​Влияние патогенетической терапии гриппа на продукцию оксида азота и купирование интоксикационного синдрома

Л.И. Ратникова, Е.В. Картополова
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск

В статье обобщены и представлены результаты исследования по изучению влияния продукции оксида азота на развитие интоксикационного синдрома, а также дано обоснование патогенетически обусловленной коррекции выявленных изменений у больных гриппом. Полученные данные свидетельствуют о гиперпродукции оксида азота при гриппозной инфекции. Установлено, что уровни окиси азота у пациентов с различной степенью токсикоза существенно различались. В качестве нитроксид-ингибирующего средства был использован препарат из фармакологической группы «Детоксицирующие средства» меглюмина сукцинат натрия (реамберин) у больных гриппом с оценкой его лабораторной и терапевтической эффективности. Установлено, что включение в патогенетическую терапию реамберина уменьшает продолжительность периода интоксикации. Использование реамберина в патогенетической терапии гриппа сопровождается стабилизацией показателей нитроксидергического профиля. Снижение уровня суммарных конечных метаболитов оксида азота в сыворотке крови у пациентов, получавших реамберин, происходило быстрее, чем у пациентов группы сравнения.
Ключевые слова: грипп, патогенетическая терапия, оксид азота, реамберин

Опубликовано в журнале "Инфекционные болезни: новости, мнение, обучение", 2016, №4, с. 100-103.

The influence of pathogenetic therapy of influenza on the production of nitric oxide and relief of intoxication syndrome

L.I. Ratnikova, E.V. Kartapolova
South Ural State Medical University, Chelyabinsk

This article summarizes and presents the results of the study to study the effects of products of nitric oxide on the development of intoxication syndrome, as well as the substantiation of pathogenetically due to the correction of detected changes in influenza patients. Evidence of overproduction of nitric oxide in influenza infection. It is established that the levels of nitric oxide in patients with varying degrees of toxicity vary considerably. As nitroxidreducing medicine was used drug of the pharmacological group “Detoxifying remedies” meglumine succinate natrium (reamberin) in influenza patients with laboratory and assessment of its therapeutic efficacy. It is established that the inclusion of pathogenetic therapy of the reamberin reduces the duration of intoxication. The use of reamberin in pathogenetic therapy of influenza is accompanied by a stabilization of indicators nitroxidergic profile. The decrease in the level of total end-metabolites of nitric oxide in the serum of patients treated with reamberin, was faster than the comparison group.
Keywords: influenza, pathogenetic therapy, nitric oxide, reamberin

Грипп остается массовой инфекцией, которая может протекать в тяжелой или осложненной форме и приводить к летальным исходам. Тяжелое течение гриппа обусловлено выраженной токсемией, сопровождающейся выбросом различных медиаторов воспаления. Одним из таких медиаторов воспаления является оксид азота (NO) - универсальная биологически активная молекула, роль которой установлена в регуляции ряда физиологических и патологических процессов в организме [1]. Наиболее изучено участие NO в регуляции тонуса сосудов через непосредственную активацию гуанилатциклазы гладкомышечных клеток с последующей выработкой циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [2]. Блокада и активный синтез эндогенного NO влияют на тонус сосудов, что, в свою очередь, повышает или снижает скорость кровотока. Избыток его вызывает повышение сосудистой проницаемости в результате накопления пероксинитрита, а также вследствие увеличения продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к развитию нарушений в органах и тканях организма. При гриппе, как правило, отмечается поражение кровеносной системы, главным образом микроциркуляторного русла, а нарушение микроциркуляции может быть следствием избыточной продукции NO.

Цель работы - изучение влияния продукции NO на развитие интоксикационного синдрома и обоснование патогенетически обусловленной коррекции выявленных изменений у больных гриппом.

Материал и методы
Под наблюдением находились 70 пациентов с гриппом различной степени токсикоза в возрасте от 18 до 57 лет (средний возраст - 34,17±8,42 года). Диагноз «грипп» был верифицирован по результатам определения РНК вирусов гриппа в мазках носоглоточной слизи больных с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Всем пациентам провели лабораторные исследования крови (определение уровней эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы) и мочи при поступлении в стационар (в острый период заболевания) и в периоде ранней реконвалесценции. В сыворотке крови наблюдавшихся пациентов проводилось определение уровней нитритов и нитратов с оценкой их суммарной концентрации (NO_x) с использованием реактива Грисса [3]. Анализ основных клинических симптомов гриппа проводился в течение всего периода пребывания пациентов в стационаре.

Обработка полученных данных проведена с помощью методов вариационной статистики с определением различий определяемых показателей по критерию Стъюдента [4].

Результаты и обсуждение
У всех наблюдавшихся пациентов регистрировали интоксикационный синдром, проявлявшийся лихорадкой, ознобом, резкой головной болью с локализацией в лобной и височной областях, миалгиями и артралгиями, светобоязнью, слезотечением, резкой слабостью и утомляемостью. У 95% пациентов температура тела поднималась выше 38,5 °С, что расценивалось как токсикоз II степени, а у 5% грипп протекал с токсикозом III степени. Продолжительность лихорадочного периода у госпитализированных пациентов составила в среднем 3,01±0,14 сут. Катарально-респираторный синдром у больных гриппом характеризовался затрудненностью носового дыхания из-за отека слизистой оболочки носовых ходов, осиплостью голоса, кашлем, болью за грудиной при кашле. Заложенность носа встречалась у 45% пациентов, осиплость голоса - у 12%, кашель - у 94%, боль за грудиной при кашле и дыхании - у 26%, жесткое дыхание при аускультации - у 75%, сухие или влажные хрипы в легких - у 28% пациентов.

Продукция NO у пациентов с различной степенью токсикоза существенно различалась. Так, при гриппе с токсикозом II степени значение суммарной концентрации нитратов и нитритов составило 19,5±2,5 ммоль/л, а у пациентов с тяжелым течением гриппа суммарное значение метаболитов NO достигало 34,22±1,05 ммоль/л (р<0,05), что свидетельствовало об участии NO в развитии более тяжелого клинического течения гриппа. В основе молекулярных механизмов развития интоксикационного синдрома лежит активация так называемых стресс-лимитирующих систем (простагландинов, NO, ферментов антиоксидантной системы и др.), функция которых состоит в потенцировании различных звеньев нейрогуморальной регуляции органов и тканей. NO следует рассматривать как один из мессенджеров внутри- и межклеточной коммуникации. Массивная токсемия при гриппе воздействует на клетки иммунореактивной системы, которые запускают каскад цитокинов [5-7]. Провоспалительные цитокины активируют индуцибельные изоформы эндотелиальной и макрофагальной NO-синтазы, что сопровождается повышенной продукцией NO [8, 9]. Гиперпродукция NO может иметь существенное значение в развитии ряда патологических механизмов и процессов, происходящих в сердечно-сосудистой системе, в ЦНС и других органах и системах при гриппе [10, 11].

Полученные данные могут свидетельствовать о патогенетическом значении гиперпродукции NO в развитии интоксикационного синдрома при гриппе. В связи с этим представляет интерес использование в качестве нитроксид-ингибирующего средства препарата из фармакологической группы «Детоксицирующие средства» меглюмина сукцинат натрия (реамберин) у больных гриппом с оценкой его лабораторной и терапевтической эффективности [12].

В результате проведенной рандомизации больных гриппом были сформированы 2 группы пациентов. В 1-й группе (33 человека) проводили дезинтоксикационную терапию путем внутривенного введения глюкозо-солевых растворов (400 мл 0,9% раствора натрия хлорида или/и 400 мл 5% раствора глюкозы). Пациенты 2-й группы (37 человек) получали внутривенно реамберин (400 мл 1,5% раствор) со скоростью 4,5 мл/мин. Продолжительность инфузионной терапии определялась длительностью и выраженностью интоксикационного синдрома.

Индикаторами эффективности проведенной дезинтоксикационной терапии в лечении больных гриппом являлись следующие параметры: продолжительность лихорадки, длительность основных катаральных симптомов и уровень стабильных метаболитов NO.

Обе группы пациентов были сопоставимы по возрасту, клинической картине течения гриппа и не имели гендерных различий. Возраст пациентов в 1-й группе - составил 34,31±4,25 года, а пациентов 2-й группы - 38,49± 3,55 года. Температура тела в разгар болезни была высокой у пациентов обеих групп и в среднем составила 39,25± 0,20 и 39,35±0,15 °С соответственно.

В обеих группах больных проводили идентичное этиотропное и симптоматическое лечение. Всем пациентам обеих групп наблюдения назначали осельтамивир (тамифлю) в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, по показаниям использовались муколитические препараты, деконгестанты, полоскание зева растворами антисептиков, жаропонижающие препараты.

В табл. 1 представлены клинические проявления гриппа у наблюдавшихся пациентов.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных гриппом

При поступлении в стационар у всех больных гриппом проведен анализ продукции NO по детекции его суммарных метаболитов (нитратов и нитритов - NO_x). В разгар гриппозной инфекции у пациентов наблюдалось достоверное повышение уровня сывороточных суммарных конечных метаболитов NO. Средние значения NO_x в разгаре заболевания у пациентов 1-й и 2-й групп составили 24,13±0,48 и 26,76±0,77 ммоль/л соответственно (р<0,05). Нормализация содержания NO_x в сыворотке крови у пациентов, включенных во 2-ю группу, происходила в среднем к 4,8±0,25 дню, а в группе сравнения - лишь к 6,18±0,26 дню терапии. В табл. 2 приведены основные клинические показатели синдрома интоксикации у пациентов групп сравнения.

Таблица 2.

Продолжительность симптомов интоксикации у больных гриппом с учетом модификации патогенетической терапии

Примечание. Достоверность длительности симптомов во 2-й группе рассчитана относительно аналогичного показателя пациентов 1-й группы; * - p<0,05.

Анализ полученных данных выявил достоверно меньшую продолжительность ключевых симптомов интоксикации (лихорадка, слабость, головная боль, миалгии) у больных, получавших реамберин.

В ходе проведенного исследования выявлено влияние патогенетической терапии на продукцию NO у больных гриппом. Однако следует отметить, что снижение уровня суммарных метаболитов NO в сыворотке крови у пациентов, получавших реамберин, происходило быстрее, чем у пациентов группы сравнения.

Выводы

1. Включение в патогенетическую терапию больных гриппом реамберина уменьшает продолжительность интоксикационного синдрома.
2. Использование реамберина в патогенетической терапии гриппа сопровождается стабилизацией показателей суммарной концентрации конечных метаболитов NO. Нормализация их сывороточной концентрации у пациентов, получавших реамберин, отмечена к 4,8±0,25 дню терапии, а в группе сравнения - лишь к 6,18±0,26 дню.

Сведения об авторах
Ратникова Людмила Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск
Картополова Екатерина Вячеславовна - ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск

Литература

1. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. арх. 2005. № 1. С. 82-87.
2. Емченко М.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма // Клин. и лаб. диагностика. 1994. № 8. С. 19-20.
3. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ. М., 2006. 312 c.
4. Новоселова Е.Г., Глушкова О.В., Черенков Д.А. и др. Продукция белков теплового шока, цитокинов и оксида азота при токсическом стрессе // Биохимия. 2006. Т. 71, № 4. С. 471-480. |
5. Иванов В.В., Шипилов М.В. Провоспалительные цитокины и их значение при гриппе H1N1 // Мед. вестн. Северного Кавказа. 2012. Т. 28, № 4. С. 70-72.
6. Ратникова Л.И., Картополова Е.В Гемодинамические нарушения у больных гриппом и роль оксида азота в их развитии // Инфекционные болезни. 2012. Т. 10, № 4. С. 27-31.
7. Михайлова Е.В., Чудакова Т.К. Грипп у детей: клиника, гематологические показатели интоксикации, детоксикационная терапия // Экспер. и клин. фармакология. 2015. Т. 78, № 5. С. 33-36.
8. Awogbindin I.O., Olaleye D.O., Farombi E.O. Kolaviron improves morbidity and suppresses mortality by mitigating oxido-inflammation in BALB/c mice infected with influenza virus // Viral Immunol. 2015. Vol. 28, N 7. P. 367-377.
9. Milanez-Almeida P., Ulas T., Pasztoi M., Glage S. et al. CD11b(+) Ly6C(++)Ly6G(-) cells with suppressive activity towards T-cells accumulate in lungs of influenza a virus-infected mice // Eur. J. Microbiol. Immunol. 2015. Vol. 5, N 4. P. 246-255.
10. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43, N 2. P. 109-142.
11. Yao M., Wang L., Yao D., Yao D. Abnormal expressions of inflammatory-related mediators and inhibition of fatmetabolism in mice infected with influenza a virus // Pak. J. Pharm. Sci. 2015. Vol. 28, N 3. P. 1109-1114.
12. Zhao M.Q., Wang L.H., Lian G.W., Xie J.H. et al. The serum value of NO and IL-17 were increased in children with influenza A viral pneumonia // Clin. Lab. 2015. Vol. 61, N 10. P. 1415-1421.

References

1. Pokrovsky V.I., Vinogradov N.A. Nitric oxide, its physiological and pathophysiological properties. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2005; Vol. 1: 82-7. (in Russian)
2. Emchenko M.L., Tsyganenko O.I., Kovalevskaya T. Universal method for the determination of nitrates in the habitats of the organism. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical Laboratory Services]. 1994; Vol. 8: 19-20.
3. Rebrova O.Yu. Statistical analysis of medical data. Use of the software package. Moscow, 2006: 312 p. (in Russian)
4. Novoselova E.G., Glushkova O.V, Cherenkov D.A., et al. Production of heat shock proteins, cytokines and nitric oxide in toxic stress. Biokhimiya [Biochemistry]. 2006; Vol. 71 (4): 471-80. (in Russian)
5. Ivanov V.V., Shipilov M.V. Proinflammatory cytokines and their implications in the H1N1 influenza. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical Bulletin of North Caucasus]. 2012; Vol. 28 (4): 70-2. (in Russian)
6. Ratnikova L.I., E. Kartapolova Hemodynamic disorders in patients with influenza and the role of nitric oxide in their development. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2012; Vol. 10 (4): 27-31. (in Russian)
7. Mikhaylova E.V., Chudakova T.K. Influenza in children: clinical, hematological indices of intoxication, detoxication therapy. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology]. 2015; Vol. 78 (5): 33-6. (in Russian)
8. Awogbindin I.O., Olaleye D.O., Farombi E.O. Kolaviron improves morbidity and suppresses mortality by mitigating oxido-inflammation in BALB/c mice infected with influenza virus. Viral Immunol. 2015; Vol. 28 (7): 367-77.
9. Milanez-Almeida P., Ulas T., Pasztoi M., Glage S., et al. CD11b(+) Ly6C(++)Ly6G(-) cells with suppressive activity towards T-cells accumulate in lungs of influenza a virus-infected mice. Eur J Microbiol Immunol. 2015; Vol. 5 (4): 246-55.
10. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev.1991; Vol. 43 (2): 109-42.
11. Yao M., Wang L., Yao D., Yao D. Abnormal expressions of inflammatory-related mediators and inhibition of fatmetabolism in mice infected with influenza a virus. Pak J Pharm Sci. 2015; Vol. 28 (3): 1109-14.
12. Zhao M.Q., Wang L.H., Lian G.W., Xie J.H., et al. The serum value of NO and IL-17 were increased in children with influenza A viral pneumonia. Clin Lab. 2015; Vol. 61 (10): 1415-21.

Комментарии