Инфузионные антигипоксанты при критических состояниях у детей

Ю.С. Александрович, К.В. Пшениснов
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Гипоксия и повреждение митохондрий является ключевым звеном патогенеза и танатоненеза при критическом состоянии, что свидетельствует о необходимости ее профилактики и максимально быстрого устранения. Цель исследования - провести анализ эффективности и безопасности применения инфузионных антигипоксантов у детей в критическом состоянии на основании результатов научных исследований. Материалы и методы. В анализ включены доступные исследования, посвященные инфузионной терапии у детей и работы по использованию инфузионных антигипоксантов у взрослых за период с 2005 по 2013 г. Поиск проводили в медицинских базах PubMed и Cochrane Library при наличии свободного доступа к публикации. Результаты исследования. В анализ было включено 70 исследований. Представлена патофизиология и патобиохимия гипоксии критических состояний у детей, детально рассмотрены современные принципы ее коррекции путем инфузионной терапии. Особое внимание уделено анализу исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности растворов янтарной кислоты у детей. Продемонстрированы основные показания и противопоказания для их использования. Заключение. Применение инфузионных антигипоксантов у детей на основе субстратов цикла Кребса (малат, сукцинат) является эффективной и перспективной методикой интенсивной терапии и коррекции гипоксии критических состояний, как у взрослых, так и у детей. Учитывая, что работы по применению инфузионных антигипоксантов у детей в настоящее время немногочисленны, необходимо проведение дальнейших исследований.

Ключевые слова: инфузионная терапия, дети, антигипоксанты, сукцинат, янтарная кислота.

Yu. S. Aleksandrovich, K. V. Pshenisnov
Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy, Saint Petersburg, Russia

Hypoxia and mitochondrial damage are a key component of the pathogenesis and tanatogenesis of a critical condition, suggesting the need for its prevention and maximally rapid elimination. Objective: to analyze the efficacy and safety of infusion antihypoxants used in critically ill children from the results of researches. Materials and methods. Available investigations dealing with infusion therapy in children and papers on the use of infusion antihypoxants in adults in 2005 to 2013 were sought in the medical databases PubMed and Cochrane Library with their free availability and analyzed. Results. The analysis included 70 trials. The pathophysiology and pathobiochemistry of hypoxia in critically ill children are given; the current principles of its correction by infusion therapy are considered in detail. Particular emphasis is placed on trials evaluating the efficacy and safety of succinic acid solutions in children. Main indications for and contraindications to their use are demonstrated. Conclusion. The use of Krebs cycle substrate-based infusion antihypoxants (malate, succinate) is an effective and promising procedure for the intensive therapy and correction of hypoxia in both adults and children with critical conditions. Considering the fact that papers on the use of infusion antihypoxants in children are scanty, there is a need for further investigations.

Key words: infusion therapy, children, antihypoxants, succinate, succinic acid.

Критические состояния являются основной причиной неблагоприятных и летальных исходов многих заболеваний детского возраста, среди которых основными являются нейроинфекции, травматические поражения центральной нервной системы, отравления, острые хирургические заболевания органов брюшной полости и сепсис [1-6].

Eжегодно в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии нуждаются более 230 000 детей.

Это составляет более 6% от всех детей, поступивших в стационары, при этом дети в возрасте до года нуждаются в госпитализации в ОРИТ в 10-25 раз чаще по сравнению с пациентами других возрастных групп, что свидетельствует о необходимости постоянного повышения качества оказания реанимационной помощи детям с использованием всех возможных ресурсов [6].

Критическое состояние - это крайняя степень любой, в том числе ятрогенной патологии, при которой требуется искусственное замещение или поддержка жизненно важных функций организма в связи с выраженными нарушениями механизмов ауторегуляции [7-10].

Основным ключевым звеном патогенеза любого критического состояния является гипоксемия и гипоксия, степень выраженности которых и определяют исход заболевания, независимо от природы первичного повреждающего фактора [1-5, 9-11].

Гипоксия имеет место практически при любом критическом состоянии, причем это характерно как для начальных стадий патологического процесса, так и для его терминальной фазы. Гипоксия является обязательным условием гибели клетки и организма человека в целом [8, 9, 12-14].

Значение острой гипоксии для повреждения клетки усиливается и тем фактором, что, независимо от ее вида (гипоксическая, дыхательная, гемическая и др.), при длительном существовании она рано или поздно перейдет в тканевую, что приведет к системным нарушениям доставки и потребления кислорода и гибели организма [7, 12-15].

В клинической практике наиболее частой причиной развития гипоксии являются заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем, лежащие в основе дыхательной и циркуляторной гипоксии [3, 5, 16].

Если в основе дыхательной гипоксии лежит недостаточное поступление кислорода извне и нарушения его диффузии на уровне альвеоло-капиллярного барьера, то основанием развития циркуляторной гипоксии являются нарушения перфузии в системе микроциркуляции, основными из которых являются ишемия и стаз [7, 12, 15, 16]. В основе гибели клетки, на фоне длительно сохраняющейся гипоксии, лежит дисфункция митохондрий. На начальном этапе, при гипоксии любого генеза в митохондриях уменьшается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это приводит к значительному снижению запасов аденозинтрифосфорной кислоты и увеличению концентрации аденозидин- и монофосфата, что и лежит в основе снижения функциональных возможностей клетки.

Уменьшение коэффициента АТФ/ЛДФ + АМФ приводит к активации фермента фосфофруктокиназы, что способствует увеличению скорости реакций анаэробного гликолиза.

На данном этапе происходит адаптация клетки к гипоксии и энергетический баланс стабилизируется, однако это сопровождается истощением запасов гликогена и увеличением концентрации лактата в клетке.

Накопление лактата и фосфатов в цитоплазме клетки и крови приводит к тому, что возникает внутриклеточный и системный лактат-ацидоз. В аэробных условиях лактат может быть окислен до конца, однако в условиях анаэробного метаболизма лактат-ацидоз становится причиной гибели клетки, обусловленной прогрессированием ацидоза.

С одной стороны, ацидоз является защитной реакцией, так как приводит к стабилизации клеточных мембран, а с другой - может стать причиной денатурации некоторых белков и зернистой дистрофии, которая является первичным морфологическим проявлением острой гипоксии.

Кроме этого, одним из негативных последствий внутриклеточного лактатацидоза является и угнетение одного из основных ферментов гликолиза - фосфофруктокиназы (ФФК), что, в свою очередь, приводит к усугублению уже имеющегося дефицита энергии и замыкает порочный круг энергодефицита.

Одним из ключевых факторов патогенеза энергодефицита клетки, возникающего на фоне острой гипоксии, является угнетение деятельности градиент-создающих систем клетки, основной из которых является натрий-калиевый насос.

Следствием угнетения функции натрий-калиевого насоса является гипокалигистия, гиперкалиемия и уменьшение потенциала покоя клетки. В результате уменьшения потенциала покоя положительный поверхностный заряд, свойственный нормальным клеткам, уменьшается и даже может меняться на отрицательный. Приобретая отрицательный поверхностный заряд, многие клетки становятся менее устойчивыми к агрегации и адгезии, что может стать причиной таких типовых патологических процессов, как сладж эритроцитов и формирование белых тромбов, лежащих в основе нарушений тканевой перфузии и тканевой гипоксии [17, 18].

Кроме этого, частичная утрата потенциала покоя лежит в основе снижения возбудимости клеток и нарушений межклеточных контактов, что отмечается уже на поздних стадиях гипоксии. Клиническим примером описанных патологических процессов является угнетение функций центральной нервной системы и кома у новорожденных, развившаяся на фоне перенесенной асфиксии в родах тяжелой степени [19-21].

Угнетение функции калий-натриевого насоса является причиной увеличения концентрации натрия внутри клетки, что приводит к их гипергидратации и набуханию. Морфологическим проявлением гипоксии на этой стадии является «мутное набухание», а при дальнейшем прогрессировании патологического процесса - «баллонная дистрофия» [12, 15, 16].

Вышеизложенные механизмы повреждения клетки, а именно - внутриклеточная гипергидратация, являются обратимой стадией некробиоза, когда целенаправленная интенсивная терапия может предотвратить глубокое повреждение клеточных структур и угнетение функциональной активности клетки.

Одним из повреждающих факторов острой и длительно сохраняющейся гипоксии является увеличение концентрации ионизированного внутриклеточного кальция [7, 12, 13, 16, 22, 23].

Кальций в данном случае выступает не просто как электролит, а как мощный вторичный мессенджер, избыток которого крайне токсичен для клетки. В норме концентрация ионизированного кальция внутри клетки поддерживается на постоянном уровне за счет мощных механизмов инактивации цитоплазматического кальция (АТФ-зависимый кальциевый насос, натрий-кальциевый обменный механизм), которые быстро стабилизируют концентрацию этого катиона внутри клетки, удаляя его из цитозоля, связывая и секвестрируя его в кальцисомах и митохондриях [23].

Увеличение концентрации внутри клетки вначале обусловлено дефицитом энергии для работы кальций-магниевого насоса, однако затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку не только через входные кальциевые каналы наружной мембраны, но и из его внутриклеточных резервуаров, а также через поврежденные клеточные мембраны, что и приводит к критическому нарастанию его концентрации [7, 12, 15, 16, 23].

Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие дезоксирибонуклеиновую кислоту, что является ключевым звеном необратимого повреждения клетки как при насильственной, так и при ее естественной гибели. Кроме этого, избыток кальция приводит к угнетению синтеза аденозинтрифосфата и активации процессов свободно-радикального окисления и перекисного окисления липидов и белков [7, 12, 15, 16, 23-25].

При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количества кальция, что приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков и стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при адекватном поступлении кислорода извне и восстановлении нормального кровотока, что делает эту стадию некробиоза практически необратимой [7, 12, 15, 16].

Таким образом, дефицит энергии, внутриклеточный лактат-ацидоз, дисбаланс электролитного состава и увеличение концентрации ионизированного кальция внутри клетки являются ключевыми звеньями клеточной гибели на фоне острой гипоксии [14, 25].

Завершая обсуждение повреждающих механизмов гипоксии, следует подчеркнуть, что она оказывает негативное воздействие не только на клетку, но и на весь организм в целом, являясь ключевым звеном патогенеза синдрома полиорганной дисфункции или недостаточности как у детей, так и у взрослых, порождая дисбаланс механизмов ауторегуляции и вызывая расстройства кровообращения, гемостаза, инициацию апоптоза, прогрессирование органной дисфункции и развитие иммунодефицита [7-10, 26, 27].

Исходя из вышеизложенного, можно утверждать, что основной задачей врача анестезиолога-реаниматолога, оказывающего помощь пациенту в критическом состоянии, является предотвращение или максимально быстрое устранение проявлений гипоксемии и гипоксии [28-31].

Основными методами коррекции гипоксемии и устранения гипоксии являются респираторная поддержка (оксигенотерапия, искусственная вентиляция легких), инфузионная терапия, катехоламиновая поддержка и гемотрансфузия, при этом следует отметить, что все указанные стратегии интенсивной терапии должны применяться комплексно, поскольку в противном случае эффект терапии будет минимальным или вообще не будет достигнут [3-5, 7, 26, 29].

Это связано с тем, что достаточное поступление кислорода извне еще отнюдь не означает его адекватного транспорта на системном уровне и адекватного потребления на уровне тканей и клеток. Об этом свидетельствует и широко известное изречение одного из основоположников современной анестезиологии Роберта Макинтоша: «В добром Божьем воздухе достаточно кислорода: надо только суметь довести его до больного».

Таким образом, главная задача терапии любого критического состояния - это не только обеспечение адекватного поступления кислорода, но и его транспорта к клеткам, а также поддержание оптимальных условий для его утилизации.

Как уже говорилось выше, любая гипоксия, независимо от причины ее возникновения, сопровождается повреждением дыхательной цепи митохондрий и выраженным энергодефицитом, поэтому даже при достаточном поступлении кислорода клетка не способна его использовать, что свидетельствует о необходимости введения дополнительных энергетических субстратов, способных восстановить функционирование дыхательной цепи митохондрий и поддержать жизнедеятельность клетки в целом [7, 12, 15, 16, 24, 25, 31, 32].

Именно поэтому в последние годы было создано достаточно большое количество препаратов для инфузии, обладающих цитопротекторным действием, на которых мы и остановимся более подробно [33, 34].

Основным действующим веществом всех инфузионных растворов, обладающих цитопротекторным и анти-гипоксическим эффектом, являются субстраты цикла Кребса (фумарат или сукцинат), обеспечивающие перенос протонов на цитохромы дыхательной цепи клетки [34].

Одним из первых в клинической практике появился «Мафусол», содержащий фумаровую кислоту. Основным показанием для назначения «Мафусола» являются гиповолемия, гипоксия различного генеза, интоксикация, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.

В то же время, одним из существенных недостатков этого раствора, непозволяющим его использовать у детей, является высокая концентрация натрия (280 ммоль/л) и гиперосмолярность (410 мОсм/л), что может сопровождаться рядом побочных и негативных эффектов, обусловленных гипернатриемией.

Следует отметить, что о необходимости сбалансированности натрия и других электролитов говорил еще М. С. Маслов в 1928 году. В частности, в своей монографии «Основы учения о ребенке и особенностях его заболеваний» он пишет: «Наиболее существенным для организма является не простое присутствие определенных количеств минеральных солей, а правильный минеральный состав, равновесие ионов. В организме нет постоянного, раз навсегда установленного ионного равновесия; подобно тому, как вместе с трансминерализацией наступает изменение реактивной способности тканей, так и наоборот, при изменении раздражимости организм старается установить новое свое равновесие» [35].

В одной из последних работ, посвященных особенностям инфузионной терапии при тяжелой черепно-мозговой травме, авторы также приходят к заключению, что оптимальными растворами для применения у детей являются сбалансированные инфузионные среды [36].

В исследование было включено сорок два пациента с тяжелой черепно-мозговой травмой, из которых девятнадцать (95%) вошли в первую группу, где использовался только 0,9% раствор хлорида натрия и тринадцать (65%) - во вторую, где применялся сбалансированный раствор. С целью оценки эффективности и безопасности инфузионной терапии оценивалось наличие гиперхлоремического метаболического ацидоза, который был менее выражен в группе пациентов, где использовался сбалансированный электролитный раствор, что явилось статистически значимым по сравнению с показателями первой группы. Существенных негативных эффектов на показатели внутричерепного давления, независимо от типа используемого раствора, выявлено не было, о чем свидетельствует отсутствие значимых различий между группами. Значимые различия по частоте летальных исходов также отсутствовали.

В настоящее время с целью коррекции гиповолемии и острой гипоксии наиболее широко используют такой инфузионый антигипоксант, как «Стерофундин». «Стерофундин» является сбалансированным электролитным раствором, в состав которого в качестве антигипоксанта входит малат. В работе Горбатых С. В. и соавт. (2010) были продемонстрированы положительные эффекты «Стерофундина изотонического» в комплексной интенсивной терапии пациентов с заболеваниями центральной нервной системы. В частности, было отмечено, что использование этого раствора способствует нормализации электролитного состава плазмы крови и сокращению времени на приготовление лекарственных инфузионных сред на основе различных препаратов [37]. Единственным недостатком этого раствора является высокая концентрация ионов хлора, что также может усугубить уже имеющийся метаболический ацидоз, который характерен практически для любого критического состояния, особенно если учесть, что большинство кристаллоидных растворов, по уровню рН являются кислыми (табл. 1).

В настоящее время в ряде работ было показано, что массивная инфузия кристаллоидных растворов может стать причиной тяжелого гиперхлоремического ацидоза, что особенно следует учитывать в педиатрической практике, поскольку резервы бикарбонатной буферной системы у детей крайне ограничены [38-41].

Таблица 1. Характеристика рН кристаллоидных растворов. Crystalloid solution pH level.

В работе Shaw A.D. et al. (2012), в которой оценивалась частота развития различных осложнений на фоне инфузии 0,9% раствора натрия хлорида и сбалансированного раствора, содержащего ионы кальция, было продемонстрировано, что летальность в группе пациентов, где использовался только 0,9% раствор хлорида натрия, составила 5,6%, что было существенно выше показателей второй группы пациентов, где применялся сбалансированный электролитный раствор (2,9%). Выявленные различия между группами явились статистически значимыми [40].

Кроме этого, необходимо отметить, что одно из более серьезных осложнений отмечались в группе пациентов, где использовался «физиологический» раствор хлорида натрия 33,7 vs 23%; р<0,001).

Присоединение послеоперационной нозокомиальной инфекции (p=0,006), развитие острой почечной недостаточности, потребовавшей проведения заместительной почечной терапии (р<0,001), дефицит электролитов (р=0,046) и необходимость в коррекции ацидоза (р=0,02) также чаще отмечалась в группе, где использовался 0,9% раствор хлорида натрия.

На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что использование сбалансированных кристаллоидных растворов, содержащих растворы кальция, обладает положительным эффектом у пациентов, нуждающихся в обширных хирургических вмешательствах, и приводит к существенному снижению летальности.

В то же время нельзя не отметить, что в ряде случаев использование кальций-содержащих растворов может сопровождаться нежелательными эффектами и спровоцировать усугубление кальциевого реперфузионного парадокса. Кроме этого, следует отметить, что в большинстве случаев всем пациентам с обширными хирургическими вмешательствами проводится антибактериальная терапия, причем чаще всего используется цефтриаксон, который несовместим с инфузионными средами, содержащими кальций. Разведение цефтриаксона этими растворами может сопровождаться образованием преципитатов кальциевых солей цефтриаксона, что может стать причиной поражения почек и развития почечной недостаточности.

Одним из современных инфузионных антигипоксантов является и полиоксифумарин, однако его использование также ограничено в педиатрической практике в силу его гиперосмолярности (410 мОсм/л) и несбалансированности. Также следует отметить, что основным действующим веществом полиоксифумарина является полиэтиленгликоль - синтетический коллоид, применение которого в педиатрической практике в настоящее время требует проведения дальнейших исследований, хотя в ряде работ и были показаны его положительные эффекты, но в большей степени это касается взрослых пациентов в критическом состоянии [42-48].

Работы, посвященные использованию «Полиоксифумарина» у детей, единичны и носят предварительный характер [43-48].

В частности, в исследовании, выполненном Селивановым Е. А. соавт., было продемонстрировано, что использование «Полиоксифумарина» приводит к устранению гиповолемии у детей, способствует нормализации показателей кислотно-основного состояния и электролитного баланса и не сопровождается побочными эффектами [43].

В исследование было включено 40 пациентов детского возраста, нуждающихся в плановых хирургических вмешательствах, сопровождавшихся кровопотерей, что потребовало назначения коллоидных растворов. В исследуемую группу пациентов вошли дети в возрасте от 1,5 до 16 лет, объем кровопотери составил 12±1,5 мл/кг массы тела. Средний объем инфузии составил 11±0,9 мл/кг массы тела и колебался в пределах от 4 мл/кг до 20 мл/кг. На основании полученных результатов были сделаны выводы, что «Полиоксифумарин» обладает гемодинамическим эффектом, сопоставимым с другими коллоидными растворами на основе желатины и гидроксиэтилкрахмалов.

Подобные результаты были получены и в работе А. У. Лекманова и соавт. (2010), где полиоксифумарин использовался для проведения инфузионной терапии у детей раннего возраста с тяжелой термической травмой [48].

В ряде зарубежных исследований, посвященных оценке эффективности использования полиоксифумарина у детей, также были продемонстрированы его положительные эффекты [49, 50].

В частности, было показано, что полиэтиленгликоль, коньюгированный с сывороточным альбумином человека (ПЭГ-САЧ), оказывал благоприятное влияние на сердечную функцию по сравнению с традиционными коллоидными плазмозаменителями. Кроме этого, улучшение работы сердца при увеличении объема крови с помощью ПЭГ-САЧ способствовало поддержанию и восстановлению гомеостаза, улучшению прогноза выживаемости, функциональному восстановлению и значительному уменьшению расхода крови, позволяя, таким образом, частично сократить ожидаемый дефицит крови и значительно снизить частоту осложнений и смертность.

В то же время, при использовании синтетических коллоидных растворов не следует забывать о печальном историческом опыте применения синтетических коллоидов на основе поливинилпирролидона, первым из которых был «Перистон».

«Перистон» был синтезирован известным немецким химиком Вальтером Реппе в 1939 году на основе формальдегида и ацетилена. Полученный полимер имел молекулярную массу 20-35 кДа и обладал достаточно большим количеством свободных полярных группировок, что позволяло удерживать воду в сосудистом русле. Аналогичные растворы были созданы во многих странах, однако как только его стали использовать в клинической практике, сразу были отмечены существенные негативные эффекты препарата, что привело к отказу от его применения.

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов растворов на основе поливинилпирролидона является их кумуляция в клетках системы мононуклеарных фагоцитов на долгие годы, что может стать причиной иммуносупрессии и канцерогенеза. Кроме этого, обладая выраженной способностью образовывать комплексы с другими веществами, эти растворы могут стать причиной нивелирования терапевтического действия ряда препаратов.

Основной путь выведения растворов пировинил-пирролидона представлен почками, при этом пройдя через клубочки, он попадает в тубулярную систему нефрона, что приводит к диуретическому эффекту и может стать причиной повреждения канальцев эпителия нефрона. В большей степени это присуще низкомолекулярным растворам, что лежит в основе ограничения их использования в педиатрической практике. В частности, суточная доза этих препаратов не должна превышать 5-6 мл/кг, а у детей первого года жизни их использовать вообще нельзя.

Кроме этого, нельзя не отметить и высокую вероятность развития анафилактических реакций при использовании растворов пировинилпирролидона, поскольку они способствуют прямой дегрануляции тучных клеток.

Таким образом, единственным относительным показанием для использования инфузионных растворов на основе поливинилпирролидона у детей является интоксикация, обусловленная низкомолекулярными токсинами со сравнительно малым удельным кажущимся объемом распределения, то есть при наличии клинически значимой свободной фракции вещества в плазме [51].

В отечественной практике единственным препаратом на основе поливинилпирролидона является «Гемодез», который представляет собой 6% раствор синтетического коллоида в полионном растворе, при этом средняя молекулярная масса поливинилпирролидона составляет 12,6 кДа, хотя в растворе присутствуют как молекулы с массой около 5 Кда, так и 45 кДа.

В настоящее время его использование в клинической практике запрещено, однако был создан новый препарат, известный под названием «Неогемодез», средний молеклярный вес которого составляет 8 кДа [52]. Основное отличие «Неогемодеза» от «Гемодеза» заключается лишь в том, что он менее реактогенен, имеет более выраженный реологический и диуретический эффекты и максимально быстро покидает организм пациента, хотя риск повреждения почек и иммуносупрессии по-прежнему остается, что не позволяет его использовать у детей в критическом состоянии.

Побочные эффекты производных поливинил-пирролидона характерны и для растворов на основе полиэтиленгликоля, поэтому их использование сегодня возможно только при отсутствии других более эффективных и безопасных альтернативных препаратов.

Одним из инфузионых препаратов комплексного действия, который нашел достаточно широкое применение в педиатрической практике, является «Реамберин» - инфузионный антигипоксант на основе сукцината или янтарной кислоты, обладающий выраженным цитопротекторным эффектом, что доказано в достаточно большом количестве исследований как у взрослых, так и у детей [54].

В частности, препарат широко используется в неврологии, токсикологии, абдоминальной хирургии, кардиологии и др. [5, 55-59].

У детей он достаточно широко используется при воспалительных заболеваниях органов брюшной полости и перитонитах, гнойно-септических заболеваниях, что сопровождается регрессированием септического процесса, устранением гиповолемии, номализацией показателей системы крови и кислотно-основного состояния [3, 5, 29].

Кроме этого, было продемонстрировано, что «Реамберин» позволяет предотвратить развитие периоперационной гипотермии как у детей, так и у взрослых [57, 58].

Также следует отметить, что несмотря на то, что препарат разрешен для использования только у детей старше года, есть ряд работ, свидетельствующих об эффективности и безопасности использования «Реамберина» и в неонатальной практике [19, 60].

В частности, в работе, выполненной В. В. Лазаревым и др., (2003) было продемонстрировано, что использование «Реамберина» у новорожденных, нуждающихся в хирургических вмешательствах, способствует значительному снижению времени посленаркозной депрессии. Препарат вводился дважды внутривенно медленно в течение двух минут в дозе 2 мл/кг с интервалом в 10 мин после первого введения, за 10 мин до окончания оперативного вмешательства [60].

В исследовании, выполненном Н. Н. Володиным и др. (2005), были получены результаты, свидетельствующие о положительном влиянии инфузионных растворов на основе сукцината и у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию [19].

В исследование вошло 40 новорожденных, которым вводили «Реамберин» внутривенно в дозе 5 мл/кг (75 мг/кг/с сукцината натрия) в течение 5 дней. Авторами было выявлено, что применение инфузионных растворов на основе сукцината натрия оказывает достоверный церебропротекторный эффект у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию. При этом следует отметить, что церебропротекторные свойства «Реамберина» были наиболее выражены при его раннем применении (в первые 12 часов), независимо от срока гестации. Побочных эффектов даже у недоношенных новорожденных отмечено не было.

На основании полученных результатов авторами были сделаны выводы о том, что системное антигипоксическое и антиоксидантное действие «Реамберина» позволяет существенно сократить продолжительность искусственной вентиляции легких и снизить частоту осложнений, связанных с его применением. Кроме этого, применение «Реамберина» достоверно снижает частоту возникновения перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных новорожденных, нуждающихся в проведении ИВЛ и интенсивной терапии.

Аналогичные результаты, свидетельствующие о церебропротекторных эффектах инфузионных растворов сукцината, были получены и в исследовании, выполненном Рогаткиным С.О. и соавторами [20].

В исследование было включено 120 недоношенных новорожденных со сроком гестации 28-36 недель, родившихся в тяжелом состоянии и нуждавшихся в проведении интенсивной терапии после оказания первичной реанимационной помощи.

В основную группу, где использовался «Цитофлавин», основным действующим веществом которого является сукцинат, вошел 61 ребенок, а в контрольную - 59 новорожденных. Инфузию «Цитофлавина» начинали в первые 2-4 часа после рождения в дозе 2 мл/кг. Одним из критериев эффективности терапии была оценка концентрации в плазме крови ряда нейроспецифических белков (GFAP, NSE, MBP).

Авторами было выявлено, что в основной группе новорожденных, получавших «Цитофлавин», была отмечена более быстрая нормализация показателей КОС, p0₂, PC0₂ и устранение лактат-ацидоза, что явилось статистически значимым и соответствовало снижению тяжести и частоты развития ишемических и геморрагических поражений ЦНС. Кроме этого, были отмечены достоверно более низкие уровни нейроспецифических белков в крови по сравнению с детьми контрольной группы, что свидетельствовало о церебропротективном эффекте препарата.

Одной из наиболее широко обсуждаемых проблем в педиатрической анестезиологии является развитие когнитивных нарушений у детей в послеоперационном периоде, что свидетельствует о необходимости проведения их профилактики и соответствующей корригирующей терапии.

В многочисленных исследованиях профессора А. М. Овезова и других авторов было абсолютно четко продемонстрировано, что анестезия у детей может стать причиной когнитивных нарушений различной степени тяжести, что может оказать негативное влияние на развивающийся мозг ребенка [61-63].

Одним из путей решения данной проблемы является использование различных препаратов, обладающих церебропротекторным эффектом, в периоперационном периоде, одними из которых являются и инфузионные растворы на основе янтарной кислоты.

Овезов А. М. и соавт. (2010) вводили 20 мл цитофлавина, разведенного в 5%-м растворе глюкозы взрослым пациентам, которым была выполнена лапароскопическая холецистэктомия в условиях тотальной внутривенной анестезии сразу после наложения карбоксиперитонеума со скоростью 4,5 мл/мин [62].

Использование цитофлавина положительно влияло на течение периода посленаркозной реабилитации, оказывая нейропротективное действие и достоверно сокращая время пробуждения в 2 раза, а сроки экстубации, ориентированности и готовности больных к переводу - в 1,6 раза.

Применение подобных методов профилактики когнитивных нарушений возможно и в педиатрической практике, в чем не раз убеждались авторы данной публикации, однако необходимо проведение дальнейших исследования для широкого использования инфузионных растворов на основе янтарной кислоты в рутинной деятельности педиатрических отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии.

О справедливости вышеизложенного свидетельствует и работа, выполненная Лазаревым В. В. и соавт. (2001), где оценивалась эффективность использования «Реамберина» для ранней активации детей после анестезии [64].

В исследование был включен 91 ребенок, случайным образом распределеные на две группы: основную и контрольную. Возраст детей был от 1 года до 14 лет. Всем детям были выполнены плановые хирургические вмешательства, риск анестезии по шкале ASA составил 1-3 балла.

Пациентам основной группы вводили внутривенно, болюсно раствор «Реамберина» в дозе 4 мл/кг. Рассчитанный объем раствора был разделен на два введения, каждое в течение 2-3 минут, с интервалом в 10 минут. Первое введение было осуществлено за десять минут до окончания операции, второе по времени соответствовало окончанию оперативного вмешательства (наложение последнего шва на кожу).

На основании данных клинических показателей и BIS-индекса было установлено, что использование «Реамберина» на этапе выхода из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстановления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстановления функций головного мозга.

Одним из показаний для назначения растворов янтарной кислоты в педиатрической анестезиологии является профилактика и лечение периоперационной гипотермии.

В работе Александровича Ю. С. и соавт. (2012), было выявлено, что «Реамберин» оказывает существенное положительное влияние на показатели периферической температуры тела, что позволяет его рекомендовать для широкого использования в клинической практике для профилактики и устранения интраоперационной гипотермии [57].

Одним из наиболее грозных осложнений практически любого критического состояния у детей является дегидратация тяжелой степени и метаболический ацидоз, требующий своевременной коррекции.

На протяжении многих лет для коррекции метаболического ацидоза у детей использовался раствор натрия гидрокарбоната, который был впервые применен Howland J. и Marriott M. W. в 1916 году при лечении диареи у детей.

Однако в последние годы были получены многочисленные данные, свидетельствующие о высоком риске побочных эффектов и негативных реакций на фоне применения раствора натрия гидрокарбоната [21, 65-73].

Одним из негативных эффектов растворов натрия гидрокарбоната является высокий риск развития гипернатриемии, парадоксальное увеличение внутриклеточного ацидоза, при этом снижение внутриклеточного рН в кардиомиоцитах приводит к значительному снижению сердечного выброса, артериальной гипотензии и ухудшению коронарного кровотока [69-72].

В ряде работ было показано, что инфузия растворов натрия гидрокарбоната сопровождается угнетением дыхания и уменьшением мозгового кровотока [21, 68].

Таким образом, показания к медикаментозной коррекции метаболического ацидоза с помощью растворов натрия гидрокарбоната в настоящее время все более и более сужаются, при этом предпочтение отдается методам коррекции газообмена, оксигенации и поддержания адекватного сердечного выброса.

Одним из перспективных методов коррекции метаболического ацидоза в комплексной интенсивной терапии острых кишечных инфекций у детей является и использование инфузионных растворов сукцината.

В частности, в исследовании Плоскирева А. А. и др. (2012), была продемонстрирована высокая эффективность «Реамберина» с целью коррекции дегидратации, метаболического ацидоза и интоксикации у детей с острой кишечной инфекцией [74].

Основным и, пожалуй, единственным абсолютным противопоказанием для использования инфузионных растворов янтарной кислоты у детей является прогрессирующая внутричерепная гипертензия и отек головного мозга при отсутствии возможности мониторинга внутричерепного давления.

Завершая обсуждение эффектов инфузионных растворов на основе янтарной кислоты, можно сделать следующие выводы:

1. Инфузионные растворы на основе янтарной кислоты являются сбалансированными и практически полностью соответствуют составу плазмы крови.
2. Растворы янтарной кислоты не оказывают негативного влияния на показатели кислотно-основного состояния, поскольку их введение не сопровождается развитием гиперхлоремического метаболического ацидоза.
3. Препараты янтарной кислоты для внутривенного введения могут использоваться на всех этапах лечебного процесса, включая и догоспитальный этап скорой медицинской помощи.
4. Основными показаниями для назначения растворов янтарной кислоты в педиатрической практике являются острые кишечные инфекции, воспалительные заболевания органов брюшной полости, отравление и ранний послеоперационный период.
5. Использование растворов янтарной кислоты у детей сопровождается регрессированием гиповолемии, нормализацией электролитного баланса и коррекцией нарушений кислотно-основного состояния.

Литература

1. Батоцыренов Б.В., Ливанов ГА., Андрианов А.Ю., Васильев С А., Кузнецов О.А. Особенности клинического течения и коррекция метаболических расстройств у больных с тяжелыми отравлениями метадоном. Общая реаниматология. 2013; 9 (2): 18-22.
2. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Андрианов А.Ю., Баранов Д.В., Неженцева И.В. Окислительный дистресс и его коррекция реамберином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 18-23.
3. Александрович Ю.С., Гордеев В.И., Пшениснов К.В. Интенсивная терапия инфекционных заболеваний у детей. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 2010: 320.
4. Александрович Ю.С., Гордеев В.И., Пшениснов К.В. Современные принципы инфузионной терапии в педиатрической практике. Рос. вестн. детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2011; 1 (3): 54-58.
5. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Гордеев В.И. Анестезия в педиатрии. Пособие для врачей. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 2013: 160.
6. RRandolph AG, Gonzales CA., CortelliniL., Yeh T.S. Growth of pediatric intensive care units in the United States from 1995 to 2001. J. Pediatr. 2004: 144 (6): 792-798. dx.doi.org/10.1016/j.jpeds. 2004.03.019. PMID: 15192628
7. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. M.: МЕДпресс-Информ; 2006: 568.
8. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Феедин А.И., Силина Е.В. Критические состояния в клинической практике. М.: Медицинская книга; 2010: 640.
9. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина; 1988: 287.
10. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина; 1994: 368.
11. Мороз В.В., Голубев А.М., Афанасьев А.В., Кузовлев А.Н., Сергунова ВА., Гудкова О.Е., Черныш А.М. Строение и функция эритроцита в норме и при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8 (1): 52-60.
12. Крыжановский Г.Н. (ред.). Дизрегуляционная патология. Руководство для врачей и биологов. М.: Медицина; 2002: 632.
13. Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Кушнерик Л.А., Блинов С.А., Пшениснов К.В., Нурмагамбетова Б.К. Показатели кислородного статуса как маркеры дисфункции почек у новорожденных в критическом состоянии. Общая реаниматология. 2010; 6 (2): 62-67.
14. Guyette FX., Gomez H., Suffoletto B., QuinteroJ., MesquidaJ., Kim H.K., Hostler D., PuyanaJ.C., Pinsky M.R. Prehospital dynamic tissue oxygen saturation response predicts in-hospital lifesaving interventions in trauma patients. J. Trauma Acute Care Surg. 2012; 72 (4): 930-935. dx.doi.org/10.1097/TA.0b013e31823d0677. PMID: 22491607
15. Зайчик А.Ш, Чурилов П.П. Основы общей патологии. Часть I. Основы общей патофизиологии.. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 1999: 624.
16. Недашковский Э.В., Кузьков В.В. (ред.). Базовый курс анестезиолога. Учебное пособие. Архангельск: Северный Гос. мед. университет; 2010: 224.
17. Токмакова Т.О., Пермякова С.Ю., Киселёва А.В., Шукевич Д.Л., Григорьев Е.В. Мониторинг микроциркуляции в критических состояниях: возможности и ограничения. Общая реаниматология. 2012; 8 (2): 74-78.
18. SchumackerP.T., Samsel R.W. Oxygen delivery and uptake by peripheral tissues: physiology and pathophysiology. Crit. Care Clin. 1989; 5 (2): 255?269. PMID: 2650817
19. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Людовская Е.В. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в период ранней неонатальной адаптации. Вопросы гинекол. акушерс. перинатол. 2005; 1: 20-25.
20. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Маргания М.Ш., Серова Н.Д. Современные подходы к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 111 (1): 27-32. PMID: 21350408
21. Шабалов Н.П. Неонатология. Учебное пособие. т.2. М.: МЕДпресс-Информ; 2006: 656.
22. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. М.: Бином; 2011: 256.
23. Иванов Д.О., Сурков Д.Н., Мавропуло Т.К. Водно-электролитные и эндокринные нарушения у детей раннего возраста. СПб.: Информ-Навигатор; 2013: 920.
24. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Рудольф В. Биохимия человека. т.1. М.: Мир; 1993: 204.
25. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. Соросовский образов. журнал. 2000; 6 (12): 13-19.
26. Верещагин Е.И., Кондаков В.И., Кохно В.Н., Шмаков А.Н. Клиническая физиология в интенсивной педиатрии. Учебное пособие. Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ; 2012: 488.
27. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. СПб.: Сотис; 1997: 718.
28. Де Соуза К.К. Периоперационная инфузионная терапия в педиатрии. Рос. журн. анест. интенс. терапии. 1999; 2: 60-63.
29. Гордеев В.И. Практикум по инфузионной терапии в педиатрической реанимации. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 2011: 112.
30. Козек-Лангенеккер С. Терапия коллоидными плазмозаменителями. 1-е изд. Бремен: UNI-MED; 2012: 78.
31. Кричевский ЛА, Рыбаков В.Ю., Гусева О.Г., Лямин А.Ю., Харламова И.Е., Магилевец А.И. Ранняя диагностика критических постперфузионных расстройств кровообращения. Общая реаниматология. 2012; 8 (3): 25-30.
32. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.; 1999: 400.
33. Гельфанд Б.Р. (ред.). Инфузионно-трансфузионная терапия в клинической медицине. Руководство для врачей. М.: МИА; 2009: 256.
34. Барышев БА. Кровезаменители. Компоненты крови. Справочник для врачей. 2-е изд. СПб.: Человек; 2005: 160.
35. Маслов М.С. Основы учения о ребенке и особенностях его заболевания. т.1. Ленинград: Практическая медицина; 1928: 466.
36. Roquilly A., Loutrel O, Cinotti R., Rosenczweig E., Flet L., Mahe P.J., Dumont R., Marie Chupin A., Peneau C., Lejus C., Blanloeil Y., Volteau C., Asehnoune K. Balanced versus chloride-rich solutions for fluid resuscitation in brain-injured patients: a randomised double-blind pilot study. Crit. Care. 2013; 17 (2): R77. dx.doi.org 10.1186/cc12686. PMID: 23601796
37. Горбатых С.В., Павлова Е.В., Лившиц М.И., Попов В.Е., Воронюк Г.М. Опыт применения раствора «стерофундин изотонический» в комплексной терапии у тяжело больных детей с нейрохирургической патологией. Вестн. интенс. терапии. 2010; 3: 50-53.
38. Ломиворотов В.В., Фоминский Е.В., Непомнящих В.А. Использование гипертонического раствора хлорида натрия при операциях в условиях искусственного кровообращения. Общая реаниматология. 2012; 8 (2): 61-66.
39. Eisenhut M. Adverse effects of rapid isotonic saline infusion. Arch. Dis. Child. 2006; 91 (9): 797. dx.doi.org/10.1136/adc.2006.100123. PMID: 16923868
40. Shaw A.D., Bagshaw S.M., Goldstein S.L., Scherer LA., Duan M., Schermer C.R., Kellum J.A. Major complications, mortality, and resource utilization after open abdominal surgery: 0.9% saline compared to Plasma-Lyte. Ann. Surg. 2012; 255 (5): 821-829. dx.doi.org/10.1097/SLA.0b013e31825074f5. PMID: 22470070
41. Volta CA., Trentini A., Farabegoli L., Manfrinato M.C., Alvisi V., Dallocchio F., Marangoni E, Alvisi R., Bellini T. Effects of two different strategies of fluid administration on inflammatory mediators, plasma electrolytes and acid/base disorders in patients undergoing major abdominal surgery: a randomized double blind study J. Infamm. (Lond). 2013; 10 (1): 29. dx.doi.org/10.1186/1476-9255-10-29. PMID: 24059479
42. Протоколы диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Ассоциация хирургов Санкт-Петербурга. Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. СПб.; 2007: 58.
43. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Баин-дурашвили А.Г., Юркевич О.И., Ульрих Г.Э. Опыт применения полиоксифумарина для лечения гиповолемии у детей. Биомедицинский журнал Medline.ru. 2010; 11: 1-11.
44. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Канаев П.А. Полиоксифумарин - кровезамещающий раствор полифункционального действия: новые возможности противошоковой терапии. Мат-лы Всерос. конф. с междунар. участием «Современные аспекты лечения термической травмы». СПб.; 2011.
45. Сенчик К.Ю., Гриценко В.В., Чуфаров В.Н., Дойников Д.Н., Мочалов О.Ю., Юрлова Г.Г., Мирошкина В.М., Щербак Т.И. Первый опыт применения коллоидного кровезаменителя антигипоксического действия полиоксифумарина в качестве основы кардиоплегического раствора при операциях в условиях искусственного кровообращения. Мат-лы науч. конф. «Актуальные проблемы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии». СПб.; 2001.
46. Софронов Г.А., Селиванов Е.А., Ханевич М.Д., Фадеев Р.В., Гипарович М.А., Юсифов С.А., Столяров И.К., Пшенкина Н.Н. Использование антигипоксантных инфузионных растворов в хирургии. Вестн. Нац. мед.-хирург. центра им. Н.И. Пирогова. 2011; 6 (1): 87-91.
47. Ханевич М.Д., Селиванов Е.А., Фадеев Р.В. Использование антигипоксантных инфузионных растворов для профилактики и лечения послеоперационного панкреатита при панкреатодуоденальной резекции. Биомедицинский журнал Medline.ru. 2010; 11: 284-290.
48. Лекманов А.У., Астамиров М.К., Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А. Применение полиоксифумарина для лечения детей раннего возраста с термической травмой. Трансфузиология. 2010; 11 (2): 5-10.
49. Chatpun S., Cabrales P. Effects on cardiac function of a novel low viscosity plasma expander based on polyethylene glycol conjugated albumin. Minerva Anestesiol. 2011; 77 (7): 704-714. PMID: 21709658
50. Chatpun S, Nacharaju P., Cabrales P. Improving cardiac function with new-generation plasma volume expanders. Am.]. Emerg. Med. 2013; 31 (2): 54-63. dx.doi.org/10. 1016/j.ajem.2012.05.031. PMID: 22867830
51. Лебединский К.М. (ред.). Кровообращение и анестезия. Оценка и коррекция системной гемодинамики во время операции и анестезии. СПб.: Человек; 2012: 1076.
52. Приказ Росздравнадзора от 24.05.2005 №1100-Пр/05 «Об аннулировании государственной регистрации лекарственных средств, содержащих поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 12600 +/- 2700 - Повидон в качестве действующего вещества и исключении их из Государственного реестра лекарственных средств».
53. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Глущенко А.В. Реамберин в программе интенсивной терапии у пациентов с распространенным перитонитом. Новости хирургии. 2013; 21 (5): 58-64.
54. Смирнов А.В., Нестерова О.Б., Голубев Р.В. Янтарная кислота и её применение в медицине. Нефрология. 2014; 18 (2): 33-41.
55. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Гордеев В.И. Интенсивная терапия диабетического кетоацидоза у детей. Рос. вестн. детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2012; 2 (2): 92-99.
56. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Гордеев В.И. Интраоперационная инфузионная терапия у детей. Рос. вестн. детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2013; 3 (2): 58-65.
57. Александрович Ю.С., Юрьев О.В., Пшениснов К.В., Красносельский К.Ю. Интраоперационая коррекция нарушений температурного гомеостаза у детей. Эксперим. клин. фармакология. 2012; 75 (5): 39-43. PMID: 22834129
58. Красносельский К.Ю., Александрович Ю.С., Гордеев В.И., Лосев Н.А. О возможности управления интраоперационной терморегуляцией. Анестезиология и реаниматология. 2007; 3: 33-35. PMID: 17684988
59. Пшениснов К.В., Александрович Ю.С. Применение растворов сукцината в комплексной интенсивной терапии диабетического кетоацидоза у детей (случай из практики). Неотложная медицина. 2014; 2: 32-36.
60. Лазарев В.В., Михельсон В.А., Хелимская И.А., Агавелян Э.Г., Кошко О.В., Сафронова Л.А., Болтунова Б.С., Румянцева С.А. Первый опыт применения реамберина в анестезиологическом обеспечении новорожденных. Детская хирургия. 2003; 6: 34-38.
61. Овезов А.М., Брагина С.В., Прокошев П.В. Цитофлавин при тотальной внутривенной анестезии. Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. 2010; 169 (2): 64-67. PMID: 20552794
62. Becke K., Schreiber M., Philippi-Hufane C., StrauЯ J., Engelhard K., Sinner B. Anesthesia-induced neurotoxicity: statement of the scientific working groups for pediatric anesthesia and neuroanesthesia. Anaesthesist. 2013; 62 (2): 101-104. dx.doi.org/10.1007 s00101-013-2143-4. PMID: 23400713
63. Nemergut M.E., Aganga D., Flick R.P. Anesthetic neurotoxicity: what to tell the parents? Paediatr. Anaesth. 2014; 24 (1): 120-126. dx.doi.org/10.1111/pan.12325. PMID: 24283891
64. Лазарев В.В., Хелимская ИА., Цыпин Л.Е. Михельсон В.А. Применение реамберина для ранней активизации после анестезии у детей. Эксперим. клин. фармакология. 2011; 74 (6): 10-13. PMID: 21870768
65. Finberg L. The relationship of intravenous infusions and intracranial hemorrhage - a commentary. J. Pediatr. 1977; 91 (5): 777-778. dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(77)81040-8. PMID: 909018
66. Graf H., Leach W., Arieff A.I. Metabolic effects of sodium bicarbonate in hypoxic lactic acidosis in dogs. Am. J. Physiol. 1985; 249 (5 Pt 2): F630-F635. PMID: 2998202
67. Kette F., Weil H.H., von Planta M., Gazmuri R.J., Rackow E.C. Buffer agents do not reverse intramyocardial acidosis during cardiac resuscitation. Circulation. 1990; 81 (5): 1660-1666. dx.doi.org/10. 1161/01.CIR.81.5.1660. PMID: 2158865
68. Lokesh L., Kumar P., Murki S., Narang A. A randomized controlled trial of sodium bicarbonate in neonatal resuscitation-effect on immediate outcome. Resuscitation. 2004; 60 (2): 219-223. dx.doi.org/10. 1016/j.resuscitation.2003.10.004. PMID: 15036741
69. Lou H.C., Lassen N.A., Fris-Hansen B. Decreased cerebral blood flow after administration of sodium bicarbonate in the distressed newborn infant. Acta Neurol. Scand. 1978; 57 (3): 239-247. PMID: 665145
70. Ostera E.M.Jr., Odell G.B. The influence of bicarbonate administration on blood рН in a «closed system»: clinical implications. J. Pediatr. 1972; 80 (4): 671-680. PMID: 4481958
71. Papile L.A., Burstein J., Burstein R., Koffler H., Koops B. Relationship of intravenous sodium bicarbonate infusion and cerebral intraventricular hemorrhage. J. Pediatr. 1978; 93 (5): 834-836. dx.doi.org 10.1016/S0022-3476(78)81096-8. PMID: 568656
72. Simmons M.A., Adcock E.W. 3rd, BardH., BattagliaF.C. Hypernatremia and intracranial hemorrhage in neonates. N. Engl.J. Med. 1974; 291 (1): 6-10. dx.doi.org/10.1056/NEJM197407042910102. PMID: 4832417
73. Synnes A.R., Chien L.Y., Peliowski A., Baboolal R., Lee S.K.; Canadian NICU Network. Variations in intraventricular hemorrhage incidence rates among Canadian neonatal intensive care units. J. Pediatr. 2001; 138 (4): 525-531. dx.doi.org/10.1067/mpd.2001.111822. PMID: 11295716
74. Плоскирева А.А., Горелов А.В., Жучкова С.Н., Бондарева А.В., Тхакушинова Н.Х. Современные подходы к интенсивной терапии острых кишечных инфекций у детей. Инфекционные болезни. 2012; 10 (1): 50-55.

Комментарии