и её позитивным влиянием на аффективный статус [15]. В целом результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что 10-дневное применение ремаксола (400 мл в сут) в начале комплексного лечения ИТЛ избирательно корригирует динамику таких составляющих КЖ как «ВР – интенсивность боли» и «SF – социальное функционирование» на протяжении 2 мес от начала терапии. Данный эффект ремаксола связан со слабовыраженным накоплением продуктов ПОЛ в крови пациентов через 10 дней от начала лечения и не зависит от динамики депрессивной симптоматики по BDI.

Выводы

1. В пределах 2 мес от начала стандартного лечения ИТЛ у пациентов наблюдается снижение содержания продуктов ПОЛ в крови на 6,2%, (p<0,05, через 10 дней от начала лечения) с последующим уменьшением депрессивной симптоматики по шкале BDI на 63% (p<0,05; через 60 дней от начала терапии) и параллельным нарастанием интегративных показателей «физического» и «психологического компонентов здоровья» по опроснику SF-36 (соответственно на 10 и 12,5%; p<0,05 в обоих случаях).
2. Через 2 мес от начала стандартной терапии ИТЛ легких у больных отмечается ухудшение оценок по шкале «BP – интенсивность боли» опросника SF-36 (на 5,1%; p<0,05).
3. Применение ремаксола (400 мл/сут) в течение 10 дней в начале комплексной терапии ИТЛ вызывает нарастание уровня продуктов ПОЛ в крови на 3,9% (p<0,05; на 11 день от начала лечения) с последующим улучшением показателей шкалы «BP – интенсивность боли» на 8,2% (p<0,05; на 61 день терапии) и одновременным приростом значений шкалы «SF – социальное функционирование» (на 10,7%; p<0,05).

Литература

1. А. С. Аведисова, В. О. Чахаева, Н. В. Люпаева, Рос. психиатр. ж., №3, 65 – 71 (2003).
2. А.В. Андрющенко, М. Ю. Дробижев, А. В. Добровольский, Ж. неврол. и псих. им. С. С. Корсакова, №5, 11 – 18 (2003).
3. А.Н. Белова, О. Н. Шепетова, Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилиталогии, Москва (2002).
4. Н.С. Белялова, Опросник качества жизни SF-36; [Электронный ресурс], [URL: http: // www.sf-36.org / nbscalc / index.shtml]
5. И.А. Волчегорский, А. Г. Налимов, Б. Г. Яровинский, Р. И. Лифшиц, Вопросы мед. химии, №1, 127 – 131 (1989).
6. И.А. Волчегорский, Н. В. Харченкова, Клин. лаб. диагностика, №2, 37 – 39 (2004).
7. И.А. Волчегорский, П. H. Новоселов, Т. П. Дударова, A. A. Болотов, Вестник хирургии им. И. И. Грекова, 171(2), 78 – 84 (2012).
8. И.А. Волчегорский, П. Н. Новоселов, Т. П. Дударова, Тер. архив, 87(11), 18 – 25 (2012).
9. И.А. Волчегорский, П. Н. Новоселов, Т. П. Дударова, А. А. Болотов, Клин. мед., 91(1), 54 – 61 (2013).
10. И.А. Волчегорский, П. Н. Новоселов, Э. В. Ушкарева, Тер. архив, 88(3), 73 – 78 (2016).
11. В.В. Двойрин, А. А. Клименков, Методика контролируемых клинических испытаний, Медицина, Москва (1985).
12. В.Ю. Мишин, Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких, Медицинское информационное агентство, Москва (2007).
13. С.В. Оковитый, Д. С. Суханов, М. Г. Романцов, Тер. архив, 83(2), 62 – 69 (2012).
14. Приказ Минздрава РФ от 21.03.2003 №109, «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», Москва (2003).
15. Л.М. Рассохина, Автореф. дис. докт. мед. наук, Челябинск (2014).
16. А.Б. Смулевич, Депрессии при соматических и психических заболеваниях, Медицинское информационное агентство, Москва (2003).
17. Д.С. Суханов, М. В. Павлова, Т. И. Виноградова, Фонд им. М. И. Перельмана, №1, 11 – 15 (2015).
18. М.Ristow, S. Schmeisser, Free Radic Biol. Med., 51(2), 327 – 336 (2011).
19. T.Y. Shih, S. C. Ho, C. H. Hsiong, T. Y. Huang, et al., Cur. Drug Metab., 14(6), 720 – 728 (2013).

Influence of remaxol on the dynamics of life quality indices, depressive symptoms, and lipid peroxidation during two-month standard treatment of infiltrative pulmonary tuberculosis

I. A. Volchegorskii¹, P. N. Novoselov², and E. V. Ushkareva^2
1 Department of Pharmacology, South Ural State Medical University, ul. Vorovskogo 64, Chelyabinsk, 454092 Russia
² Department of Phthisiology, South Ural State Medical University, ul. Vorovskogo 64, Chelyabinsk, 454092 Russia

A prospective, placebo-controlled, simple blind randomized clinical study of the effect of remaxol on the dynamics of life quality indices (by SF-36 questionnaire) in comparison to changes in depressive symptoms (for BDI scale) and the level of circulating lipid peroxidation (LPO) products has been carried out in patients with infiltrative pulmonary tuberculosis (IPTB) during the first two months of the standard treatment course. It was found that, in course of two months of the standard therapy of IPTB patients, there is a decrease by 63% in depressive symptoms on the BDI scale ( p<0.05) with simultaneous decrease by 6.2% (p<0.05) in the content of LPO products in the blood serum and increase in the integrated indices of physical and mental health components according to SF-36 by 10% and 12.5%, respectively (p<0.05 in both cases). Despite the positive dynamics of BDI and integrated SF-36 indices in IPTB patients, they showed decreased rating on the «BP – pain intensity» assessments scale by 5.1% (p<0,05). The use of remaxol (400 mL/day) for 10 days at the beginning of combined therapy of IPTB patients improves the dynamics of «BP – pain intensity» response by 8.2% (p<0.05) with simultaneous increase in «SF – social functioning» rating by 10.7% (p<0.05) at increased level of LPO products in the blood serum by 3.9% (p<0.05).
Keywords: infiltrative pulmonary tuberculosis; remaxol; life quality; depression; lipid peroxidation.

Комментарии