Влияние ремаксола на эффективность стандартного лечения больных инфильтративным туберкулезом легких

Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив 3, 2016
doi: 10.17116/terarkh201688373-78

И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, Э.В. Ушкарева
ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия

Резюме
Цель исследования. Изучение влияния препарата ремаксола на эффективность стандартного лечения больных инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ).
Материалы и методы. Проведен анализ результатов лечения 90 пациентов с впервые выявленным ИТЛ в фазе распада, получавших базовую противотуберкулезную терапию по I, IIб и IV режимам. Кроме того, 45 больным основной группы назначен ремаксол в дозе 400 мл, ежедневно внутривенно капельно, 45 пациентам контрольной – 400 мл 5% раствора глюкозы ежедневно внутривенно капельно. Всем пациентам проведено клинико-лабораторное и инструментальное (рентгенологическое) обследование в динамике.
Результаты. Включение препарата ремаксола в комплексное лечение больных ИТЛ повышало эффективность терапии, что выражалось в снижении гепатотоксичности этиотропных средств, уменьшении выраженности диспротеинемии и ускорении регресса деструкции в туберкулезных инфильтратах с последующим сокращением потребности во фтизиохирургической помощи. Включение ремаксола в стандартные схемы комплексного лечения больных ИТЛ способствовало более быстрой нормализации лабораторных показателей состояния печени и ускорению регресса деструктивных изменений в туберкулезных инфильтратах.
Заключение. Включение препарата ремаксола в комплексное лечение больных ИТЛ повышает эффективность терапии, способствует более быстрой нормализации лабораторных показателей состояния печени и ускорению регресса деструктивных изменений в туберкулезных инфильтратах, что снижает потребность во фтизиохирургической помощи.
Ключевые слова: инфильтративный туберкулез легких, лечение, ремаксол.

Effect of Remaxol on the efficiency of standard treatment for infiltrative pulmonary tuberculosis

I.A. Volchegorsky, P.N. Novoselov, E.V. Ushkareva
South Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia, Chelyabinsk, Russia

Aim. To investigate the effect of Remaxol on the efficiency of standard treatment in patients with infiltrative pulmonary tuberculosis (IPT).
Subjects and methods. The results of treatment were analyzed in 90 patients with new-onset IPT in the phase of decay who received basic tuberculosis treatment regimens I, IIb, and IV. In addition, a study group of 45 patients used dropwise intravenous Remaxol 400 ml daily and a control group 45 patients had dropwise intravenous 5% glucose solution 400 ml daily. All the patients underwent clinical, laboratory and instrumental (X-ray) examinations over time.
Results. The incorporation of remaxol into the combination treatment of IPT enhanced the efficiency of therapy, which manifested as reductions in the hepatotoxicity of etiotropic drugs and in the degree of dysproteinemia and as accelerated destructive regression in tuberculous infiltrates with a subsequent decrease in the need for phthisiosurgical care. Remaxol included into the standard complex treatment regimens for IPT contributed to the rapider normalization of laboratory parameters of the liver and to the accelerated regression of destructive changes in the tuberculous infiltrates.
Conclusion. Incorporation of remaxol into the combination treatment of patients with IPT enhances the efficiency of its therapy, promotes the rapider normalization of laboratory indices of the liver and the accelerated regression of destructive changes in tuberculous infiltrates, which reduces the need for phthisiosurgical care.
Keywords: infiltrative pulmonary tuberculosis, treatment, Remaxol.

---

АлАТ – аланинаминотрансфераза
АсАТ – аспартатаминотрансфераза
ИМТ – индекс массы тела
ИП – искусственный пневмоторакс
ИТЛ – инфильтративный туберкулез легких
ПП – пневмоперитонеум
ПТП – противотуберкулезные препараты
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
ЩФ – щелочная фосфатаза
γ-ГТП – γ-глутамилтранспептидаза

---

Выраженная гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов (ПТП) существенно затрудняет надлежащую организацию этиотропной терапии во фтизиатрической практике [1]. Это касается не только ПТП основного ряда, но и препаратов резерва, предназначенных для преодоления лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis [2]. Данное обстоятельство позволяет предположить, что включение гепатопротекторов в схемы лечения больных туберкулезом может оказаться целесообразным не только для предотвращения лекарственных поражений печени, но и для увеличения эффективности терапии основного заболевания.

К числу гепатопротекторов, применяемых во фтизиатрии, относится препарат ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), активными компонентами которого являются янтарная кислота, меглюмин, инозин, метионин и никотинамид. Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты. Гепатопротекторное действие ремаксола подтверждено в онкологии, фтизиатрии, гастроэнтерологии, токсикологии и хирургии на большом клиническом материале [3].

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности включения препарата ремаксола на раннем этапе стандартного лечения больных инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ).

Материалы и методы

Проведен анализ результатов лечения 90 больных – 39 (43,3%) мужчин и 51 (56,7%) женщина с впервые выявленным с ИТЛ в фазе распада (А15. и А16. по МКБ-10), получивших лечение в стационарных фтизиатрических отделениях ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер» в 2011-2013 гг.

Исследование носило характер проспективного, плацебоконтролируемого, рандомизированного. Критериями исключения являлись отказ от лечения, непереносимость ПТП, рецидив или обострение туберкулезного процесса с повторным развитием инфильтративного поражения легких, наличие внелегочных форм туберкулеза, сопутствующей патологии (сахарный диабет, онкологические и психические заболевания, острый коронарный синдромом, острые нарушения мозгового кровотока и острая воспалительная патология нетуберкулезной этиологии).

Все больные получали базовую противотуберкулезную химиотерапию по I, IIб и IV режимам, патогенетическое лечение (витамины, общеукрепляющие средства, физиотерапию). По показаниям у 58 (64,4%) больных проведена коллапсотерапия. Фаза интенсивной терапии проходила в условиях стационара, фаза долечивания – амбулаторно. Пациентов разделили на 2 группы: в 1-ю (основную) группу включили 45 больных, дополнительно к базовой терапии получивших ежедневно внутривенно капельно 400 мл ремаксола, 45 пациентов 2-й группы (контрольной) получили ежедневно внутривенно капельно 400 мл 5% раствора глюкозы. Длительность инфузионной терапии в обеих группах составила 10 дней.

Группы больных оказались сопоставимыми по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), клинико-рентгенологическим параметрам, частоте бактериовыделения, характеру базисной ПТТ, спектру устойчивости M. tuberculosis к ПТП (табл. 1). Исключение составили порядковые показатели «одышки», которые у больных 1-й группы были достоверно ниже, чем во 2-й (р=0,035), а также активность циркулирующей щелочной фосфатазы (р=0,011). Кроме того, частота применения пневмоперитонеума в 1-й группе пациентов на 20% превышала таковую во 2-й группе (р=0,05). Исходные различия подобного рода допускаются в контролируемых испытаниях лекарств при условии стандартизации групп по основным клиническим параметрам [4], которые в данном случае представлены интегральными показателями рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ.

Таблица 1. Анализ сопоставимости групп больных ИТЛ

Комплексное обследование и лечение больных, включенных в исследование, проводили в соответствии с регламентирующим приказом Минздрава России [5] в динамике лечения. Обследование включало стандартное рентгенологическое исследование органов грудной клетки, определение M. tuberculosis в мокроте (бактериоскопическим и стандартным бактериологическим методами [5]), определение гемограммы (общее число лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов – СОЭ), биохимических показателей (общий билирубин, тимоловая проба, аланинаминотрансфераза – АлАТ, аспартатаминотрансфераза – АсАТ, щелочная фосфатаза – ЩФ, γ-глутамилтранспептидаза – γ-ГТП [6]). Учет рентгенологических проявлений и клинических симптомов ИТЛ осуществляли с помощью шкал ординальной квантификации [7].

Через 2 и 4 мес от начала терапии оценивали динамику ординальных показателей рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса и клинической симптоматики ИТЛ, а также сопутствующие сдвиги частоты бактериовыделения, изменения параметров общего анализа крови и биохимических показателей состояния печени. Дополнительно регистрировали частоту формирования показаний к фтизиохирургическому лечению к исходу 12-месячного курса лечения.

Организация исследования основывалась на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, Корея, 2008) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002) и 30 (Токио, 2004). От всех больных получено информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-17.0. Качественные (номинальные) показатели, характеризующие сформированные группы пациентов, выражали абсолютным числом больных, обладающих изучаемыми признаками. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). О динамике интервальных и ординальных показателей в процессе лечения судили по средним величинам сдвига исследуемых параметров от исходного уровня. Статистическую значимость различий между связанными выборками оценивали с использованием парного критерия Вилкоксона. Влияние ремаксола на динамику изучаемых показателей в процессе лечения оценивали по статистически значимым межгрупповым различиям с помощью критерия U Манна-Уитни. Межгрупповые сопоставления по качественным (номинальным) параметрам осуществляли с помощью критерия χ² Пирсона (при наличии частот менее 5 применяли точный критерий Фишера). Анализ динамики номинальных показателей (наличие M. tuberculosis в мокроте) проводили по критерию χ

Мак-Немара. Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р=0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ клинико-лабораторных и рентгенологических данных пациентов выявил, что на начальном этапе исследования в легких пациентов выявлялись туберкулезные инфильтраты средней интенсивности с размытыми контурами и наличием деструкции во всех случаях. У 83 (92,2%) пациентов регистрировались очаги отсева в легочной ткани, у 9 (10%) в туберкулезный процесс была вовлечена плевра. Наиболее часто – у 76 (84,4%) пациентов – наблюдались односторонние туберкулезные поражения, значительно реже в обоих легких – у 14 (15,6%) больных.

Наряду с рентгенологическими признаками ИТЛ у 59 (65,5%) больных зарегистрировано выделение M. tuberculosis, в 21 (35,6%) случае выделенные штаммы возбудителя имели лекарственную устойчивость, в том числе 12 (57,1%) культур – множественную.

Практически все пациенты предъявляли жалобы неспецифического характера, связанные с такими симптомами, как кашель, наличие крови в мокроте, одышка, боль в грудной клетке, снижение массы тела в течение последних 3 мес, потливость и слабость (табл. 2).

Таблица 2. Динамика клинико-лабораторных показателей в зависимости от схемы терапии

Через 2 мес от начала комплексного лечения у больных контрольной группы отмечена практически полная редукция клинических проявлений ИТЛ на фоне более чем 30% снижения интегрального показателя его рентгенологической симптоматики (см. табл. 2; табл. 3).

Таблица 3. Динамика рентгенологической симптоматики и бактериовыделения в зависимости от схемы терапии

На этом фоне наблюдалось достоверное уменьшение СОЭ, а также общего содержания лейкоцитов со снижением процентной доли палочко- и сегментоядерных нейтрофилов при одновременном увеличении относительного числа эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов (см. табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о несомненной эффективности базовой этиотропной терапии ИТЛ.

Анализ динамики биохимических маркеров в течение первых 2 мес лечения выявил признаки обусловленного применением ПТП цитолитического и холестатического поражения печени с сопутствующей диспротеинемией [8], характеризующиеся увеличением активности трансаминаз относительно исходного уровня (на 147% АлАТ и на 119% АсАТ), увеличением активности ферментативных маркеров холестаза (на 5,3% для ЩФ и на 20% для γ-ГТП), достоверным ростом концентрации прямого билирубина и показателя тимоловой пробы (в 1,3 и 1,2 раза соответственно).

У пациентов основной группы в течение первых 2 мес лечения отмечена выраженная положительная динамика тимоловой пробы – снижение ее среднего уровня, в то время как в контрольной группе зарегистрировано его нарастание (см. табл. 2). Кроме того, включение ремаксола в схему лечения в 2,3 раза увеличило выраженность снижения СОЭ за первые 2 мес лечения ИТЛ. Это может быть обусловлено корректирующим действием препарата на диспротеинемию, так как оба показателя косвенно отражают соотношение альбумин/глобулин, снижающееся при нарушении альбуминпродуцирующей функции печени и/или возрастании уровня глобулиновых белков при воспалительном процессе безотносительно его локализации [9].

Благоприятное влияние ремаксола на динамику тимоловой пробы и СОЭ в определенной степени связано как с гепатопротекторным действием препарата, так и с его способностью корригировать эксудативно-деструктивные процессы в туберкулезных инфильтратах.

В динамике наблюдения к концу первых 2 мес комплексного лечения больных ИТЛ не выявлено статистических значимого влияния препарата на выраженность сдвигов гиперферментемии. Анализ динамики изменений активности γ-ГТП выявил, что к концу лечения средний показатель активности γ-ГТП у больных основной группы (26,60±2,03 ед/л) оказался достоверно ниже исходной (32,74±4,9 ед/л; р=0,0001 по парному критерию Вилкоксона) в данной группе, так и соответствующего конечного показателя в контрольной группе (40,90±3,90 Е/л; р=0,0001 по критерию U Манна-Уитни). Полученные данные отражают способность ремаксола ограничивать развитие индуцированного лекарственными препаратами холестатического процесса, одним из ферментных маркеров которого является γ-ГТП. При этом не отмечено влияния препарата на активность трансаминаз, являющихся маркерами цитолитического поражения печени, что может быть объяснено длительным (50-дневным) интервалом между завершением курсового применения ремаксола и проведением анализа крови. Следует учитывать, что весь 50-дневный период пациенты продолжали получать ПТП с высоким гепатотоксическим потенциалом, и это дает основания предполагать, что снижение активности γ-ГТП под влиянием ремаксола представляет собой лишь «след» его гепатопротекторного действия, максимально выраженного в ранние сроки после завершения курсового введения препарата [9].

Анализ динамики рентгенологических данных (см. табл. 3) выявил, что на фоне выраженного статистически значимого уменьшения всех рентгенологических симптомов ИТЛ (р=0,0001-0,001) включение в схему лечения ремаксола ускорило уменьшение на 24,3% размера очагов распада в туберкулезных инфильтратах (р=0,0001). Возможно, это связано с наличием в составе препарата инозина, назначение которого в начале комплексного лечения туберкулеза легких оптимизирует репаративные процессы и препятствует развитию деструкции в зонах специфического воспаления [10]. Кроме того, сукцинат, также входящий в состав ремаксола, повышает эффективность этиотропного лечения ИТЛ, что подтверждено ускорением разрешения неспецифического инфекционно-воспалительного процесса при местном применении изолированного производного янтарной кислоты у больных хроническим генерализованным пародонтитом [11].

Позитивное влияние ремаксола на эффективность комплексного лечения больных ИТЛ не связано с потенцированием действия ПТП, что подтверждается отсутствием изменений показателей прекращения бактериовыделения (см. табл. 3).

Действие ремаксола носило отсроченный характер, достигало уровня статистической значимости через 4 мес от начала комплексного лечения и существенно снижало частоту показаний к фтизиохирургическому вмешательству в процессе лечения ИТЛ. Так, через 12 мес от начала лечения в контрольной группе показания к хирургическому лечению сформировались у 20 (44,4%) больных, а в основной группе – у 11 (24,4%; р=0,038 по точному критерию Фишера). При этом структура показаний к торакальным вмешательствам в обеих группах статистически однородна: туберкуломы у 12 и 7 (60 и 63,6% соответственно; р=0,577) больных; кавернозный туберкулез легких у 4 и 1 (20 и 9,1% соответственно; р=0,405) и фиброзно-кавернозный туберкулез легких у 4 и 3 (20 и 27,3% соответственно; р=0,484).

Заключение

Включение препарата ремаксола в комплексное лечение больных ИТЛ в фазе распада повышает эффективность терапии, что выражается в снижении гепатотоксичности этиотропных средств, уменьшении выраженности диспротеинемии и ускорении регресса деструкции в туберкулезных инфильтратах с последующим сокращением потребности во фтизиохирургической помощи. Полученные данные позволяют рекомендовать включить ремаксол в схемы терапии впервые выявленного ИТЛ.

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

1. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. М.: Медицинское информационное агентство; 2007:248.
2. Мишин В.Ю., Аксенова К.И., Наумова А.Н., Кононец А.С., Голубева Л.Н., Мякишева Т.В., Хорошилова Н.Е. Нежелательные лекарственные реакции при лечении больных туберкулезом резервными противотуберкулезными препаратами. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005;7(2):43-44.
3. Ремаксол: эксперимент и клиника. Сборник научных работ. Под ред. Пересадина Н.А. СПб.; 2014.
4. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина; 1985:144.
5. Приказ Минздрава России №109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М.; 2003.
6. Абдуллаев Р.Ю., Ваниев Э. В., Каминская Г.О. Оценка функционального состояния печени у больных в первые выявленным туберкулезом легких при использовании I и IIб режимов химиотерапии. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009;2:57-61.
7. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Астахова Т.В. Ординальная оценка рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007;9:33-37.
8. Суханов Д.С., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Коваленко А.Л., Васильева С.Н., Романцов М.Г. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулезными препаратами (экспериментальное исследование). Антибиотики и химиотерапия. 2011;56(1-2):12-16.
9. Оковитый С.В., Суханов Д.С., Романцов М.Г. Гепатотропные средства: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2012;83(2):62-69.
10. Александрова А.Е., Борисова Л.Е., Васильев А.В. Результаты использования рибоксина в комплексной терапии больных туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза. 1989;9:28-33.
11. Волчегорский И.А., Корнилова Н.В., Бутюгин И.А. Сравнительный анализ эффективности местного применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в лечении хронического генерализованного пародонтита. Пародонтология. 2010;15(4):55-60.

Сведения об авторах:

Волчегорский Илья Анатольевич – д.м.н., проф., ректор, зав. каф. фармакологии, засл. деят. науки РФ
Ушкарева Элеонора Валерьевна – заоч. асп. каф. фармакологии и фтизиатрии, врач-фтизиатр ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер»

Комментарии