Эффективность ремдесивира при COVID-19 (данные клинических исследований)

Несмотря на значительное число препаратов, которые в той или иной степени оценивались и продолжают изучаться при COVID-19, до недавнего времени не было убедительных данных о клинической эффективности, поскольку исследования были неконтролируемыми, с малым числом наблюдений и – если обобщать – не подпадали под критерии доказательной медицины. С публикацией предварительных результатов двух исследований с ремдесивиром, можно уже говорить об эффективности препарата для лечения COVID-19 с большей степенью уверенности.

Ремдесивир представляет из себя новый противовирусный препарат, аденозиновый нуклеотидный аналог, изначально разработанный для лечения лихорадки Эбола. В дальнейшем была продемонстрирована активность против SARS-CoV-2 in vitro [1]. К концу мая 2020 появились первые результаты исследований по эффективности ремдесивира двух клинических рандомизированных контролируемых работ [2]. Однако обе упомянутых работы не дают ответ на вопрос, снижает ли ремдесивир смертность.

Первая работа – это международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ремдесивира (назначался на 10 дней во время нахождения в стационаре, либо до момента выписки или смерти). Включено 1059 пациентов с подтвержденным COVID-19 и объективными признаками вовлечения легких. 89% пациентов имели тяжелую форму течения, а 26% на момент включения находились на инвазивной ИВЛ или ЭКМО [2]. Согласно предварительной публикации, ремдесивир ускорял процесс выздоровления: выписка из стационара или отсутствие потребности в кислороде отмечена на 11 день против 15 дня на фоне плацебо (медианы) (ОЧ* 1.32, 95% ДИ 1.12-1.55). Эффект наблюдался как при назначении препарата в первые 10 дней от начала симптомов, так и в более поздние сроки. Однако, у пациентов уже находившиеся на ИВЛ или ЭКМО в момент рандомизации, препарат никак не повлиял на течение заболевания (ОЧ 0.95, 95% ДИ 0.64-1.42). Возможно, что различия появятся со временем, при дальнейшем наблюдении. Кроме того, ремдесивир не проявил эффекта и у более легкой категории пациентов, без гипоксии и тахипноэ (ОЧ 1.09, 95% ДИ 0.73-1.62).Надо уточнить, что эта группа была недостаточно велика для получения достоверного результата.

В группе ремдесивира наметился тренд на снижение смертности к 14 дню (7.1% против 11.9 % на плацебо, ОР** 0.70, 95% ДИ 0.47-1.04). Как уже было сказано выше, результат предварительный и в него не попали данные 301 пациента на 28 день наблюдения. Не доступны и детали сопутствующей терапии.

В отличие от предыдущей работы, двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в клиниках КНР не показало статистически значимого эффекта ремдесивира при COVID-19. Было включено всего 237 пациентов с тяжелым течением (гипоксия и подтвержденная пневмония). Время до улучшения состояния составило после 10 дней терапии 21день против 23 дней (медианы) (ОР 1.23 [95% ДИ 0.87-1.75]) [ 3]. Улучшение определялось как выписка или 2 пункта из 6 по шкале клинической оценки тяжести. Смертность в обоих группах была практически одинакова (14% и 13% на плацебо). Были отмечены недостоверные тренды по снижению смертности и более быстром клиническому улучшению среди пациентов, получивших ремдесивир в первые 10 дней после появления симптомов. Возможными объяснениями отсутствия эффекта могут быть сопутствующая терапия (лопинавир-ритонавир, интерферон альфа-2b и кортикостероиды). Кроме того, группа вмешательства имела большее число сопутствующих заболеваний. Наконец, исследование было досрочно прекращено из-за медленного набора пациентов (планировалось включение 435 больных).

Предварительные данные свидетельствуют о том, что прием ремдесивира в течение 5 и 10 дней может быть одинаково эффективен. Такие данные были предоставлены разработчиком препарата по результатам рандомизированного открытого исследования почти у 400 пациентов с тяжелым течением COVID-19 без ИВЛ [4].

Сообщения о побочных эффектах включали тошноту, рвоту, повышение трансаминаз. В одном из исследований наиболее часто встречались анемия, острая почечная недостаточность, лихорадка и повышение трансаминаз. Однако все они были сопоставимы с плацебо [ 2]. В другой работе ремдесивир достоверно чаще отменялся из-за нежелательных эффектов, чем плацебо (12% и 5% соответственно) [ 3].

1. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30:269.

2. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med 2020.

3. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020.

4. Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19 (Accessed on April 29, 2020).

* - ОЧ - отношение частот (rate ratio)
** - ОР – отношение рисков (hazard ratio)

Подготовил Ваулин Н.А. по материалам uptodate.com, nejm.org

Комментарии