Реамберин — средство патогенетической терапии острых и хронических вирусных поражений печени
СтатьиТ. В. Сологуб1, М. Г. Романцов2, А. А. Шульдяков2, В. Г. Радченко1, В. В. Стельмах1, А. Л. Коваленко5, Е. В. Эсауленко4, В. А. Исаков3
1Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; 2Саратовский государственный медицинский университет; 3Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова; 4ГУ НИИ гриппа СЗО РАМН; 5городская инфекционная клиническая больница № 30 им. С. П. Боткина
Опубликовано в журнале "Клинческая медицина", 2010, №4, с. 68-71
В проведенном клиническом исследовании с участием 427 больных острыми и хроническими вирусными гепатитами оценивались клинико-лабораторная динамика поражения печени и состояние тиолдисульфидной антиоксидантной системы. Установлено, что в группе больных, которым проводились инфузии сукцинатсодержащего препарата «Реамберин» в течение 10 дней по 400 мл в сутки, купирование клинических проявлений (диспептический, астеновегетативный синдромы и др.) наступало раньше, чем при использовании базовой терапии. У больных этой группы отмечены достоверно более высокое снижение уровня биохимических маркеров печеночного цитолиза и холестаза, а также восстановление антиоксидантного потенциала сыворотки. Нормализация размера печени к моменту выписки наблюдалась в 3,4 раза чаще по сравнению с пациентами группы сравнения. Непредвиденных побочных эффектов, а также неблагоприятных реакций на введение реамберина, не внесенных в инструкцию, не регистрировалось, отмена препарата потребовалась в одном случае.
Ключевые слова: острый и хронический вирусный гепатит, цитолиз, холестаз, лечение, реамберин
The study including 427 patients with acute and chronic viral hepatitis was designed to assess results of clinical and laboratory diagnostics of hepatic problems and the state of thiosulfide antioxidative system. It was shown that infusion of succinate-containing preparation reamberin (400 ml/day for 10 days) took less time to eliminate clinical manifestation of the disease (dispeptic and asthenovegetative syndromes) than conventional therapy. Simultaneously the levels of biochemical markers of hepatic cytolysis and cholestasis significantly decreased while serum antioxidative potential recovered. The normal size of the liver was achieved 3.4 times more frequently than in control. No side effects or adverse reactions other than listed in the instruction for use of reamberin occurred. The preparation had to be withdrawn only in one patient.
Key words: acute and chronic viral hepatitis, cytolysis, cholestasis, treatment, reamberin
Вирусные гепатиты В и С остаются серьезной проблемой здравоохранения. Они могут протекать не только в форме острых, но и хронических заболеваний с исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному с летальным исходом [1—4].
Центральным звеном в генезе патоморфологических изменений печеночной паренхимы при хроническом гепатите (ХГ) С (ХГС) является цитолиз гепатоцитов, инициирующий некробиоз печеночных клеток и формирование синдрома эндогенной интоксикации [5—7]. Универсальным механизмом повреждения и гибели гепатоцитов является чрезмерная пероксидация мембранных структур, обусловленная выработкой свободных радикалов и в первую очередь активных форм кислорода [5].
Широкое участие свободнорадикальных процессов в патогенезе вирусных гепатитов приводит к необходимости корректировать эти нарушения фармакологическими средствами, способными предотвращать избыточный синтез активных метаболитов кислорода, снижать чрезмерную интенсивность реакций перекисного окисления липидов и повышать содержание или усиливать активность эндогенных антиоксидантов [8, 6]. Такими свойствами в полной мере обладают препараты, созданные на основе янтарной кислоты, являющейся субстратом и регулятором энергетического обмена клетки [9, 10].
Цитопротекторное действие и безопасность сукцинат-содержащих препаратов (цитофлавина и ремаксола) показаны на примерах «цитолитических», токсических и лекарственных поражений печени [11, 12] и ХГС в комплексе его терапии [13]. Эти данные обосновывают целесообразность исследования препарата «Реамберин» в качестве средства патогенетической терапии вирусных поражений печени.
Цель исследования — определение клинико-лабораторной эффективности и безопасности использования сукцинатсодержащего препарата «Реамберин» в комплексной терапии больных острыми и хроническими вирусными гепатитами.
Материал и методы
В исследование включено 427 больных в возрасте 18—65 лет с диагнозом острого (А, В, С) и хронического (В, С или микст В + С) гепатита при отсутствии цирротических изменений печени. Основная группа (n = 246), получавшая реамберин, группа сравнения (n = 181) — 5% раствор глюкозы (активное плацебо Обе группы сопоставимы по полу, возрасту, этиологии и тяжести заболевания. 74,9% пациентов были мужского пола, у 64,4% больных был острый вирусный гепатит. Средний возраст больных острым гепатитом составил 24,2 ± 2,4 года в основной группе и 23,4 ± 1,7 года в группе сравнения. У половины больных заболевание было вызвано одним вирусом, у 3% больных этиологию гепатита не удалось установить, а у остальных гепатит вызван двумя или тремя вирусами. У 90,5% пациентов гепатит протекал с желтухой. Среднетяжелая форма была у 244 (81,7%) больных, тяжелая — у 45 (18,3%), в том числе острая печеночная недостаточность у 2 пациентов. В анамнезе у 90,5% больных имелись сведения о внутривенном употреблении наркотических веществ. Средний возраст больных ХГ был несколько выше — соответственно 29,4 ± 2,6 и 32,8 ± 1,9 года, в этиологической структуре микст-гепатиты составляли 40,4%. В анамнезе у 85,4% пациентов были сведения о приеме наркотических веществ.
Исследуемый препарат и раствор 5% глюкозы вводили ежедневно внутривенно по 400 мл 1 раз в сутки со скоростью 60 капель в 1 мин в течение 10 дней. Инфузионную терапию в обеих группах проводили на фоне патогенетической, максимально стандартизованной (поливитамины, спазмолитики, ферменты, желчегонные).
Исходно и на 11-й день от начала лечения анализировали данные клинического осмотра, гемограмму, биохимические маркеры цитолиза и холестаза (билирубин, аланинаминотрансфераза — АлАТ, аспартатаминотрансфераза — АсАТ, γ-глутамилтранспептидаза — γ-ГТП, щелочная фосфатаза — ЩФ). Помимо этого, у 75 больных определяли тиолдисульфидное соотношение (уровень SH- и SS-групп), а также тиолдисульфидный коэффициент — ТДК (SH/SS5) исходно и на 2, 6 и 11-й дни от начала лечения.
Статистическую обработку осуществляли с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрического t-критерия Стъюдента. Различия считались достоверными при Р < 0,5.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования установлено, что такие симптомы интоксикации, как слабость, снижение аппетита, тошнота, у больных основной группы, получавших инфузии реамберина, регистрировались после завершения курса существенно реже, чем в группе сравнения (табл. 1). Препарат оказывал влияние и на симптомы холестаза, уменьшая зуд кожи; существенно реже регистрировались боли в правом подреберье и выраженная гепатомегалия (соответственно 14% против 18,1% и 33,4% против 42,7%). Длительность наличия симптомов интоксикации в основной группе была на 1,7-3,2 дня короче, чем при лечении раствором 5% глюкозы.
Таблица 1 .
Частота регистрации симптомов интоксикации и холестаза у больных острым гепатитом при ле чении реамберином (М ± m)
Примечание. Различия статистически достоверны по сравнению с исходными данными (р < 0,05); различия между группами по симптомам, отмеченным звездочкой, статистически достоверны (р < 0,05).
Более показательной в ходе исследования была динамика биохимических параметров (табл. 2), снижение их у больных основной группы было более существенным, чем у пациентов группы сравнения. Только у 12% больных не было выявлено отчетливой динамики активности АлАТ и АсАТ. Выраженный цитопротекторный эффект реамберина подтверждается коэффициентом кратности снижения биохимических показателей — К (соотношение исходного уровня и уровня, достигнутого после завершения курса лечения). Кратность снижения активности АлАТ и АсАТ у больных основной группы составила 2,7 и 3,0, тогда как на фоне базисной терапии 5% раствором глюкозы — лишь 2,0 и 2,4.
Таблица 2.
Динамика биохимических показателей у больных острым гепатитом при лечении реамберином (М ± m)
Примечание. Различия статистически достоверны по сравнению с исходными и между группами после лечения (р < 0,05).
Поражение печени (острое и хроническое) сопровождается явлениями холестаза — нарушением пигментного обмена и повышением активности экскреторных ферментов (ЩФ и γ-ГТП). Уровень гипербилирубинемии до начала терапии у пациентов обеих групп превышал норму в 8,3 раза. После завершения курса инфузионной терапии у больных основной группы показатели общего билирубина превышали норму в 3 раза, а в группе сравнения — в 4,4 раза. Кратность снижения составила 2,7 и 1,9 (р < 0,05; см. табл. 2). При том что исходно показатели ЩФ и γ-ГТП у больных в группе сравнения были выше, чем в основной. Этим во многом и объясняется столь существенная разница данных показателей после окончания лечения. Сравнение коэффициентов кратности снижения (1,9 против 1,4 и 1,5 против 1,3) активности ферментов свидетельствует о большей терапевтической активности реамберина.
При лечении реамберином существенно снижался средний койко-день — 18,1 ± 1,6 против 27,6 ± 1,7 в группе сравнения. В основной группе СОЭ снизилась с 28,6 до 13,3 мм в час (в 2,2 раза). Отмечалась тенденция к увеличению абсолютного числа лимфоцитов и нормализации уровня гранулоцитов.
Оценка состояния тиолдисульфидной антиоксидантной системы показала, что у 85% больных, получавших реамберин, наблюдалось достоверное увеличение количества SH-групп в сыворотке крови в среднем на 44—46%, лишь у 7—9% больных отмечено уменьшение количества SH-групп на 8—10%, а у 4% обследованных показатели не менялись. Как видно из табл. 3, число SH-групп и ТДК в процессе лечения больных увеличивалось, что сочеталось с положительной динамикой состояния больных.
Таблица 3.
Динамика тиолдисульфидного равновесия у больных (п = 75) острым вирусным гепатитом, леченных реамберином (М ± m)
Примечание. * — различия в группах статистически значимы, р < 0,05.
Реакция системы антиоксидантной защиты могла быть как быстрой (после 1—2-го введения препарата), так и отдаленной (в конце курса терапии).
Известно, что ХГ, особенно ХГС, характеризуется умеренно выраженной интоксикацией. Однако у наблюдаемых нами больных, госпитализированных в стационар, процесс был в фазе обострения, характеризующейся типичной клинической симптоматикой (табл. 4).
Таблица 4.
Частота регистрации симптомов интоксикации и холестаза у больных хроническим гепатитом при лечении реамберином (М ± m)
Примечание. * — различия статистически достоверны по сравнению с исходными данными (р < 0,05).
Базисная инфузионная терапия, проводимая больным с обострением ХГ, патогенетически оправданна, и, как видно из табл. 4, на ее фоне уменьшается частота регистрации симптомов интоксикации. Назначение с этой целью реамберина оказалось еще более эффективным — уменьшалась частота регистрации астенического и диспептического синдромов и гепатомегалии. Частота регистрации симптомов в основной группе снижалась в 2,6-7,6 раза, тогда как в группе сравнения — лишь в 1,7-4,1 раза.
Поскольку отбор больных осуществляли слепым методом, то по некоторым исходным биохимическим показателям в сравниваемых группах имелись различия (табл. 5). Так, маркеры холестаза в группе сравнения были выше, чем в основной (хотя средние показатели и ЩФ, и γ-ГТП в обеих группах были в 2—3 раза ниже, чем у пациентов с острым гепатитом). После завершения курса инфузионной терапии в обеих группах отмечалась положительная динамика уровня билирубина, активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и γ-ГТП, которая оказалась более существенной (р < 0,05) при использовании реамберина в сравнении со стандартной базисной терапией.
Таблица 5.
Динамика биохимических показателей у больных хроническим гепатитом при лечении реамберином (М ± m)
Примечание. * — различия статистически достоверны по сравнению с исходными данными и между группами после лечения (р < 0,05).
Коэффициент снижения активности АлАТ и АсАТ в основной группе был 1,8 и 1,7 против 1,5 и 1,3 в группе сравнения.
Нежелательные побочные реакции (НПР) при лечении реамберином наблюдались у 5,7% больных на 1—3-и сутки инфузионной терапии. Длительность НПР не превышала 5 дней (в среднем 2—3 дня). Они были легкой степени, проявлялись першением в горле, чувством жара, реже гиперемией лица (реакция на янтарную кислоту) и не требовали отмены препарата. Купировались антигистаминными средствами. Аллергическая реакция в виде сыпи отмечена у 2 пациентов. Отменен реамберин только у 1 больного из 246, у которого НПР оценивалась в 2 балла и проявилась головной болью, тошнотой как при первой попытке введения лекарственного средства, так и при повторной.
Таким образом, реамберин хорошо переносится больными (частота его отмены в связи с индивидуальной непереносимостью составила всего лишь 0,4%). Побочных реакций, не внесенных в инструкцию по медицинскому применению реамберина и требовавших отмены препарата, зарегистрировано не было.
Выводы
1. Препарат реамберин для инфузий оказывает дезинтоксикационное, гепатопротекторное и антиоксидантное действие и может быть использован как патогенетическое средство в комплексной терапии острых и хронических вирусных поражений печени.
2. Улучшение самочувствия и купирование клинических проявлений вирусных гепатитов у 80% больных наблюдается на 5—6-й день от начала лечения реамберином. К моменту выписки из стационара нормализация размера печени отмечается в 3,4 раза чаще, чем у больных, получавших базисную терапию.
3. При лечении реамберином быстрее нормализуются основные биохимические маркеры цитолиза и холестаза, повышается антиоксидантный потенциал сыворотки крови.
Литература
1. Малеев В. В., Сологуб Т. В., Наровлянский А. Н. и др. Хронический гепатит С. Возможности и перспективы противовирусной терапии. Инфекции и иммунитет. Достижения фармакотер. 2008; 10: 37—40.
2. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени / Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Виноградова Е. Н. и др. СПб.; 2006.
3. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.; 2005.
4. Яковлев А. А., Виноградова Е. Н. Опыт работы специализированной клиники вирусных гепатитов НИИ гриппа РАМН. В кн.: Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб.; 1997; т. 1.
5. Новицкий Г. К. В кн.: Актуальные вопросы инфекционной патологии. Иркутск; 1993; № 1
6. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. М.; 1998.
7. Weigand К., Stremmel W., Encke J. Лечение HCV-инфекции. Клин, гепатол. 2008; 4 (1): 22—30.
8. Александрова Л. Н. Оценка гепатопротективной активности метаболической композиции на основе янтарной кислоты. В кн.: Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: VII Российский съезд инфекционистов. Н. Новгород; 2006.
9. Ивницкий Ю. Ю. и др. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб.; 1998.
10. Кожока Т. Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. М.; 2007.
11. Суханов Д. С. Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2008.
12. Суханов Д. С., Иванов А. К. Гепатопротективная терапия лекарственных поражений печени у больных туберкулезом органов дыхания: Информ.-метод, письмо. СПб.; 2009.
13. Шульдяков А. А., Речник В. Н., Соболева Л. А. и др. Совершенствование патогенетической терапии хронического гепатита С. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2009; 3: 18—21.
