Использование реамберина в комплексе интенсивной терапии острых отравлений

Опубликовано в журнале:
«Клиническая медицина » № 94(5), 2016

Ливанов Г.А.¹, Лодягин А.Н.¹, Батоцыренов Б.В.¹, Лоладзе А. Т.¹, Глушков С.И.¹, Коваленко А.Л.^2
1 ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», 192242, г. Санкт-Петербург;
² ФГБУН «Институт токсикологии ФМБА», 192019, г. Санкт-Петербург

Представлен обзор литературы, посвященной использованию субстратного антигипоксанта реамберина в интенсивной терапии острых отравлений. Описаны механизмы действия препарата, заключающиеся в уменьшении тяжести метаболических расстройств, что проявляется в снижении гипоксии тканей, восстановлении антиоксидантной защиты и снижении активности процессов перекисного окисления липидов и эндотоксикоза.
Антигипоксантные эффекты реамберина в первую очередь реализуются в уменьшении гипоксических поражений головного мозга у больных с острыми отравлениями, что приводит к существенному улучшению клинического течения острых отравлений и уменьшению количества неблагоприятных исходов.
Ключевые слова: реамберин; гипоксия; эндогенная интоксикация; свободнорадикальные нарушения; антиоксидантная система; обзор.

The use of reamberin in combined intensive care of acute poisoning

Livanov G.A.¹, Lodyagin A.N.¹, Batotsyrenov B.V.¹, Loladze A.T.¹, Glushkov S. I.¹, Kovalenko A.L.^2
1 I.I. Janelidze Saint-Petersburg Research Institute of Emergency Medicine, St. Petersburg;
² Institute of Toxicology, Federal Medico-Biological Agency, St. Petersburg, Russia

This review is focused on the substrate antihypoxant reamberin used in intensive therapy of acute poisoning with special reference to the mechanisms of its action consisting in the reduction of the severity of metabolic disorders manifested as a decrease of tissue hypoxia, recovery of antioxidant defense and suppression of the activity of lipid peroxidation and endotoxicosis. The antihyhypoxant activity of reamberin is apparent as the reduction of the hypoxic brain lesions in patients with acute poisoning which leads to a significant improvement in the clinical course of acute poisoning and decreases the number of adverse outcomes.
Keywords: reamberin; hypoxia; endogenous intoxication; free radical disturbance; antioxidant system; review.

Широкое распространение острых отравлений является проблемой, решению которой посвящено значительное количество исследований [1-5]. Острые отравления представляют собой острую химическую травму, развивающуюся вследствие попадания в организм токсической дозы чужеродного химического вещества. В начальный период отравления тяжесть состояния больных обусловлена специфическим действием яда. Для нейротропных ядов это действие проявляется в угнетении центральной нервной системы (ЦНС) с нарушением регулирующей функции систем жизнеобеспечения, в первую очередь дыхания [2, 3]. При этом одновременно включаются патологические механизмы, лишенные химической специфичности: нарушения различных звеньев транспорта кислорода, метаболизма, активация свободнорадикального окисления и формирование синдрома эндогенной интоксикации [6, 7]. В настоящий момент признано, что общий токсический эффект является результатом как специфического токсического действия, так и развития неспецифических поражений, являющихся основной причиной формирования необратимых повреждений. Приоритетное значение при этом приобретает концепция формирования неспецифических поражений - гипоксии, угнетения антиоксидантной защиты и активации процессов перекисного окисления липидов, эндотоксикоза, иммуносупрессии, проявляющихся в нарушениях различных функциональных систем организма, в результате прогрессирования которых формируются нарушения, клинически проявляющиеся в синдромокомплексе несостоятельности системы гомеостаза [6, 7].

В реальной клинической практике около 30% от всего количества больных, поступающих с острыми отравлениями, находятся в крайне тяжелом состоянии вследствие срыва центральной регуляции систем жизнеобеспечения и развития вторичных метаболических нарушений [7]. Срочность снижения проявлений неспецифических механизмов поражений часто определяет исход химической травмы, и основным направлением интенсивной терапии является срочная коррекция метаболических расстройств, что существенно повышает эффективность лечения [5, 6].

Наиболее перспективным в лечебных программах критических состояний в настоящий момент становится комплексное патогенетическое воздействие, включающее максимально быстрое и эффективное уменьшение выраженности проявлений экзотоксикоза, быструю нормализацию работы систем транспорта кислорода и уменьшение последствий уже имеющейся гипоксии, проявлений эндотоксикоза, воздействие на микроциркуляцию и реологические свойства крови [7]. Этим требованиям в полной мере соответствуют препараты из группы субстратных антигипоксантов [8-11].

В настоящее время одним из путей повышения качества методов интенсивной терапии при тяжелых формах острых отравлений является включение в комплекс лечения средств, способных уменьшать проявления тотального энергодефицита, что способствует более быстрому восстановлению функциональных возможностей ЦНС и систем жизнеобеспечения [6].

В клинической практике при острых отравлениях в качестве инфузионных растворов широко применяется препарат, содержащий соединения янтарной кислоты, - реамберин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) [12, 13]. Реамберин представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, содержащий активное вещество - смешанную натрий-N-метилглюкаминовую соль янтарной кислоты, магния хлорид, калия хлорид, натрия хлорид. Сукцинат натрия по клинической квалификации относится к субстратным (метаболическим) антигипоксантам [12]. Первые сообщения об использовании реамберина в терапии критических состояний, в частности у больных с механической желтухой [14] и у наркозависимых с вирусным гепатитом, датированы 1999 г. [15].

В настоящее время в литературе имеются многочисленные работы, свидетельствующие о высокой эффективности реамберина при различных критических состояниях в хирургии [16-20], в геронтологической практике [20-22], в комбустиологии [23], а также в травматологии при сочетанной травме [24-26], при сепсисе [27, 28], в нейрохирургии [29].

Во всех исследованиях установлена клиническая эффективность использования реамберина в терапии критических состояний различного генеза и отмечены основные механизмы его действия, направленного на коррекцию неспецифических или универсальных механизмов поражений, которые принимают участие в развитии и прогрессировании критических состояний различной этиологии.

Следует отметить, что об эффективности использования реамберина в интенсивной терапии острых отравлений свидетельствуют работы ведущих специалистов в области клинической токсикологии. Одним из ведущих факторов, обусловливающих тяжесть состояния больных при острых отравлениях, является развитие гипоксии [7, 30, 31], поэтому коррекция этого состояния и меры, направленные на уменьшение гипоксических поражений, являются наиболее важным аспектом интенсивной терапии в токсикологической практике. Известно, что наиболее быстрым альтернативным путем коррекции гипоксии тканей является сукцинатоксидазное окисление, которое достигается через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшение проникновения экзогенного сукцината в митохондрии клетки. Реамберин имеет определенное преимущество перед препаратами, содержащими в своем составе интермедиаты цикла трикарбоновых кислот, так как в наибольшей степени требованиям отвечает соединение сукцината с N-метилглюкамином (МГА). Кроме подходящих физико-химических характеристик, МГА обладает способностью усиливать терапевтический эффект некоторых лекарственных средств, оказывает антиагрегантное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах, а также селективно влияет на натрий-калиевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция, улучшает реологические свойства крови и гемодинамику, ослабляет воздействие осмотического шока на клетку, что обусловлено образованием стабильных комплексов МГА с альбуминами крови и мембранными белками за счет сильных водородных связей, вследствие чего улучшается доставка лекарственного вещества к точке приложения его действия [32, 33].

Современные представления о биохимических механизмах клеточной гибели отводят острому энергетическому дефициту очень важное место. В связи с этим большой интерес представляет изучение модифицирующей активности сукцината при острых отравлениях, сопровождающихся токсико-гипоксическими поражениями головного мозга. В работах М.В. Александрова отмечены положительные сдвиги состояния головного мозга, которые регистрировали изменениями электроэнцефалографической картины. При применении реамберина перестройка ЭЭГ отражала уменьшение глубины угнетения ЦНС, значительное улучшение реактивности мозга. Скорость восстановления функциональной активности мозга при введении в комплексное лечение реамберина существенно превосходила таковую при стандартной интенсивной терапии [38]. В работах В.Г. Базаровой установлено, что включение реамберина в интенсивную терапию токсико-гипоксической энцефалопатии приводило к снижению титров NR₂-аутоантител с 3-х суток и достоверному их уменьшению на 5-е и 7- е сутки, что свидетельствует о нейропротекторных механизмах действия реамберина с учетом необходимого времени на формирование гуморального звена иммунного ответа. Этот факт свидетельствует о том, что использование реамберина приводило к уменьшению гипоксических поражений головного мозга у больных с тяжелой токсико-гипоксической энцефалопатией вследствие острых отравлений [34-39].

Исследование механизмов влияния реамберина при лечении больных с острыми отравлениями в критическом состоянии показало его положительный эффект, заключавшийся в более выраженном уменьшении нарушений транспорта кислорода и более быстром купировании гипоксии тканей, что проявлялось нормализацией показателей тканевого компонента транспорта кислорода (увеличение потребления кислорода, артериовенозной разницы по кислороду, повышение коэффициентов использования и утилизации кислорода) и свидетельствовало об улучшении утилизации кислорода тканями, пережившими и переживающими гипоксию [40].

Помимо положительного влияния реамберина на тканевый компонент транспорта кислорода его использование приводило к нормализации показателей респираторного компонента с 3-х суток от начала проводимой интенсивной терапии (уменьшение доли функционального мертвого пространства к дыхательному объему, нормализация вентиляционно-перфузионного отношения, улучшение показателей, отражающих диффузионные и перфузионные нарушения в легких и уменьшение доли легочного шунтирования) [41, 42]. Описанные изменения связаны с опосредованными механизмами действия реамберина: во-первых, нормализация метаболизма в легочной ткани происходит, когда препарат выступает как энергосубстрат при существенном дефиците энергии, связанном с гипоксией [43]; во-вторых, антиоксидантные эффекты препарата участвуют в нормализации вентиляционных и диффузионных показателей, что в значительной мере связано с улучшением состояния поверхностно-активных веществ легких; в-третьих, выявленное действие реамберина на снижение уровня эндотоксемии и восстановление детоксицирующих систем организма позволяет уменьшить метаболическую нагрузку на легкие, что проявляется в улучшении как дыхательных, так и газообменных функций легких. Одним из механизмов действия реамберина могут быть его иммуномодулирующие свойства, что вполне согласуется с работами по применению препарата при заболеваниях легких [44, 45]. Кроме того, включение препарата в терапию позволяет более быстро корректировать водно-электролитные нарушения, что очень важно при лечении больных, находящихся в критическом состоянии [46, 47].

При исследовании влияния реамберина на состояние естественных детоксицирующих систем организма выявлено улучшение показателей функционального состояния печени и почек и их достоверное отличие от показателей в группе сравнения, что согласуется с результатами экспериментальных исследований при тяжелой термической травме [48-50].

Одним из факторов эндотоксикоза и нарушения гомеостаза при патологических состояниях являются активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нарушение состояния системы глутатиона как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты. Установлено, что реамберин уменьшает интенсивность ПОЛ, повышает уровень восстановленного глутатиона, восстанавливает тиолдисульфидный статус клетки и повышает активность антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионпероксидазы), что в свою очередь приводит к нормализации функционирования клеточных мембран и повышению адаптации организма к экстремальному воздействию гипоксии [51-53].

С учетом того, что успех терапии эндотоксикоза зависит от комплексной программы лечения, состоящей из восстановления естественных детоксицирующих систем, тканевого и системного метаболизма, устранения гипоксии тканей и элиминации токсичных продуктов из внутренней среды организма, включение реамберина является оправданным.

Нарушения свободнорадикального окисления при острых отравлениях занимают особое место и относятся к общетоксическим механизмам действия ядов. При исследовании нарушений свободнорадикального окисления при острых отравлениях выявлены существенные нарушения. Факт уменьшения содержания малонового диальдегида в эритроцитах при включении в интенсивную терапию реамберина уже в достаточной мере свидетельствует об антиоксидантных свойствах препарата [53, 54].

Применение реамберина в лечении острых тяжелых отравлений веществами нейротропного действия не только позволяло предотвратить снижение уровня восстановленного глутатиона в эритроцитах, но и приводило к повышению уровня основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, что является достоверным показателем антиоксидантных свойств препарата [55].

Таким образом, использование реамберина в комплексной терапии острых отравлений веществами нейротропного действия приводило к снижению интенсивности протекания процессов ПОЛ. Причины такого положительного эффекта связаны как с восстановлением пула водорастворимых (восстановленный глутатион является одним из основных представителей этой группы) и жирорастворимых антиоксидантов в тканях разных органов, так и с повышением активности ферментов антиоксидантной защиты.

Реамберин оказывает положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты - глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы и каталазы [56, 57]. Острые отравления нейротропными веществами сопровождаются угнетением активности указанных ферментов в эритроцитах, что связано с развитием тяжелой гипоксии тканей и сопровождается усилением выработки активных форм кислорода. Применение реамберина в интенсивной терапии отравлений приводило к повышению активности глутатионпероксидазы и каталазы в эритроцитах на 2-3-и сутки или частично препятствовало снижению активности глутатион-S-трансферазы в эти сроки [58, 59].

Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об антиоксидантных эффектах действия препарата при его использовании в интенсивной комплексной терапии острых тяжелых отравлений нейротропными веществами. Указанные эффекты заключаются в уменьшении интенсивности процессов ПОЛ, увеличении содержания основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, восстановлении тиолдисульфидного статуса клетки, повышении активности антиоксидантных ферментов - каталазы, глутатион-пероксидазы и глутатион-S-трансферазы.

Использование реамберина в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными веществами приводило к более быстрому восстановлению системы естественной детоксикации. Выявлено, что у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне алкогольной поливисцеропатии отмечено нарастание содержания маркеров цитолиза аланинаминотрансферазы в 2 раза, аспартатаминотрансферазы в 1,5 раза к 3-м суткам нахождения больных в стационаре, что свидетельствует о том, что поражение печени является результатом гипоксического повреждения, так как концентрация токсичного вещества в крови и моче либо достоверно снижалась, либо отсутствовала. В группе больных, в лечение которых был включен реамберин, таких изменений не отмечалось, что подтверждает, во-первых, то, что поражение печени имеет гипоксический характер, и, во-вторых, то, что препарат защищает клетки печени при острых отравлениях за счет своих антигипоксантных и антиоксидантных эффектов.

В клинической практике врач-токсиколог часто сталкивается с экзотическими видами отравлений, например с отравлениями ядами животного происхождения вследствие укуса змей семейства аспидовых (кобры). Отмечено, что отравления вследствие укуса кобры протекали с выраженными нарушениями в системе транспорта кислорода и проявлялись выраженными проявлениями гипоксии тканей. Включение в комплекс лечения реамберина привело к существенному уменьшению постгипоксических нарушений [34]. Известен случай благоприятного исхода острого отравления при сверхтоксических дозах метилового спирта, когда наряду с комплексной интенсивной терапией, включающей проведение антидотной терапии, гемодиализа, инфузионно-детоксикационной терапии, использовался реамберин, что позволило существенно уменьшить глубину метаболических расстройств и способствовало выздоровлению практически обреченного больного [35]. Имеются работы по изучению эффективности применения реамберина при острых отравлениях уксусной кислотой [36, 37].

Благодаря наличию антигипоксантных и антиоксидантных свойств использование реамберина позволяет нарушить цепь патологических событий при острых тяжелых отравлениях веществами нейротропного действия, связанных с глубоким угнетением и нарушением метаболизма ЦНС, развитием гипоксии, которая в дальнейшем приводит к усугублению нарушений тканевого метаболизма, нарушению кислотно-основного состояния, снижению активности системы антирадикальной защиты и активации процессов ПОЛ, цитолизу и гибели клетки и организма.

Эффективная коррекция перечисленных выше расстройств приводила к существенному улучшению клинического течения острых отравлений. Выявлены положительные моменты при включении реамберина в интенсивную терапию острых тяжелых отравлений, проявившиеся в уменьшении длительности коматозного состояния, уменьшении количества осложнений, времени нахождения в отделении реанимации, длительности периода госпитализации и количества летальных исходов [5, 6, 10, 30, 31, 39-42, 52, 53, 56].

Таким образом, на основании анализа данных литературы можно сделать вывод, что препарат на основе сукцината реамберин оказывает лечебное действие в комплексной интенсивной терапии острых отравлений. Принципы биохимической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация процессов ПОЛ, развитие эндогенной интоксикации с учетом механизма действия реамберина, свидетельствуют об эффективности его использования.

В интенсивной терапии острых отравлений направленность лечения на быструю и эффективную коррекцию универсальных механизмов патогенеза критических состояний во многом объясняется быстротой развития и универсальностью нарушений, мало зависящих от этиологического фактора. Такие патогенетические механизмы присутствуют на каждом из уровней биологической организации - клеточном, тканевом и системном. Одним из самых главных остается вопрос о путях коррекции неспецифических поражений, в первую очередь гипоксии и ее последствий, при острых тяжелых отравлениях. Современные методы интенсивной терапии направлены преимущественно на снижение уровня активности экзотоксикоза, коррекцию нарушений системного и тканевого уровней, однако дальнейшее повышение ее эффективности требует принципиально новых подходов. Как следует из данных литературы, качество интенсивной терапии критических состояний может быть существенно повышено, если комплекс мер интенсивной терапии будет дополнен метаболической коррекцией - комплексом целенаправленных воздействий на реакции клеточного метаболизма, лимитирующие энергетическое обеспечение жизненно важных функций организма. Представленный подход может быть особенно эффективным в отношении церебральных расстройств, играющих причинную роль в развитии указанных нарушений. Последующие звенья патогенеза включают нарушение деятельности систем транспорта кислорода и в конечном счете нарушение клеточного дыхания, окислительного фосфорилирования, гиперпродукцию радикальных форм кислорода, гиперактивацию свободнорадикального окисления и структурные изменения митохондрий с формированием порочных кругов, приводящих к переходу энергетического дефицита в необратимую фазу. Поэтому с учетом механизмов действия реамберина, направленных на уменьшение нарушений, имеющих неспецифический характер, в первую очередь связанных с гипоксией и ее последствиями, с активацией свободнорадикального окисления и эндогенной интоксикацией, у больных с тяжелыми острыми отравлениями в критическом состоянии терапия реамберином является высокоэффективным методом коррекции, что в итоге улучшает клиническое течение острых отравлений и их исход.

Литература

1. Лужников Е.А., ред. Медицинская токсикология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.
2. Лужников Е.А., Суходолова Г.Н. Клиническая токсикология. М.: МИА; 2008.
3. Лужников Е.А. Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов. М.: МИА; 2010.
4. Хофман Р., Нельсон Л., Хауланд М.-Э., Льюин Н., Фломенбаум Н., Голдфранк Л. Экстренная медицинская помощь при отравлениях. М.: Практика; 2010.
5. Ливанов Г.А., Александров М.В., Лодягин А.Н., Батоцыренова Х.В. Пути предупреждения и лечения токсикогипоксической энцефалопатии у больных с острыми тяжелыми отравлениями. Клиническая медицина. 2011; 6: 56-9.
6. Ливанов Г.А., Базарова В.Г., Васильев С.А., Глушков С.И., Батоцыренова Х.В. Механизм нейропротективного эффекта метаболического антигипоксанта реамберина у больных с токсико-гипоксической энцефалопатией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75 (1): 34-8.
7. Лужников Е.А., Леженина Н.Ф., Гольдфарб Ю.С., Епифанова Н.М. Особенности формирования и течения токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами нейротоксического действия. Анестезиология и реаниматология. 2005; 6: 4-8.
8. Оковитный С.В., Суханов Д.С., Заплутанов В.А., Смагина А.Н. Антигипоксанты в современной клинической практике. Клиническая медицина. 2012; 9: 63-9.
9. Алехнович А.В., Ильяшенко К.К., Ельков А.Н., Леженина Н.Ф., Ливанов А.С. Сравнительная оценка клинической эффективности антигипоксантов у больных с острыми отравлениями психотропными препаратами. Общая реаниматология. 2009; 1: 58-60.
10. Ливанов Г.А., Александров М.В., Носонов В.А., Лодягин А.Н., Фомин Е.П. Использование комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина в коррекции мнестико-интеллектуальных нарушений при тяжелых формах отравлений нейротропными препаратами. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2002; 3: 107-10.
11. Глушков С.И. Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия: Дисс. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2007.
12. Оболенский С.В. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний. СПб.: МАПО; 2001.
13. Афанасьев В.В. Руководство по неотложной токсикологии. Краснодар: Просвещение-Юг; 2012.
14. Шалимов А.А., Топузов Э.Г., Коваленко А.Л., Дрогомирецкая О.В., Балашов В.К., Белякова Н.В. Применение реамберина у больных с механической желтухой. Лечащий врач. 1999; 7: 43-6.
15. Архипов Г.С., Исаков В.А., Коваленко А.Л., Белякова Н.В. Влияние реамберина на клинико-лабораторные показатели у наркозависимых больных вирусным гепатитом. Лечащий врач. 1999; 10: 39-43.
16. Завьялкин В.А., Барская М.А., Варламов А.В., Быков Д.В., Кузьмин А.И., Бородин Р.В. и др. Оптимизация лечения распространенного гнойного перитонита у детей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015; 7: 65-8.
17. Шах Б.Н., Лапшин В.Н., Кырнышев А.Г, Смирнов Д.Б., Кравченко-Бережная Н.Р. Метаболические эффекты субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты. Общая реаниматология. 2014; 1: 2-6.
18. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Чекмарев Г.В., Глущенко А.В., Житенев С.Б. Возможности коррекции реологических свойств крови в интенсивной терапии у пациентов с перитонитом и острой кишечной непроходимостью. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2013; 4: 17-24.
19. Косинец В.А., Смагина А.Н. Реамберин в комплексном лечении хирургических заболеваний. Хирургия. 2012; 7: 93-6.
20. Силина Е.В., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Хоконов М.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. и др. Окислительный стресс у больных механической желтухой различного генеза и тяжести. Клиническая медицина. 2011; 3: 57-63.
21. Белов В.Г., Парфенов Ю.А., Заплутанов В.А., Хайрутдинов Д.Р. Структура психопатологической симптоматики, ассоциированной с аддиктивной патологией на фоне алкогольной зависимости и возможности ее нейрометаболической коррекции у лиц пожилого возраста. Успехи геронтологии. 2014; 1: 172.
22. Коваленко А.Л., Сосин И.К., Дьяченко Т.В., Чуев Ю.Ф., Гончарова Е.Ю., Скалыга И.М. и др. Геронтологические тренды современных форм алкогольной зависимости. Подходы к полноценной коррекции и реабилитации. Успехи геронтологии. 2014; 3: 553-9.
23. Мовчан К.Н., Якимов Д.К., Чичков О.В., Коваленко А.В., Зиновьев Е.В., Шуткин А.В. Роль парентеральной поддержки пострадавших от обширных глубоких ожогов препаратом с гепатопротективным действием. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2011; 11: 31-4.
24. Пшениснов К.В., Александрович Ю.С. Расстройства баланса натрия и его коррекция у детей c тяжелой сочетанной травмой. Анестезиология и реаниматология. 2014; 2: 1-8.
25. Полушин Ю.С., Шах Б.Н., Теплов В.М., Смирнов Д.Б., Комедев С.С. Фармакологическая профилактика реперфузионного синдрома у пострадавших с тяжелыми сочетанными травмами, сопровождающимися шоками. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2013; 5: 41-5.
26. Ситинков П.Г., Романченко М.С., Косовских А.А., Лызлов А.Н., Чурляев Ю.С. Интенсивная терапия пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, осложненной делирием. Анестезиология и реаниматология. 2012; 4: 48-51.
27. Медведев А.П., Чистяков И.С., Пичугин В.В., Соболев Ю.А. Комплексный подход к лечению инфекционного эндокардита у пациентов с клапанными врожденными пороками сердца. Медицинский альманах. 2013; 4: 89-93.
28. Толкач А.Б., Долгих В.Т. Влияние реамберина на кислородный баланс, окислительный стресс и легочную дисфункцию у пациентов c абдоминальным сепсисом. Бюллетень сибирской медицины. 2012; 3: 69-76.
29. Лапшин В.Н., Шах Б.Н., Теплов В.М., Смирнов Д.Б. Регионарная вазоактивная и метаболическая терапия пострадавших с тяжелыми черепно-мозговыми травмами. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2012; 3: 53-6.
30. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиология и реаниматология. 2003; 2: 51-4.
31. Батоцыренова Х.В., Ливанов Г.А., Шестова Г.В., Цветнова Л.Д., Великова В.Д., Базарова В.Г. Нейропротективные эффекты сукцинатсодержащего антигипоксанта реамберина у больных с токсикогипоксическим поражением головного мозга. Грузинские медицинские новости. 2012; 4: 24-30.
32. Коваленко А.Л. Физико-химические свойства и применение в фармацевтической технологии N-метилглюкамина. Фармация. 2000; 49 (1): 47-9.
33. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность янтарной кислоты и ее лекарственные формы. Врач. 2000; 4: 26-7.
34. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Кузнецов О.А., Лоладзе А.Т. и др. Благоприятный исход острого тяжелого отравления ядом животного происхождения вследствие укуса моноклиевой кобры. Клиническая медицина. 2014; 9: 70-2.
35. Батоцыренов Б.В, Ливанов Г.А., Васильев С.А., Федоров А.В., Андрианов А.Ю. Благоприятный исход тяжелого острого отравления метиловым спиртом. Клиническая медицина. 2013; 10: 69-72.
36. Михеев Е.Ю., Мищенко С.В., Тонконог В.Г., Лукач В.Н., Орлов Ю.П. Эффективность реамберина у больных с отравлением уксусной кислотой. Клиническая медицина. 2011; 5: 54-6.
37. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Михеев Е.Ю., Мищенко С.В. Метаболические и органопротективные свойства различных инфузионных растворов и выбор стартовой терапии на догоспитальном этапе при отравлениях уксусной кислотой. Анестезиология и реаниматология. 2014; 4: 29-33.
38. Шилов В.В., Батоцыренов Б.В., Александров М.В., Васильев С.А., Александрова Т.В. Использование реамберина в коррекции острой церебральной недостаточности у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами. Военно-медицинский журнал. 2011; 10: 36-7.
39. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Международный медицинский журнал. 2002; 6: 540-4.
40. Батоцыренов Б.В., Ливанов Г. А., Андрианов А.Ю., Васильев С .А., Кузнецов О. А. Особенности клинического течения и коррекция метаболических расстройств у больных с тяжелыми отравлениями метадоном. Общая реаниматология. 2013; 2: 18-22.
41. Ливанов Г.А., Глушков С.И., Васильев С.А., Калмансон М.Л., Белякова Н.В., Батоцыренов Б.В. и др. Нарушение транспорта кислорода при острых отравлениях нейротропными препаратами и его метаболическая коррекция. Международный медицинский журнал. 2002; 1: 33-6.
42. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Батоцыренова Х.В., Шестова Г.В. Коррекция гипоксии тканей реамберином в лечении тяжелых форм острых отравлений нейротропными ядами. Клиническая медицина. 2010; 5: 55-8.
43. Яковлев А.Ю., Зайцев Р.М., Зубеев П.С., Мокров К.В., Баландина А.В., Гущина Н.Н. и др. Влияние метаболической терапии на легочную дисфункцию у больных акушерским сепсисом. Антибиотики и химиотерапия. 2011; 3-4: 41-5.
44. Ржеутская Р.Е. Мембранотропное и дезинтоксикационное действие реамберина в комплексе интенсивной терапии у больных с тяжелой внебольничной пневмонией. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2005; 2: 40-3.
45. Холамов А.И., Мирзомогомедова В.Г., Черношей Д.А., Лизунов Е.С. Повышение цитотоксичности естественных киллеров крови пациентов, страдающих туберкулезом легких, под влиянием препарата реамберин. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 8: 22-4.
46. Ильяшенко К.К., Симонова А.Ю., Лужников Е.А. Влияние реамберина на динамику водных секторов у больных с острыми отравлениями психофармакологическими препаратами. Анестезиология и реаниматология. 2012; 5: 57-60.
47. Симаков А.А., Острейков И.Ф., Суходолова Г.Н., Долгинов Д.М. Коррекция гидродинамических нарушений при тяжелых отравлениях алкоголем у подростков. Анестезиология и реаниматология. 2014; 5: 64-6.
48. Власова А.П., Григорьева Т.И., Лещанкина Н.Ю., Начкина Э.И., Тимошин Д.С. Эффективность антиоксидантов в коррекции метаболических нарушений в сердце при эндотоксикозе. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010; 6: 10-3.
49. Шулаева Н.М., Куспиц Е.В., Щуковский В.В., Фисун А.М., Берлинский В.В. Обоснование применения антиоксидантной терапии при лечении синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжелой термической травмой. Скорая медицинская помощь. 2010; 3: 76-81.
50. Власов А.П., Тарасова Т.В., Козлов И.Г., Логинова О.В., Лещанкина Н.Ю., Висаитов Д.А. Пути повышения возможностей естественных механизмов детоксикации при остром перитоните. Кубанский научный медицинский вестник. 2010; 2: 17-22.
51. Шилов В.В., Васильев С.А., Батоцыренов Б.В., Лоладзе А.Т., Шикалова И.А. Особенности клинического течения и опыт использования реамберина в комплексе интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями азалептином. Грузинские медицинские новости. 2012; 3: 43-9.
52. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиология и реаниматология. 2003; 2: 51-4.
53. Шилов В.В., Васильев С.А., Батоцыренов Б.В., Лоладзе А.Т., Кузнецов О.А. Использование реамберина в коррекции свободнорадикальных нарушений у больных с острыми тяжелыми отравлениями метадоном. Грузинские медицинские новости. 2012; 3: 36-43.
54. Якубовский С.В., Леонович С.И., Кондратенко Г.Г., Попова И.И. Изменение окислительного гемостаза в условиях острого экспериментального холецистита. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 12: 34-6.
55. Ливанов Г.А., Лодягин А.Н., Лубсанова С.В., Коваленко А.Л., Батоцыренов Б.В., Сергеев О.А. и др. Метаболические нарушения у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне хронического алкоголизма и пути их фармакологической коррекции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Аддиктивныерасстройства. 2015; 4.2: 64-8.
56. Ливанов Г.А., Глушков С.И., Куценко С.А., Коваленко А.Л., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н. и др. Коррекция свободнорадикальных процессов препаратом янтарной кислоты (реамберином) в интенсивной терапии острых отравлений. Анестезиология и реаниматология. 2001; 4: 28-31.
57. Шилов В.В., Батоцыренов Б.В., Александров М.В., Васильев С.А. Коррекция гипоксии и ее последствий у больных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений. Терапевтический архив. 2011; 10: 58-61.
58. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С. А., Андрианов А.Ю., Баранов Д.В., Неженцева И.В. Окислительный дистресс и его коррекция реамберином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматология. 2013; 5: 18-23.
59. Якубовский С.В., Леонович С.И., Кондратенко Г.Г. Влияние реамберина на показатели окислительного гомеостаза у больных острым деструктивным холециститом. Хирургия. 2012; 8: 65-8.

Комментарии