Результаты многоцентрового рандомизированного исследования по оценке эффективности ремаксола как гепатопротектора при хронических поражениях печени

Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел

Результаты многоцентрового рандомизированного исследования по оценке эффективности ремаксола как гепатопротектора при хронических поражениях печени

Как видно из табл. 2, в исследование было включено 494 пациента с ХГ В и С, большинство из которых составили мужчины (82,3 и 76,5 %). Возраст больных был от 18 до 65 лет, существенных различий ни по возрасту, ни по частоте указаний в анамнезе на прием алкоголя и наркотических веществ между пациентами этих групп нами не установлено (табл. 2).

Таблица 2

Общая характеристика больных, принявших участие в исследовании по эффективности препарата ремаксол

В обеих группах преобладали больные ХГ С. Определение генотипа НС-вируса не входило в задачу исследования и было проведено у небольшого числа больных (1-я группа — 43 чел.; 2-я группа — 19 чел.). Нехарактерным для данного региона явилось преобладание За генотипа над lb (табл. 3).

Таблица 3

Частота регистрации генотипов НС-вируса у больных хроническим гепатитом С, включенных в исследование

Следует отметить, что особенностью течения ХГ является достаточно скудная клиническая симптоматика. У большинства больных заболевание имеет персистирующее течение, и на протяжении нескольких лет может регистрироваться латентная фаза болезни, при которой биохимическая активность ферментов остается в пределах нормы, тогда как морфологические данные указывают на сохраняющийся воспалительный процесс. У таких больных даже минимальное повышение трансфераз (более 2-3 норм) будет уже свидетельствовать об активации процесса, хотя по уровню ферментов называть это обострением заболевания не вполне корректно. Более чувствительные методы исследования (определение СРБ, белков высокой и низкой плотности) указывают на наличие эндогенной интоксикации даже при минимальной активности процесса, что требует, без сомнения, адекватной терапии. Оценка активности процесса в печени у пациентов до начала терапии показала, что у большинства регистрировалась умеренно выраженная активность с уровнем трансфераз от 4 до 8 норм (соответственно 42,5 и 44,5%) и высокая — более 8 норм (39,4 и 38,5%). И только у 18% больных 1-й группы и 17% — 2-й группы АлАТ не превышало 120 ед/л (табл. 4).

Таблица 4

Активность процесса в печени у больных хроническим гепатитом В и С на момент начала исследования

Наиболее частыми жалобами больных были жалобы на слабость, быструю утомляемость («хроническую усталость»), тяжесть, боли в правом подреберье и снижение аппетита (табл. 4). Повышенная потливость, суставные и мышечные боли встречались реже, главным образом у больных с высокой активностью и внепеченочными проявлениями болезни. При клиническом осмотре у половины пациентов регистрировался астеновегетативный (58,4 и 47,8%) и диспептический (43,7 и 45,5%) синдром, но наиболее частым симтомом болезни была гепатомегалия (88,8 и 82,5%). Желтуха (иктеричность кожи и/или склер) выявлялась лишь у каждого 7-8-го пациента, спленомегалия и геморрагический сидром — еще реже (табл. 6). При назначении дезинтоксикационной терапии в обеих группах регистрировалось уменьшение жалоб и частоты патологических симптомов. Причем у больных, леченных ремаксолом, существенно реже выявлялась слабость, тошнота, тяжесть в правом подреберье и болезненность живота при пальпации, соответственно астеновегетативный и диспептический синдром выявлялся в 1,8-2 раза реже, чем у больных, получавших плацебо (табл. 5, 6).

Таблица 5

Жалобы больных хроническим гепатитом В и С в ходе терапии ремаксолом (в %)

Таблица 6

Частота регистрации клинических симптомов у больных хроническим гепатитом В и С (в %)

Выраженного нарушения белково-синтетической функции печени в группах исследования не установлено. Средние показатели общего белка, альбуминовых и глобулиновых фракций до и после лечения не отличались от здоровых людей (табл. 7). Однако проведение индивидуального анализа показало, что частота гипергаммаглобулинемии и гипоальбумиемии, которые свидетельствуют о мезенхимально-воспалительной активности и наличии аутоиммунного компонента, отмечались в 8,1-8,8 % случаев. Существенных изменений в ходе лечения эти показатели не претерпевали, динамика частоты их регистрации составила менее 1 %. Тем не менее тенденция к повышению уровня альбуминов, подтверждаемая нарастанием коэффициента соотношения альбумины/ глобулины (с 1,27 до 1,34), в 1-й группе все же была отмечена.

Таблица 7

Динамика показателей билирубина у больных хроническим гепатитом В и С

Нарушение пигментного обмена клинически выражается симптомом желтухи, о котором уже говорилось ранее. Однако окрашивание кожи и слизистых становится заметным лишь при уровне общего билирубина в 2 и более раз выше нормы. Поэтому лабораторно эти нарушения регистрировались нами гораздо чаще, чем симптом желтухи, — в 24,7 и 18,3 % случаев (против 12,5 и 13,5 %). Показатели общего билирубина и непрямой его фракции в 1-й группе до лечения были существенно выше, чем во 2-й группе (табл. 8, 9). После завершения терапии показатели общего, непрямого и прямого билирубина в 1-й группе были существенно ниже исходных, тогда как во 2-й группе достоверного снижения этих показателей не получено. Непрямой билирубин, образующийся из гемоглобина или гемопротеинов в результате многочисленных ферментативных реакций, обладает высокой токсичностью, не растворяется в воде и легко диффундирует в мозг, плаценту и слизистую кишечника. В печени УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование прямого билирубина из непрямого, в результате чего нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость, становится менее токсичным и может выделяться в желчь. При воспалительных процессах в печени, и особенно при холестазе, в первую очередь нарушаются процессы экскреции прямого билирубина из гепатоцита в желчные ходы, а затем — процессы глюкуронизации. Поэтому у больных гепатитом первоначально повышается прямая фракция билирубина. Нарушение соотношений фракций при нормальных показателях общего билирубина уже косвенно указывает на признаки компенсированного холестаза. Как видно из табл. 8, до начала терапии у всех пациентов отмечалось повышение обеих фракций билирубина, но в большей мере — прямого (22,1 и 19,7, при норме до 5,0). Также и частота гипербилируминемии за счет прямого билирубина была выше, чем общего в обеих группах (табл. 8).

Таблица 8

Частота выявления гипербилирубинемии у больных хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом

Таблица 9

Кратность снижения билирубина и его фракций у больных хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом

В дальнейшем у больных, леченных ремаксолом, частота этих нарушений снижалась в 2 раза. В то время как в группе, получавшей плацебо, отмечалась лишь тенденция к снижению показателей билирубина и его фракций. Уровень прямого билирубина после окончания лечения, как и у больных 1-й группы, в 2 раза превышал физиологическую норму, но, по сути, не было никакой динамики в частоте его гипербилирубинемии (34,6 и 33,5%). Более высокую эффективность ремаксола, в сравнении с плацебо, по нормализации пигментного обмена подтверждает и кратность снижения билирубина (табл. 9). Достоверные отличия в показателях кратности получены уже на 6-й день терапии по общему билирубину, а после завершения курса — по прямому билирубину.

Оценка гепатопротекторного действия любого препарата во всех исследованиях прежде всего проводится по динамике показателей трансфераз. Как было показано ранее, группа больных, получавших ремаксол, имела более высокую активность воспалительного процесса, и исходные средние показатели ферментов АлАТ и АсАТ соответственно были достоверно выше, чем у больных, получавших плацебо, — 280,9 ±20,4 против 223,9 ±12,6 и 186,2 ±15,0 против 186,2 ±15,0 (табл. 10). Эти ферменты участвуют в процессах дезаминирования аминокислот и характеризуют активность окислительных процессов в печени. Анализ полученных результатов после завершения курса терапии выявил не только отсутствие различий в показателях, но и существенное снижение уровня АлАТ в опытной группе в сравнении с контрольной (145,9 ± 6,0 против 170,8 ± 9,2). Выраженный гепатотропный эффект препарата подтверждался и другими показателями, а именно частотой нормализации АлАТ и АсАТ и кратностью их снижения (табл. 11, 12).

Таблица 10

Динамика показателей АлАТ, АсАТ, коэффициента Де Ритиса и ЛДГ у больных хроническим гепатитом В и С

Таблица 11

Частота нормализации показателей АлАТ, АсАТ и коэффициента Де Ритиса у больных хроническим гепатитом В и С (n/ %)

Таблица 12

Кратность снижения АлАТ и АсАТ больных хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом

После завершения курса лечения отмечена существенная разница между больными обеих групп при сравнении этих показателей. Еще более показательным критерием в оценке исследуемого препарата была динамика фермента ЛДГ, которая характеризует степень выраженности окислительно-восстановительных процессов и гликолиза. Под воздействием препарата ремаксол наблюдалось быстрое снижение повышенного уровня ЛДГ до нормальных значений (с 581,1 до 390,5), указывая на переключение анаэробных процессов на аэробные, улучшая энергетическое обеспечение гепатоцитов. При введении плацебо отмечалось сохранение гипоксического состояния печени (507,5-549,2).

Кроме прямой гипербилирубинемии показателями холестаза являются ферменты гамма-глютаматтранспептидаза (γ-ГТП) и щелочная фосфатаза (ЩФ), причем γ-ГТП наиболее чувствительный среди них. Так же как и прямой билирубин, γ-ГТП может указывать на угрозу развития холестаза еще в стадии его компенсации и является ферментом, ответственным за окислительно-восстановительные процессы в печени. У 71,1 % больных в обеих группах отмечались повышенные значения γ-ГТП, средние ее показатели превышали норму в 3,7-4,1 раза, составляя 178,2-197,9 ME (табл. 14). После проведения инфузионной терапии у трети больных и в 1-й, и во 2-й группах снижалась частота регистрации гиперферментемии за счет γ-ГТП (до 48,0-47,1%), но средние показатели в опытной группе, получавшей ремаксол, оказались существенно ниже, чем в контрольной (102,5 против 132,4, р < 0,05). Достоверную эффективность препарата подтверждала и кратность снижения уровня фермента в сравнении с контрольной группой — 1,67 и 1,15 (табл. 13, 14).

Таблица 13

Динамика показателей холестаза (γ-ГТП, щелочной фосфатазы, холестерина) у больных хроническим гепатитом В и С

Таблица 14

Частота повышенных значений γ-ГТП, щелочной фосфатазы, холестерина (%) и кратность снижения этих показателей у больных хроническим гепатитом В и С

ЩФ дефосфорилирует белки, снижая активность регуляторных ферментов. Ее средние уровни были незначительно выше, чем у здоровых лиц (138,2 и 139,7, при норме до 120 МЕ/л), а частота гиперферментемии составляла 33,5-33,3%. ЩФ оказалась менее «пластичным» критерием в сравнении с АлАТ, АсАТ, γ-ГТП. Существенной разницы в ее показателях после терапии у пациентов опытной и контрольной группы не выявлено, но при лечении ремаксолом отмечено достоверное снижение уровня ЩФ в сравнении с исходными данными, а соответственно и кратность снижения фермента была выше, чем у больных, получавших плацебо (1,39 против 1,24, р < 0,05). Поражения печени при вирусных гепатитах, как правило, носят все же смешанный (комбинированный) характер — гепатоцеллюлярный/холестатический, что подтверждается коэффициентом АлАТ/ЩФ, равным 2,0< R <5,0. До лечения в исследуемых группах он равнялся 2,69 ±0,18 и 2,15 ± 0,13.

Холестерин — значимый показатель липидного обмена и, в меньшей степени, холестаза. У обследуемых больных (табл. 13, 14) его уровень не превышал нормальных значений, а гиперхолестеринемия регистрировалась лишь в 14,4 и 7,6% случаев. Но опять же, в 2 раза чаще именно в опытной группе. После курса ремаксола была установлена отчетливая тенденция к снижению частоты гиперхолестеринемии до 9,7% (р>0,05), тогда как плацебо абсолютно не оказывало никакого влияния. Данная тенденция указывает на то, что под воздействием ремаксола происходит улучшение окислительно-восстановительных процессов, приводящее к быстрому окислению холестерина в желчные кислоты и уменьшению холестаза.

Анализ показателей белкового обмена (креатинина, мочевины, мочевой кислоты, тимоловой пробы) позволил выявить некоторые особенности. Так, уровни креатинина, мочевины на протяжении всего курса терапии были в пределах нормы, а частота их патологических (повышенных) значений была от 0 до 3,4 %, без значимых изменений этих показателей в ходе лечения (табл. 15).

Таблица 15

Частота отклонений от нормы показателей белкового обмена у больных хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом

Проявление цитолитического синдрома (катаболизм нуклеиновых кислот за счет распада ядер гепатоцитов) характеризует и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. У наблюдаемых пациентов уровень мочевой кислоты соответствовал средним значениям нормы (214-458 мкмоль/л) и составлял 341,2-342,2 мкмоль/л (табл. 15). Однако в динамике наблюдения (на 6-е сутки терапии ремаксолом) все же отмечался небольшой его рост (хоть и в пределах значений нормы) — до 374,4 мкмоль/л, то есть в 1,1 раза. Частота повышенных значений мочевой кислоты в этой группе возросла и в 2,5 раза — с 5 до 12,5% (табл. 14). Подобного факта в контрольной группе нами выявлено не было. Эти изменения можно связать с процессами окисления пуриновых азотистых оснований на микросомах (цитохром Р450, НАДФ-зависимые дегидрогиназы), с активацией ферментов дыхательной цепи и увеличением синтеза и потребления макроэргов, прежде всего АТФ, одним из конечных продуктов метаболизма которых является мочевая кислота. Таким образом, транзиторная гиперурикемия отражала антигипоксическое действие в печени применяемого сукцинатсодержащего раствора, поскольку образование мочевой кислоты из гипоксантина под действием ксантиноксидазы (как конечного продукта распада пуринов) возможно только в гепатоцитах и не происходит в других клеточных структурах.

Показатели тимоловой пробы на всем протяжении лечения в обеих группах незначительно (в 1,6-1,3 раза) превышали уровень нормы, хотя превышение нормальных значений регистрировалось в 55,8-40,3 % случаев. Для больных ХГ повышение тимоловой пробы является характерным, так как указывает на нарушение антитоксической функции печени. Значимого влияния препарата на данный показатель и на частоту его патологических значений нами выявлено не было.

Фибриноген, как компонент системы свертывания крови и неотъемлемый элемент функции гепатоцитов, в ходе исследования не менялся, если судить по его средним значениям. Но низкие его значения (<1,8 г/л) были отмечены у 14,6% больных. У пациентов контрольной группы эпизод повышения низких показателей фибриногена отмечен в 20 % случаев, а у пациентов «опытной» группы наблюдалось снижение в 10% случаев. Уровень протромбинового индекса (ПТИ) укладывался в нормальные значения — 88,4-88,3%, при норме 80-120%. Снижение ПТИ (менее 75%) указывает на нарушение белково-синтетической функции печени, а еще более низкие цифры — на возможность развития тяжелых осложнений (комы, ДВС-синдрома, кровотечения), поэтому необходим контроль системы свертывания крови у каждого пациента. В ходе лечения ремаксолом значения ПТИ повышались незначительно — с 88,4 до 90,3 %, но существенным было снижение частоты низких его значений — с 19,8 до 8,1 % (р < 0,05), что, безусловно, является очень важным результатом исследования.

У пациентов, получавших плацебо, никакой динамики ни в показателях ПТИ, ни в частоте низких значений не было, тогда как разница в частоте сниженных показателей после завершения курса с опытной группой, напротив, была достоверной (8,8 и 19,4%, р < 0,05). Полученные результаты подтверждают, что исследуемый препарат оказывал влияние на улучшение синтетической функции печени у больных.

Уровень глюкозы (табл. 17) у наблюдаемых больных соответствовал значениям нормы и не превышал 5,5 ммоль/л, но частота гиперглюкоземии выявлялась в 10,6-8,9% случаев.

Таблица 16

Динамика показателей протромбинового индекса (ПТИ), фибриногена и частота их отклонений у больных хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом

Таблица 17

Динамика показателей глюкозы и частоты гиперглюкоземии у больных хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом

Повышенный уровень глюкозы в крови указывает на то, что в организме не происходит перехода глюкозы в гликоген и аминокислоты. На протяжении всего исследования средние показатели глюкозы оставались стабильными, тем не менее снижение частоты гиперглюкоземии в опытной группе в 1,6 раза (с 10,6 до 6,8 %) говорит о том, что ремаксол способствует переводу глюкозы в другие соединения — гликоген, аминокислоты, липиды. В контрольной группе такой отчетливой динамики не установлено.

В ходе исследования было установлено, что ни ремаксол, ни плацебо не оказывали влияния на показатели периферической крови (в том числе и на лейкоцитарный индекс интоксикации) и клинический анализ мочи (табл. 18, 19). Все исследуемые параметры были в пределах нормы и не претерпевали существенных изменений.

Таблица 18

Показатели периферической крови у больных вирусным гепатитом В и С при лечении ремаксолом

Таблица 19

Показатели общего анализа мочи у больных хроническим вирусным гепатитом В и С при лечении ремаксолом

Всем больным до начала терапии и после ее окончания проводилось УЗИ печени. Данное исследование у большинства пациентов (88,5%) выявило характерные для ХГ структурные изменения — диффузную неоднородность паренхимы, повышенную эхогенность ткани, уплотнение сосудов, а также изменения со стороны желчного пузыря и поджелудочной железы. Признаки цирроза печени и портальной гипертензии определялись лишь в 1,8% случаев. Столь короткий курс терапии не мог оказать существенного влияния на уже давно сформировавшиеся структурные изменения. Существенная динамика по данным УЗИ была отмечена лишь у 11 пациентов опытной и 3 — контрольной группы, которые поступили в стационар с тяжелым обострением процесса, у которых активность трансфераз в 15-30 раз превышала норму. На фоне проводимой терапии уменьшились размеры печени и селезенки за счет снижения активности воспалительного процесса (отека) в органах, более четко стала просматриваться их структура.

В период проведения исследования у 30 пациентов были выявлены нежелательные побочные реакции (НПР), из которых 16 (5,5 %) получали ремаксол, а 14 (7,0%) — плацебо (табл. 20). При введении ремаксола НПР (табл. 20) отмечались, преимущественно на 1-2-е сутки введения препарата, и лишь у двух больных они появились позже: у одного на 4-е сутки, а у другого — на 11-е сутки терапии.

Длительность НПР не превышала 5 дней, а чаще всего составляла 2-3 дня. Все НПР были легкой степени и оценивались в 1 балл, и только у 1 больного, получавшего ремаксол — в 2 балла.

Таблица 20

Частота, сроки и длительность нежелательных реакций, выявленных у больных с хроническим гепатитом В и С при лечении ремаксолом (n/ %)

У пациентов, получавших плацебо, в 73,3% случаев эти реакции были невротического характера (плацебо-эффект): через 10-15 минут после постановки аппарата внутривенного вливания с 0,9% раствором хлорида натрия появлялось першение в горле, а иногда чувство жара, но без повышения температуры тела. Это состояние у части больных проходило в течение 20-30 мин, а у части — лишь после прекращении инфузии. Данные реакции не требовали специального медикаментозного лечения, и после первых 2-3 процедур они исчезали. Также у 2 больных контрольной группы в период исследования отмечалось наслоение легкого ОРВИ (на 5-й и 10-й день болезни). Появившийся озноб, кашель, насморк, ломоту в мышцах и суставах, субфебрилитет нельзя связать с реакцией организма на инфузионную терапию. У 2 больных исследователями были зарегистрированы аллергические реакции в виде сыпи, но причину их появления трудно связать с внутривенным введением физиологического раствора. Вероятнее всего, это было совпадением, а появление сыпи связано с какими-то пищевыми аллергенами.

У пациентов с НПР, получавших ремаксол, невротические реакции, подобные контрольной группе (плацебо-эффект), регистрировались лишь в 18,7% (3 чел.), а больше чем у половины больных с реакциями (56,3 % — 9 чел.) першение в горле, чувство жара сопровождалось еще и выраженной гиперемией лица, туловища, конечностей.

Подобные аллергические реакции известны, так как ранее они регистрировались на компоненты, входящие в состав раствора (в первую очередь, на никотинамид, а далее на янтарную кислоту, рибоксин), и не требовали отмены препарата. Эти реакции купировались назначением антигистаминных лекарственных средств. Отмена препарата была проведена 1 больному (peг. № 7562), у которого НПР проявилась головной болью, тошнотой в первый час введения ремаксола, в связи с чем внутривенная инфузия была прекращена. Попытка повторного введения лекарственного средства на 2-е сутки также оказалась безуспешной, и препарат был отменен. Аллергическая реакция в виде сыпи на туловище отмечена у 1 больного (peг. № 6372), она появилась на 6-е сутки после окончания инфузионной терапии и купировалась назначением антигистаминных препаратов.

Таким образом, из нежелательных побочных реакций, не требующих отмены препарата, можно ожидать на введение раствора ремаксол аллергических реакций на компоненты (никотинамид, янтарная кислота, рибоксин), входящие в состав препарата, что проявляется чувством жара, першением в горле, гиперемией, кожным зудом и, редко, аллергической сыпью. При быстром введении раствора возможно возникновение у больных головной боли и тошноты.

Резюмируя эффективность применения ремаксола и мониторирование нежелательных реакций в ходе проводимого исследования, следует сказать, что у больных с хроническим поражением печени регистрировался астеновегетативный и диспептический синдром, соответственно у 43-45% больных. Гепатомегалия отмечена у 88-84% пациентов. Синдром интоксикации, клинически проявляющийся слабостью, утомляемостью, выявлен, соответственно, у 75-59,9 и 53,7-64,0% больных. Диспептический синдром, проявляющийся снижением аппетита, тяжестью в правом подреберье, тошнотой, болезненностью живота при пальпации, регистрировался, соответственно, в 18-31% случаев. Нарушение пигментного обмена установлено лишь у 14% больных, а спленомегалия отмечена у 7-8,5 %. Артралгический синдром выявлен не более чем у 8% больных, проявляясь болью в мышцах и суставах. У больных в 18% случаев отмечена высокая активность патологического процесса в печени, но у 45% пациентов преобладала умеренно-выраженная активность. Концентрация общего билирубина незначительно повышена, превышая уровень нормальных значений в 1,8-1,3 раза, составив 36,0-25,3 мкмоль/л, гипербилирубинемия установлена всего лишь у 24-18% больных. Выраженный синдром цитолиза, превышающий уровень 6-4N, соответственно по АлАТ и АсАТ составил 281 и 186 ед/л, при сниженном до 0,6 коэффициенте Де Ритиса. ЛДГ характеризует степень окислительно-восстановительных процессов и гликолиза, свидетельствуя о нарушении энергетического обеспечения гепатоцитов и наличии анаэробных процессов окисления, поддерживая гипоксическое состояние, подтверждением этого явился уровень ЛДГ, который у пациентов превышал показатель нормы в 1,3-1,1 раза, составив, соответственно, 581,1 и 507,5 ME. Проявление цитолитического синдрома (катаболизм нуклеиновых кислот за счет распада ядер гепатоцитов) характеризует и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. У наблюдаемых больных уровень мочевой кислоты соответствовал средним значениям нормы (214-458 мкмоль/л), составив 341,2 мкмоль/л, но в динамике наблюдения (первые 6 суток терапии) отмечался рост показателя в 1,1 раза, составив 374,4 мкмоль/л, не превышая при этом значений нормы. Рост мочевой кислоты в крови отмечен у 5-13% больных и связан с процессом окисления пуриновых азотистых оснований на микросомах (цитохром Р450, НАДФ-зависимые дегидрогиназы), а также с активацией ферментов дыхательной цепи, увеличением синтеза и потребления макроэргов (АТФ), конечным продуктом которого является образование в гепатоците мочевой кислоты. Оценивая средние значения тимоловой пробы, которые незначительно превышали (в 1,6-1,3 раза) уровень нормы, необходимо сказать о ее повышенных значениях, которые выявлены у 55,8-40,3 % больных, указывая на нарушение антитоксической функции печени.

Под влиянием проводимой терапии наблюдалось снижение астено-вегетативного (-51,2%), диспептического (-39,3 %) синдромов, желтухи (-8,9%), гепатомегалии (-12,8%), в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Астеновегетативный синдром у пациентов, получавших плацебо, после окончании терапии регистрировался у 15,3 % больных, а у получавших ремаксол лишь в 7,2% случаев (р < 0,05), диспептический синдром, соответственно, у 13,7 (плацебо) и 4,4 % больных, получавших ремаксол. Под влиянием ремаксола наблюдалось снижение цитолиза (по АлАТ) в 1,9 раза. Кратность снижения АлАТ под влиянием ремаксола составила 2,16, а под влиянием плацебо — 1,44 (р < 0,05). Уровень лактатдегидрогиназы (ЛДГ) по окончании лечения ремаксолом снизился в 1,5 раза и составил 390,5 ME, что соответствовало уровню нормы, тогда как у больных, получавших плацебо, сохранился рост активности ЛДГ (549,2 ME), превышая в 1,2 раза уровень нормы (до 460 ME). Под воздействием ремаксола наблюдался выраженный переход анаэробных процессов в аэробные, улучшалось энергетическое обеспечение гепатоцитов. Ремаксол минимизировал гипоксическое состояние, улучшая при этом функционирование печени, способствовал переводу глюкозы в другие соединения — гликоген, аминокислоты, липиды. Уровень глюкозы у больных, получавших ремаксол, соответствовал значениям нормы (3,8-5,5 ммоль/л), и был стабилен, на что указывает снижение частоты гиперглюкоземии у наблюдаемых больных в 1,6 раза (до 10,6 с 6,8%) [16].

При оценке эффективности ремаксола взят неблагоприятный исход — риск (R1) ненаступления биохимической ремиссии (снижение и/или его отсутствие) и отсутствие ее нормализации (табл. 21). Далее определен относительный риск (RR), представляющий отношение рисков различных исходов у больных наблюдаемых групп, и абсолютное снижение риска (Absolute risk reduction, ARR), определяемое как разность рисков анализируемых исходов у больных наблюдаемых групп. Важно учесть, что при величине относительного риска менее 1 риск наступления исхода в исследуемой группе ниже, чем в группе контроля.

Таблица 21

Риск исходов терапии ремаксолом больных хроническим вирусным гепатитом

В обоих анализируемых случаях исходов величина относительного риска меньше 1. Относительный риск составил 0,54 и 0,89 при абсолютном снижении риска от 0,29 до 0,10, свидетельствуя о минимальной возможности наступления неблагоприятного исхода заболевания у получавших лечение ремаксолом в сравнении с пациентами, получавшими активное плацебо. При анализе финансовых затрат (в рублях) на курсовое лечение с использованием раствора ремаксола и активного плацебо получены следующие результаты*: стоимость единицы действующего вещества для ремаксола составила 5,56, для плацебо — 0,625; стоимость суточной дозы для ремаксола составила 16,68, для плацебо — 2,5, стоимость фармакотерапии для ремаксола составила 200,16, для плацебо — 30,0 рублей.

Таким образом, стоимость курсового применения ремаксола оказалась в 6,7 раза выше стоимости активного плацебо. Однако с учетом достоверного снижения относительного риска (RR=0,5-0,8), высокой эффективности терапии (66,2% против 37,0% в группе контроля) финансовые затраты являются вполне оправданными.

Нежелательные реакции (HP) в ходе исследования выявлены в 5,5 % случаев при лечении ремаксолом и в 7,0% при использовании активного плацебо. Реакции отмечались на 1-2-е сутки инфузионной терапии лишь у 2 больных, получавших ремаксол; у 3 пациентов, пролеченных активным плацебо, — на 4-6, 11-е сутки. Их длительность не превышала 5 дней, в среднем составляя 2-3 дня, оценивалась в 1 балл, и только у одного пациента — в 2 балла. Наиболее часто, в 56,3 % (9 чел.) случаев, на введение ремаксола отмечалось першение в горле, чувство жара и выраженная гиперемия лица, туловища, конечностей — реакция на компоненты, входящие в состав раствора (в первую очередь, на никотинамид рибоксин). Они не требовали отмены препарата и купировались антигистаминными средствами. Аллергическая реакция в виде сыпи отмечена у 1 пациента, получавшего ремаксол, и у 2 больных, получавших активное плацебо. Частота аллергических реакций среди всех HP в наблюдаемых группах составила 6,7 и 14,3%. Отмена препарата ремаксол наблюдалась у 1 из 294 больных, у которого HP оценивалась в 2 балла и проявлялась головной болью, тошнотой, как при первой, так и при повторной попытке введения лекарственного средства.

У больных, получавших активное плацебо, в 73,3 % случаев реакции были невротического характера (плацебо-эффект), не требовали медикаментозного лечения, против 18,7% реакций, отмеченных у больных, получавших ремаксол [16].

Таким образом, частота нежелательных реакций на ремаксол составила 5,5 %, против 7,0 % в группе больных, получавших активное плацебо, ремаксол хорошо переносился больными, а частота его отмены, в связи с индивидуальной непереносимостью не превысила 0,3 %.

Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел

Комментарии