www.polysan.ru

РЕМАКСОЛ® - сбалансированный инфузионный раствор, обладающий гепатопротекторным действием

Снижает цитолиз, что проявляется в снижении индикаторных ферментов

Способствует снижению билирубина и его фракций

Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов

Ремаксол: Инструкция по применению

Статьи по препарату для врачей

Инструкции:

Ремаксол

Метааналитический подход к оценке клинической эффективности инфузионного сукцинатсодержащего препарата ремаксола при патологии печени разного генеза

Статьи

Опубликовано в журнале:
«АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ», 2015, ТОМ №60, № 11-12, с. 3-9

Н. К. Мазина, П. В. Мазин
Кировская государственная медицинская академия, Киров

Проведен метаанализ опубликованных результатов рандомизированных клинических исследований Ремаксола при различных заболеваниях, сопряженных с поражениями печени (хронический гепатит В и С, тяжелое отравление этанолом, лекарственное поражение печени при лечении туберкулеза, лептоспироз, псориаз, полихимиотерапия опухолей). В базу данных включили информацию по 2250 пациентам. Обобщенная группа контроля (n=1099) получала традиционную фармакотерапию (активное плацебо), основная группа (n=1151) дополнительно Ремаксол. Объединение частотных характеристик позитивных исходов (% исчезновения основных клинических симптомов и осложнений) в группах сравнения позволило дать оценку обобщенной клинической эффективности Ремаксола, которая составила 1,75 по частотным характеристикам исходов. Отношение шансов позитивных исходов составило 5,3 [1,8; 17,0], а число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) — 8 [6; 14]. Таким образом, инфузионный гепатопротектор Ремаксол на основе янтарной кислоты обладает статистически и клинически значимой высокой терапевтической эффективностью при фармакологической коррекции патологии печени разного генеза.

Ключевые слова: Ремаксол, метаанализ, гепатопротектор, янтарная кислота, лекарственная патология печени, клиническая эффективность, отношение шансов.

Metaanalytic Approach to Evaluate Clinical Effectiveness of Succinnate-Containing Remaxol in Liver Pathologies of Diverse Genesis

N. K. Mazina, P. V. Mazin
Kirov State Medical Academy, Kirov

Metaanalysis was applied to the published data on the randomized clinical trials of Remaxol in the treatment of various diseases associated with the liver injury: chronic hepatitis B and C, severe ethanol intoxication, drug-induced pathologies due to tuberculosis chemotherapy, leptospirosis, proriasis, tumor polychemotherapy aftereffects. The basedate included information on 2250 patients. The total number of the patients of control group (n=1099) were treated according to the routine schemes (active placebo) and that of the main groups (n=1151) were additionally treated with Remaxol. Combination of the frequency characteristics of the positive outcome (% of elimination of the main clinical symptoms and complications) in the patients of the reference group allowed to estimate the general clinical efficacy of Remaxol, that was equal to 1.75 by the outcome frequency characteristics. The edds ratio of the positive outcomes equaled to 5.3 [1.8; 17.0] and the number of patients needed to treat (NPNT) — 8 [6; 14]. Therefore, the infusion Remaxol hepatoprotector based on succinic acid was shown to have statistically and clinally significant therapeutic efficacy in pharmacological correction of the liver pathologies of diverse genesis.

Key words: Remaxol, metaanalysis, hepatic protector, succinic acid, drug-associated liver injury, clinical efficacy, odds ratio.

Введение

Ведущей проблемой интенсивной химиотерапии инфекционных и онкологических заболеваний являются лекарственные поражения печени. Их количество неуклонно растет, что обусловлено развитием фармакотерапевтических технологий и высокими ксенобиотическими нагрузками на организм человека в современном индустриальном мире. Такие поражения печени часто необратимы и ведут к развитию хронических гепатитов, цирроза и рака печени, увеличивающих смертность населения [1—4].

Патогенез гепатопатий разного генеза имеет общие черты, включающие гипоксию, дефицит выработки и утилизации АТФ, повреждение мембран гепатоцитов (цитоплазматических и митохондриальных), активизацию свободнорадикального окисления и угнетение антиоксидантной защиты. Поэтому патогенетическая фармакотерапия и профилактика гепатопатологии опираются на устранение одного или нескольких звеньев патогенеза [5—11].

Энергопротекторы метаболитного типа, в состав которых входят митохондриальные субстраты и ко-факторы, участвующие в энергетическом обмене, относятся к высокоэффективным лекарственным средствам с гепатопротекторным действием [6, 12—16]. Среди них выделяют препарат Ремаксол, который позиционируется как многокомпонентный инфузионный гепатопротектор с антиоксидантными, антигипоксантными и мембраностабилизирующими свойствами [10, 13, 16]. В состав Ремаксола входят естественные энергетические метаболиты (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин) и компоненты (Na+, K+, Mg2+, Cl- и N-метилглюкамин), обеспечивающие необходимую осмолярность и буферную емкость [8].

Проявления благоприятного действия Ремаксола при гепатопатиях разнообразны: усиление эффектов традиционной фармакотерапии, повышение качества жизни пациентов (исчезновение астеновегетативного синдрома, признаков интоксикации, диспепсии), нормализация углеводного, липидного и пигментного обмена, восстановление белоксинтезирующей функции печени, нивелирование признаков цитолиза и холестаза [8—10, 12—15, 17].

Впервые проведенная систематическая оценка результатов 5 рандомизированных клинических исследований эффективности Ремаксола с уровнем доказательности А [6] показала на статистически достоверное и клинически значимое усиление темпов восстановления функции печени по сравнению с действием препаратов типичной практики.

Новые данные рандомизированных клинических исследований Ремаксола диктуют необходимость их системной интеграции по качественному (полнота данных, единство дизайна исследования и т. д.) и количественному признаку (возможность обработки имеющихся данных после перевода их в унифицированную форму и приведения в единую шкалу измерения). Это обеспечит статистическую мощность исследований больше, чем в каждом отдельном случае, за счет увеличения размера выборки и повысит доказательность и убедительность выводов.

Цель настоящего исследования состояла в объединении новых опубликованных результатов исследований инфузионного гепатопротектора Ремаксола для более полной количественной оценки величины его клинической эффективности.

Материал и методы

Метаанализ проводили по результатам 19 рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффектов Ремаксола в составе комплексной химиотерапии инфекционных и онкологических заболеваний и при воздействии токсикантов, которые неизменно сопровождались лекарственным повреждением печени. Источником данных стали публикации (табл. 1) в российских рецензируемых медицинских научных журналах.

Таблица 1. Общая характеристика публикаций, включенных в метаанализ клинической эффективности Ремаксола

Ссылка на РКИ	Название верифицированной нозологии в РКИ	Число пациентов в РКИ	Курсовая доза Ремаксола, мл	Длительность применения, сутки
[17]	Алкогольная патология печени на фоне острого отравления этанолом	130	5600	7
[16]	Лекарственное поражение печени при лечении туберкулеза органов дыхания	146	4000	10
[12]	Хронический гепатит типа С	100	4000	8
[13]	Хронический гепатит типа В и С	494	5200	13
[9]	Неалкогольный стеатогепатит на фоне метаболического синдрома	65	4400	11
[18]	Лекарственное поражение печени при лечении туберкулеза легких	90	4000	10
[19]	Псориаз	39	5600	14
[20]	Вирусный гепатит хронический, В и С	90	4000	10
[21]	Токсическая гепатопатология при остром тяжелом отравлении этанолом	69	4000	10
[22]	Интраоперационная химиотерапия рака желудка	30	1500	3
[23]	Хронический вирусный гепатит, цирротическая стадия	65	4400	11
[24]	Острые отравления этанолом на фоне алкогольного поражения печени	92	5600	7
[25]	Алкогольное поражение печени при остром отравлении этанолом	130	2800	7
[26]	Неалкогольная жировая болезнь печени	108	4400	11
[27]	Местнораспространенный рак слизистой полости рта	182	3200	8
[28]	Первичная форма неалкогольной жировой болезни печени	90	4400	11
[29]	Лептоспироз	90	3600	9
[30]	Цирроз печени	40	3200	8
[31]	Профилактика токсических гепатитов при химиотерапии опухолей	200	2000	5

Скрининг опубликованных данных проводили с учетом уровня доказательности А, гетерогенности и возможности включения результатов в систематизированный обзор и в единый массив для дальнейшей статистической обработки по методу мета-анализа [32—36]. Все исследования имели сходную структуру. Поражения печени были верифицированы и подтверждены биохимическим анализом крови с оценкой активности печеночных ферментов (как отражение глубины поражения печени) — наличия цитолитического (АлАТ, АсАТ) и холестатического (ЩФ, ГГТП) синдромов.

Возраст больных колебался от 18 до 65 лет. Возрастной и гендерный фактор в проявлении клинической эффективности Ремаксола в публикациях и данном исследовании не учитывались. Курсовая доза препарата, в соответствии с рекомендациями производителя, составила 4040±902 мл, а общая длительность его введения — 10±3 суток.

РКИ проводились по дизайну параллельных симметричных подгрупп, одна из которых (контроль) получала препараты типичной практики (ПТП), действие которых рассматривали как «активное плацебо», другая дополнительно к ПТП получала Ремаксол. Количество пациентов в РКИ, объединенное в базу данных для статистической обработки, составило 2250 (группа Ремаксола — 1151 пациент, группа контроля — 1099 пациентов), что позволило оценивать медикаментозное вмешательство Ремаксолом с точки зрения баланса положительных (полезных) исходов, которые важны для пациентов и отрицательных (бесполезных или опасных).

Гетерогенность групп с разными нозологиями уменьшали переводом обобщенных индикаторов клинической эффективности в единую шкалу измерения путем использования бинарных данных, представленных во всех публикациях: частотных характеристик позитивных исходов в подгруппах сравнения «контроль»-«Ремаксол» (% пациентов с исчезновением основных клинических симптомов, снижением количества осложнений за период наблюдения: ЧИЛ — в группе Ремаксола, ЧИК — в группе контроля). Эффективность Ремаксола количественно представляли унифицированными показателями эффекта вмешательства: ПОП (повышение относительной пользы), ПАП (повышение абсолютной пользы), ОШ (отношение шансов позитивного исхода), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить Ремаксолом в течение времени наблюдения, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного) [32—38]

Статистическую обработку объединенных данных проводили с помощью ППП STATISTICA 6,0 [35]. Поскольку тип распределения обобщенных групповых значений показателей в публикациях не определялся, то описательные статистики представляли в формате Ме [95% ДИ], где Ме — медиана, а [95% ДИ] — 95% доверительный интервал, который вычисляли отдельно для унифицированных показателей клинической эффективности. Статистическую значимость различий оценивали по z-тесту для средних. Вычисление ОШ и 95% доверительных интервалов, а также метаанализ проводили с помощью программы WinPepi [39].

Результаты и обсуждение

Ремаксол в схемах фармакотерапии заболеваний, связанных с поражением печени, способствовал возрастанию значений частотных характеристик позитивных исходов в группах сравнения (табл. 2): во всем диапазоне колебаний значения ЧИЛ статистически превосходили значения ЧИК (р=0,000..). С одной стороны, Ремаксол фармакодинамически усиливал действие комплекса традиционных препаратов («активного плацебо»), что проявилось во всех публикациях более быстрым выздоровлением пациентов — уменьшением сроков пребывания больных в стационаре (включая отделение реанимации), с другой — нивелировал проявление неблагоприятных эффектов базисной терапии (противотуберкулезной, антилептоспирозной, полихимиотерапии). Таким образом, его многократно описанные в литературе гепатопротекторные [13, 14] и универсальные энергопротекторные свойства [6, 8, 10, 12, 19, 21] реализовались в полной мере.

Таблица 2. Фармакодинамические проявления действия Ремаксола в условиях базисной терапии заболеваний, связанных с поражением печени (в %)

РКИ	Параметр клинической эффективности	ЧИЛ	ЧИК	ПАП	ПОП	ЧБНЛ
[17]	1. Отсутствие делирия	85	66	19	29	5
	2. Отсутствие вторичной пневмонии	97	82	15	18	6
[16]	1. Нормализация значений АлТ	59	40	19	48	5
	2. Нормализация значений АсТ	85	67	18	27	5
[13]	1. Исчезновение синдрома астении	50	32	18	56	5
	2. Исчезновение диспепсии	37	32	5	16	20
	3. Исчезновение желтухи	10	7	3	2	33
	4. Исчезновение гепатомегалии	14	4	10	40	10
[9]	1. Исчезновение диспепсии	53	19	34	179	3
[18]	1. Снижение АлАТ в >1,5 раза на 7-е сутки лечения	89	49	40	82	3
	2. Нормализация активности АлАТ при выписке	31	13	18	138	6
	3. Снижение АсАТ в >1,5 раза на 7-е сутки лечения	88	64	24	38	4
	4. Нормализация активности ЩФ при выписке	27	9	18	200	6
	5. Нормализация активности ГГТП при выписке	22	7	15	214	7
	6. Увеличение общего антиоксидантного статуса крови	78	18	60	333	2
[19]	1. Индекс PASI, уменьшение на 50% за 4 недели лечения	90	66	24	36	4
[20]	1. Снижение АлАТ в >1,5 раза на 7-е сутки лечения	67	62	5	8	20
	2. Снижение АсАТ в >1,5 раза на 7-е сутки лечения	64	53	11	21	9
	3. Нормализация активности ЩФ при выписке	76	71	5	7	20
	4. Увеличение общей концентрации альбумина на 7-е сутки лечения	42	29	13	45	8
	5. Увеличение эффективной концентрации альбумина на 7 сутки лечения	82	47	35	74	3
	6. Исчезновение тошноты, диспепсии на 2—3 сутки лечения	77	50	27	54	4
	7. Отсутствие гепатомегалии при выписке	45	27	18	67	6
	8. Снижение общего билирубина на 50% на 7-е сутки лечения	71	55	16	29	6
	9. Снижение прямого билирубина на 50% на 7-е сутки лечения	51	42	9	21	11
	10. Снижение непрямого билирубина на 30% на 7-е сутки лечения	71	55	16	29	6
[21]	1. Исчезновение и отсутствие алкогольного делирия	87	48	39	81	3
[22]	1. Отсутствие осложнений в послеоперационный период	100	81	19	23	5
[23]	1. Исчезновение синдрома астении	57	35	22	63	5
	2. Исчезновение синдрома диспепсии	51	43	8	19	13
	3. Исчезновение боли в правом подреберье	63	38	25	66	4
	4. Исчезновение кожного зуда	37	25	12	48	8
[24]	1. Отсутствие алкогольного делирия	88	70	18	26	6
	2. Отсутствие вторичной пневмонии	94	87	7	8	14
[25]	1. Нормализация АлАТ к 12-му дню терапии	35	22	13	59	8
	2. Нормализация АсАТ к 12-му дню терапии	68	53	15	28	7
	3. Нормализация к 12-му дню терапии общего билирубина	76	64	12	19	8
	4. Уменьшение общего холестерина	82	76	6	8	17
[26]	1. Снижение уровня лактата в 1,9 раза на 3-и сутки лечения	52	15	37	247	3
	2. Отсутствие алкогольного делирия как синдрома отмены	89	66	23	35	4
[27]	1. Отсутствие тошноты	90	80	10	13	10
	2. Отсутствие протеинурии	94	87	7	8	14
	3. Отсутствие стоматита	84	53	31	58	3
	4. Отсутствие боли на 3-и сутки химиотерапии	87	50	37	74	3
	5. Полное заживление на 7-е сутки лечения	93	50	43	86	2
	6. Субъективная высокая оценка терапевтического эффекта	91	25	66	264	2
[28]	1. Отсутствие синдрома астении на 12-е сутки лечения	55	31	24	77	4
	2. Отсутствие диспепсии	97	85	12	14	8
	3. Отсутствие гепатомегалии	88	34	54	159	2
	4. Нормализация АлАТ	32	22	10	45	10
	5. Нормализация АсАТ	65	50	15	30	7
	6. Нормализация общего билирубина	79	56	23	41	4
[29]	1. Отсутствие общей слабости	27	20	7	35	14
	2. Отсутствие лихорадки	93	83	10	12	10
	3. Отсутствие анемии	38	34	4	12	25
	4. Отсутствие лейкоцитоза	81	78	3	4	33
	5. Отсутствие гипербилирубинемии	65	54	11	20	9
[30]	1. Отсутствие астенического синдрома	65	30	35	117	3
	2. Отсутствие диспептических явлений	60	15	45	300	2
	3. Нормализация теста MMSE	70	45	25	56	4
[31]	1. Отсутствие токсического гепатита после химиотерапии опухоли	89	51	38	75	3

Значения показателей клинической эффективности ПАП и ПОП, вычисленные по изменчивым частотным параметрам позитивного исхода, колебались в широких пределах, что отражало неоднозначные показатели величины и значимости клинического эффекта в зависимости от индикаторного показателя в каждом конкретном РКИ. Однако, несмотря на это, применение Ремаксола в составе традиционной фармакотерапии заболеваний, сопряженных с поражением печени, можно уверенно и однозначно отнести к эффективной медикаментозной технологии, так как значения показателя ЧБНЛ, характеризующего качество медицинского вмешательства [32—34] по унифицированным параметрам в 80% колебалось в нормированном [32] диапазоне 10 > ЧБНЛ > 1.

Таким образом, в отдельных исследованиях, хотя и представлены изменчивые данные, тем не менее они становились сопоставимыми после формализованного перевода в унифицированные параметры клинической эффективности, которые можно объединять. Интегральные оценки клинического эффекта Ремаксола, основанные на объединении частотных характеристик (табл. 3) поддавались интерпретации как количественная оценка терапевтического эффекта с учетом нормированных диапазонов значений [32—34].

Таблица 3. Значения унифицированных параметров клинической эффективности Ремаксола при поражениях печени разного генеза

Унифицированный параметр клинической эффективности Ремаксола	Ме [95% ДИ]
ЧИЛ,%	71 [43; 94]
ЧИК,%	46 [24; 64]
ПАП,%	21 [12; 34]
ПОП,%	66 [25; 130]
ОШ, отн. ед.	5,3 [1,8; 17,0]
ЧБНЛ, отн.ед.	8 [6; 14]

Интегральные значения Ме показателей подтвердили превышение ЧИЛ по отношению к ЧИК в 1,5 раза, превышение нормированного предела 50% значениями ПОП. Интегральные величины ОШ >1,0 и ЧБНЛ 10 > ЧБНЛ > 1 тоже свидетельствовали не только о существенном проявлении эффекта Ремаксола, но и его клинической значимости и повышении качества медицинского вмешательства.

Обобщенную абсолютную величину эффекта Ремаксола вычисляли как частное от разницы в частоте развития клинических исходов к разбросу данных в группах [32—34, 39, 40]. Усредненная разница в частоте развития клинических исходов между группами вмешательства и контроля (ПАП) равна 21. Величина стандартного отклонения составляет 12, тогда искомая величина эффекта Ремаксола — 21/12 равна 1,75. Это значение можно интерпретировать, как высокую эффективность, поскольку размер эффекта до 0,2 свидетельствует о слабом эффекте терапии, если он оказывается равным 0,5 — об эффекте средней силы и если он превышает 0,8, то проявляется большой эффект действия препарата [38].

Гетерогенность частотных характеристик эффективности отразилась и на изменчивости показателя ОШ (см. рисунок), который по определению указывает на величину шансов позитивных исходов при использовании Ремаксола. Формализованное графическое представление изменчивости ОШ (точечные и интервальные оценки величин эффектов в каждом из включенных в метаанализ исследовании) в логарифмической шкале показало, что в ряде исследований, хотя и наблюдались пересечения логарифма 95% ДИ со значением 1,0, то есть — с нулевым эффектом, но при пересчете на всю выборку пациентов этот феномен исчезал, что свидетельствовало об устойчивости и статистической значимости интегральной оценки эффективности Ремаксола при фармакотерапии поражений печени разного генеза. Отношение шансов (ОШ) наступления позитивного эффекта под действием Ремаксола, по данным метаанализа всех РКИ, включая вариации значений, многократно превышало 1,0 и составило 5,3 [1,8; 17] без пересечения логарифмом нижнего значения 95% ДИ нулевой линии. Это количественно подтвердило разнородные сведения многих авторов о низкой частоте и легкой степени побочных эффектов Ремаксола, величина которых значительно ниже, чем частота побочных эффектов в контрольных группах, получавших только базисную терапию как «активное плацебо».

Диапазон изменений отношения шансов (ОШ) наступления позитивного исхода при использовании Ремаксола в составе фармакотерапии различных заболеваний, сопряженных с поражением печени.

Изменчивость ОШ с 95% ДИ по всем индикаторам эффективности представлена в логарифмическом исчислении, 1 - обозначает нулевой эффект по сравнению с ПТП «активным плацебо»; ПТП - препараты типичной практики, используемые для лечения. По оси абсцисс: - значения десятичного логарифма 95% ДИ ОШ; по оси ординат - ссылки на РКИ пронумерованы как в табл. 1, 2.

Заключение

Таким образом, интегральные оценки клинической эффективности Ремаксола как гепатопротектора, полученные на основе метаанализа объединенных результатов систематического обзора 14 независимых публикаций, где описаны РКИ сходного дизайна и использовались бинарные показатели исхода, колебались в нормированных пределах и соответствовали критериям клинической и статистической значимости эффекта.

На наш взгляд, это указывает на устойчивость оценок клинической эффективности Ремаксола при лекарственных поражениях печени на фоне интенсивной химиотерапии и позволяет прогнозировать столь же высокий и качественный терапевтический эффект при использовании препарата в условиях разнообразных клинических баз при более гетерогенных поражениях печени у более многочисленных групп пациентов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Мазина Надежда Константиновна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России, Киров

Мазин Павел Владимирович — ассистент кафедры фармакологии ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России, Киров

ЛИТЕРАТУРА
1. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени. Врач 2007; 3: 22—26. / Ushkalova E.A. Lekarstvennye porazhenija pecheni. Vrach 2007; 3: 22—26. [in Russian]
2. Belentani S, Scaglioni F, Marino M. et. al. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28: 155—161.
3. Guzman G, Brunt EM, Petrovic L.M. et al. Does nonalcoholic fatty liver disease predispose patients to hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis? Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 1761—1766.
4. Ong J.P, Pitts A., Younossi Z.M. Increased overall mortality and liver-related mortality in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008; 49: 608—612.
5. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. М.: 2007. / Kozhoka T.G. Lekarstvennye sredstva v farmakoter- apii patologii kletki. M.: 2007. [in Russian]
6. Мазина Н.К., Мазин П.В., Суханов Д.С. Клиническая эффективность сукцинатсодержащего инфузионного препарата при фармакотерапии поражений печени разного генеза по результатам метаанализа. Тер архив 2013; 1: 56—61. / Mazina N.K., Mazin P.V., Suhanov D.S. Klinicheskaja jeffektivnost' sukcinatsoderzhashhego infuzionnogo preparata pri farmakoterapii porazhenij pecheni raznogo geneza po rezul'tatam meta-analiza. Ter arhiv 2013; 1: 56—61. [in Russian]
7. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 2004. / Bashhinskij S.E. Razrabotka klinicheskih prakticheskih rukovodstv s pozicij dokazatel'noj mediciny. M.: Media Sfera, 2004. [in Russian]
8. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печеночная недостаточность: современные методы лечения. М.: МИА, 2009. / Pasechnik I.N., Kutepov D.E. Pechenochnaja nedostatochnost': sovremennye metody lechenija. M.: MIA, 2009. [in Russian]
9. Романцов М.Г, Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. Современный подход к адекватной терапии хронических гепатитов. СПб.: 2010. / Romancov M.G., Sologub T.V., Gorjacheva L.G. Sovremennyj podhod k adekvatnoj terapii hronicheskih gepatitov. SPb.: 2010. [in Russian]
10. Стельмах В.В., Козлов В.К., Радченко В.Г., Некрасова А.С. Патогенетическая терапия метаболического синдрома на стадии органных поражений. Клин мед 2012; 6: 45—49. / Stel'mah V.V., Kozlov V.K., Radchenko V.G., Nekrasova A.S. Patogeneticheskaja terapija meta- bolicheskogo sindroma na stadii organnyh porazhenij. Klin med 2012; 6: 45—49. [in Russian]
11. Суханов Д С, Саватеева T. H., Коваленко А. Л. и др. Антиоксидантная активность Ремаксола на модели лекарственного поражения печени. Вести СПбГМА им. И. И. Мечникова. 2008; 4: 127—132. / Suhanov D. S, Savateeva T. N., Kovalenko A. L. i dr. Antioksidantnaja aktivnost' Remaksola na modeli lekarstvennogo porazhenija pecheni. Vestn SPbGMA im. I. I. Mechnikova. 2008; 4: 127—132. [in Russian]
12. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress. Mol Aspects Med. 2000; 21 (3): 49—98.
13. Романцов М.Г., Суханов Д.С., Петров А.Ю., Александрова Л.Н., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л., Саватеева-Любимова Т.Н., Емельянова О.Ю. Применение субстратов энергетического обмена при хроническом поражении печени для коррекции метаболических нарушений (экспериментально-клинические исследования). Фундам исслед 2011; 3: 131—142. / Romancov M.G., SuhanovD.S., Petrov A.Ju., Aleksandrova L.N., Sologub T.V., Kovalenko A.L., Savateeva-Ljubimova T.N., Emeljanova O.Ju. Primenenie substratov jenergeticheskogo obme- na pri hronicheskom porazhenii pecheni dlja korrekcii metabolicheskih narushenij (jeksperimental'no-klinicheskie issledovanija). Fundam issled 2011; 3: 131—142. [in Russian]
14. Сологуб Т.В, Горячева Л.Г., Суханов Д.С., Романцов М.Г. и др. Гепато- протекторная активность Ремаксола при хронических поражениях печени. Клин мед 2010; 1:62-66. / Sologub T.V., GorjachevaL.G., Suhanov D.S, Romancov M.G., i dr. Gepatoprotektornaja aktivnost' Remaksola pri hronicheskih porazhenijah pecheni. Klin med 2010; 1: 62—66.
15. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. и др. Гепатопротекгивная активность Ремаксола при хронических поражениях печени (материалы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования). Вести СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2009; 2: 1—8./
16. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Терапевт.архив. 2011; 2: 67—71. / Sologub T.V., Gorjacheva L.G. i dr. Gepatoprotektivnaja aktivnost' Remaksola pri hronicheskih porazhenijah pecheni (materialy mnogocentrovogo randomizirovannogo placebo-kontroliruemogo issle- dovanija). Vestn SPbGMA im. 1.1. Mechnikova. 2009; 2: 1—8. [in Russian]
17. Суханов Д.С., Иванов А.К., Романцов М.Г., Коваленко АЛ. Лечение гепатотоксических осложнений противотуберкулезной терапии сукцинатсодержащими препаратами. РМЖ 2012; 6: 22—25. / Suhanov D.S, Ivanov A.K., Romancov M.G., Kovalenko A.L. Lechenie gepatotoksicheskih oslozhnenij protivotuberkuleznoj terapii sukcinat- soderzhashhimi preparatami. RMZh 2012; 6: 22—25. [in Russian]
18. Шилов В.В., Шикалова И.А., Васильев С.А., Лоладзе А.Т., Батоцыре- нов Б.В. Особенности фармакологической коррекции токсических поражений печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми формами острых отравлений этанолом. Жури. не- врол психиатр 2012; 1: 45—48. / Shilov V.V., Shikalova I.A., Vasil'ev S.A., Loladze A.T., Batocyrenov B.V. Osobennosti farmakologicheskoj korrekcii toksicheskih porazhenij pecheni u bol'nyh s sindromom zavisi- mosti ot alkogolja i tjazhelymi formami ostryh otravlenij jetanolom. Zhurn. nevrol psihiatr 2012; 1: 45—48. [in Russian]
19. Суханов Д. С., Павлова М. В., Яблонский П. К., Виноградова Т. И. Сравнительная эффективность клинического применения Реам- берина, Ремаксола и Адеметионина у больных туберкулезом органов дыхания с лекарственными поражениями печени. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 1—2: 13—18. / Suhanov D. S., Pavlova M. V., Jablonskij P. K., Vinogradova T. I. Sravnitel'naja jeffektivnost' klinich- eskogo primenenija Reamberina, Remaksola i Ademetionina u bol'nyh tuberkulezom organov dyhanija s lekarstvennymi porazhenijami pecheni. Antibiotiki i himioter 2013; 58: 1—2: 13—18. [in Russian]
20. Грашин Р. А., Теличко И. Н., Заплутанов В. А. Результаты анализа клинической эффективности применения препаратов цитопро- тективного действия в терапии распространенных форм псориаза. Клин мед 2014; 6: 75—78. / Grashin R. A., Telichko I. N., Zaplutanov V. A. Rezul'taty analiza klinicheskoj jeffektivnosti primenenija preparatov citoprotektivnogo dejstvija v terapii rasprostranennyh form psoriaza. Klin med 2014; 6: 75—78. [in Russian]
21. Павелкина В. Ф., Амплеева Н. П. Сравнительная эффективность гепа- тотропной активности Ремаксола и эссенциале Н при хронических вирусных гепатитах. Эксперим клин фармакол 2014; 77: 12: 17—21. / Pavelkina V. F., Ampleeva N. P. Sravnitel'naja jeffektivnost' gepatotropnoj aktivnosti Remaksola i jessenciale N pri hronicheskih virusnyh gepatitah. Jeksperim klin farmakol 2014; 77: 12: 17—21. [in Russian]
22. Шикалова И.А., Колпаков Р.Л., Батоцыренов Б.В. Лечение токсической гепатопатии при острых тяжелых отравлениях этанолом в условиях реанимации. Эфферентная тер 2014; 1: 96—97. / Shikalova I.A., Kolpakov R.L., Batocyrenov B.V. Lechenie toksicheskoj gepatopatii pri ostryh tjazhelyh otravlenijah jetanolom v uslovijah reanimacii. Jefferentnaja ter 2014; 1: 96—97. [in Russian]
23. Хороненко В. Э., Шеметова М. М., Дрожжина О. В. Хомяков В. М. и др. Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия при проведении гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больных раком желудка. Анестезиол реанима- тол 2015; 60: 1: 50—54. / Horonenko V. Je., Shemetova M. M., Drozhzhina O. V. Homjakov V. M. i dr. Anesteziologicheskoe obespeche- nie i intensivnaja terapija pri provedenii gipertermicheskoj intraopera- cionnoj vnutribrjushnoj himioterapii u bol'nyh rakom zheludka. Anesteziol reanimatol 2015; 60: 1: 50—54. [in Russian]
24. Стельмах В. В., Козлов В. К., Иванова В. Ф., Самусенко И. А. Эффективность инфузионного гепатотропного препарата Ремаксол в патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов на цирротической стадии. Тер архив 2015; 8: 67—72. / Stel'mah V. V., Kozlov V. K., Ivanova V. F., Samusenko I. A. Jeffektivnost' infuzionnogo gepatotropnogo preparata Remaksol v patogeneticheskoj terapii hronicheskih virusnyh gepatitov na cirroticheskoj stadii. Ter arhiv 2015; 8: 67—72. [in Russian]
25. Ливанов Г. А., Шикалова И. А., Лодягин А. Н. Б. В. Батоцыренов и др. Сравнительная оценка влияния Ремаксола и адеметионина на клиническое течение и динамику показателей углеводного и белкового обмена у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне алкогольных поражений печени. Эксперим клин фармакол 2015; 78: 4: 25—28. / Livanov G. A., Shikalova I. A., Lodjagin A. N., Batocyrenov B. V. i dr. Sravnitel'naja ocenka vlijanija Remaksola i ademetionina na klinicheskoe techenie i dinamiku pokazatelej uglevodnogo i belkovogo obmena u bol'nyh s ostrymi otravlenijami jetanolom na fone alkogol'nyh porazhenij pecheni. Jeksperim klin far- makol 2015; 78: 4: 25—28. [in Russian]
26. Шилов В. В., Шикалова И. А., Васильев С. А., Батоцыренов Б. В. и др. Коррекция метаболических расстройств в лечении алкогольных поражений печени у больных с острыми отравлениями алкоголем. Клин мед 2013; 2: 45—48. / Shilov V. V., Shikalova I. A., Vasil'ev S. A., Batocyrenov B. V. i dr. Korrekcija metabolicheskih rasstrojstv v lechenii alkogol'nyh porazhenij pecheni u bol'nyh s ostrymi otravlenijami alko- golem. Klin med 2013; 2: 45—48. [in Russian]
27. Стельмах В. В., Козлов В. К., Баранов В. Л., Латария Э. Л. и др. Энерготропная патогенетически ориентированная терапия сукцинатсодержащими препаратами при неалкогольной жировой болезни печени: перспективы клинического применения. Мед алфавит. Гастроэнтерология 2013; 2: 1: 40—46. / Stel'mah V. V., Kozlov V. K., Baranov V. L., Latarija Je. L. i dr. Jenergotropnaja patogeneticheski ori- entirovannaja terapija sukcinatsoderzhashhimi preparatami pri nealko- gol'noj zhirovoj bolezni pecheni: perspektivy klinicheskogo primenenija. Med alfavit. Gastrojenterologija 2013; 2: 1: 40—46. [in Russian]
28. Матякин Г. Г., Иванов В. М., Иванова О. В., Шейкин М. М. Токси- ко-модифицирующее действие Ремаксола при лечении местнораспространенного рака слизистой полости рта. Стоматология 2013; 92: 6: 12—15. / Matjakin G. G., Ivanov V. M., Ivanova O. V.,Shejkin M. M. Toksiko-modificirujushhee dejstvie Remaksola pri lechenii mestno-rasprostranennogo raka slizistoj polosti rta. Stomatologija 2013; 92: 6: 12—15. [in Russian]
29. Стельмах В. В., Козлов В. К. Метаболическая коррекция дислипи- демии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени как новая стратегия терапии. Тер архив 2013; 85: 4: 71—76. / Stel'mah V. V., Kozlov V. K. Metabolicheskaja korrekcija dislipidemii u bol'nyh s nealkogol'noj zhirovoj bolezn'ju pecheni kak novaja strategija terapii. Ter arhiv 2013; 85: 4: 71—76. [in Russian]
30. Лебедев В. В., Журавлев А. Ю., Зотов С. В., Лебедев П. В. и др. Применение инфузионного раствора Ремаксол в комплексном лечении больных лептоспирозом. Тер архив 2013; 85: 11: 58—61. / Lebedev V. V, Zhuravlev A. Ju., Zotov S. V., Lebedev P. V. i dr. Primenenie infuzionnogo rastvora Remaksol v kompleksnom lechenii bol'nyh leptospirozom. Ter arhiv 2013; 85: 11: 58—61. [in Russian]
31. Заривчацкий М. Ф., Каменских E. Д., Мугатаров И. H. Оценка эффективности применения Ремаксола у больных циррозом печени. Хирургия. 2013; 3: 79—82. / Zarivchackij M. F., Kamenskih E. D., Mugatarov I. N. Ocenka jeffektivnosti primenenija Remaksola u bol'nyh cirrozom pecheni. Hirurgija. 2013; 3: 79—82. [in Russian]
32. Черенков В. Г., Петров А. Б., Васильева Т. М., Строженков М. М. Возможности «Ремаксола» для профилактики токсических гепатитов при химиотерапии онкологических больных. Вопросы онкол 2013; 59: 3: 369—374. / Cherenkov V. G., Petrov A. B., Vasil'eva T. M., Strozhenkov M. M. Vozmozhnosti «Remaksola» dlja profilaktiki toksich- eskih gepatitov pri himioterapii onkologicheskih bol'nyh. Voprosy onkol 2013; 59: 3: 369—374. [in Russian]
33. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 2004. / Bashhinskij S.E. Razrabotka klinicheskih prakticheskih rukovodstv s pozicij dokazatel'noj mediciny. M.: Media Sfera, 2004. [in Russian]
34. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001. / Vlasov V.V. Vvedenie v dokazatel'nuju medicinu. M.: Media Sfera, 2001. [in Russian]
35. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003. / Zborovskij A.B., Tjurenkov I.N. Oslozhnenija far- makoterapii. M.: Medicina, 2003. [in Russian]
36. WinPepi Portal — www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html
37. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М.: ГЭОТАР- МЕД, 2004. / Grinhal'h T. Osnovy dokazatel'noj mediciny. M.: GJeOTAR-MED, 2004. [in Russian]
38. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. / Rebrova O.Ju. Statisticheskij analiz medicinskih dannyh. Primenenie paketa prikladnyh programm STATISTICA. M.: MediaSfera, 2002. [in Russian]
39. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd. ed. Law-rence Erlbaum Assoc., Hillsdale, NJ. 1988.
40. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена. Эксперим клин фармакол 2009; 72; 4: 61—64. / Hazanov V.A. Farmakologicheskaja reguljacija jenergeticheskogo obmena. Jeksperim klin farmakol 2009; 72; 4: 61—64. [in Russian]