Включение реамберина в схему инфузионной терапии пациентов с алкогольной интоксикацией

Опубликовано в журнале:
Экспериментальная и клиническая фармакология 2020 Том 83 № 6 С. 14-18
DOI: 10.30906/0869-2092-2020-83-6-14-18

Чимгээ Лхагвадорж¹, Юнден Содном²

¹ Клинический центр № 3 имени П. Н. Щастина, Монголия, Улан-Батор, Баянгол район, Хороо-5, 2-й участок.
² “ГЕГЕЙ МЕД” госпиталь, Монголия, Улан-Батор, ул. Батын Дорж, 2-й участок.

Изучена эффективность включения реамберина в схемы инфузионной терапии пациентов с алкогольной интоксикацией. Проанализированы результаты лечения 124 пациентов, которые были разделены на 2 группы. В первой (основной, п = 80) группе был назначен реамберин внутривенно капельно со скоростью 40-60 кап/мин 400 мл 2 раза в первый и последующие дни поступления до 3-5 дней. Пациентам второй группы (контрольной, п = 44) в составе инфузионной терапии был назначен раствор Рингера в равнозначных объемах. У всех пациентов выявлены нарушения синтетической функции печени и нарушение клеточной иммунной реакции (Th1) на фоне повышения активности гуморальной защиты (Th2), более выраженные у больных с сопутствующими циррозом и стеатозом. На фоне инфузионной терапии реамберином отмечена положительная динамика со стороны печеночных ферментов: снижение в крови уровня общего билирубина в 1,7 раза, аспартатаминотрансферазы – в 1,8 раза, щелочной фосфатазы – в 1,4-1,7 раза и гаммаглутамилтрансферазы – в 1,6 раза (р <0,05). Исследование иммунологического статуса пациентов с алкогольной интоксикацией и сопутствующей патологией печени, получавших реамберин, выявило достоверное повышение уровня противовоспалительных цитокинов в крови: ИЛ-4 – в 2,2 раза и ИЛ-10 – в 1,2 раза, по сравнению с исходным уровнем до начала терапии (р <0,05). Полученные данные, наряду с безопасностью препарата, позволяют рекомендовать его использование в лечении пациентов с алкогольными отравлениями и могут служить основанием для дальнейших исследований.
Ключевые слова: алкогольная интоксикация; цирроз; стеатоз; трансаминазы; иммунологические сдвиги; реамберин.

Введение

Алкоголизм является одной из важнейших медико-социальных проблем как из-за его распространенности среди населения, так и из-за негативного влияния на конкретного человека и всю популяцию. По данным ВОЗ, заболеваемость алкоголизмом в мире постоянно растёт: если в 2000 г. больных алкоголизмом было около 140 млн, то в 2010 г. – уже около 208 млн. Прогнозируется, что при такой тенденции к 2050 г. число больных алкоголизмом может превысить 500 млн человек из 9,5 млрд населения [15, 16]. Острая алкогольная интоксикация является одной из ведущих проблем клинической токсикологии Монголии. В настоящее время среди людей в возрасте от 15 до 64 лет, употребляющих алкоголь, – около 65% [3, 10, 12].

В настоящее время развитие интоксикации, связанной с воздействием алкоголя, связывают с увеличением окислительного стресса, продуктов окисления липидов, избыточным образованием свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток, и активацией процессов апоптоза клеток [1, 6, 8, 11]. В связи с тем, что алкоголь признан ведущим этиологическим фактором поражения печени, в которой осуществляется метаболизм этанола, то актуальным является включение в схемы лечения пациентов с алкогольной интоксикацией препаратов патогенетической направленности с антиоксидантным и метаболическим действием, позволяющих повысить качество жизни больных, страдающих алкоголизмом [7, 9, 17].

Кроме того, на основании клинических исследований высказано предположение [18] о том, что алкогольное поражение внутренних органов, например, алкогольная болезнь печени, может быть обусловлено или обостряться в результате развития аутоиммунных процессов, запускаемых на фоне злоупотребления алкоголем. В связи с этим предполагается, что основополагающим фактором патогенеза этих заболеваний можно считать нарушение иммунных механизмов. В ответ на действие алкоголя как главного этиологического агента изменяется синтез иммунорегуляторных белков: повышается секреция интерлейкина (ИЛ) ИЛ-1β и ИЛ-10, снижается – фактора некроза опухолей альфа, интерферона-γ (ИФ-γ), ИЛ-12 и ИЛ-6 [4, 13, 14].

С этой точки зрения перспективным является использование сукцинатсодержащих растворов, поскольку мощность энергопродукции при окислении сукцината в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования в организме. К таким препаратам относится реамберин (ООО “НТФФ “ПОЛИСАН”, Россия) – 1,5% раствор для инфузий, который показал положительный клинический эффект у больных тяжелыми формами эндогенной интоксикации. Включение препарата в комплексную терапию обеспечивает регенерацию гепатоцитов, что подтверждается положительной динамикой активности печеночных ферментов. Установлено, что реамберин активирует антиоксидантную систему (АОС), снижает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), обладает мембраностабилизирующим и иммунокорригирующим действием [5, 8].

В связи с этим была изучена эффективность включения реамбрина в схемы инфузионной терапии пациентов с алкогольной интоксикацией.

Методы исследования

Проанализированы результаты лечения 124 пациентов с алкогольной интоксикацией, получивших лечение в токсикологической клинике “ГЕГЕЙ МЕД”, г. Улан-Батор, Монголия.

Всем пациентам была предоставлена информация о дели и методах исследования в соответствии с международными требованиями (Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации) и получено письменное согласие на участие в исследованиях.

В первую (основную) группу было включено 80 пациентов (57 мужчин, средний возраст (44,7±9,6) лет, и 23 женщины, средний возраст (45,4±15) лет), в схему инфузионной терапии которых был включен реамберин: внутривенно (в/в) капельно со скоростью 40 – 60 капель/мин, 400 мл 2 раза в первый и последующие дни в зависимости от нахождения больных в стационарных условиях от 1 до 5 дней.

По наличию/отсутствию сопутствующей патологии печени пациенты этой группы были разделены на подгруппы, в IA подгруппу (п = 35) включены пациенты с сопутствующей патологией печени, в группу IБ (n = 45) – без неё (табл. 1).

Таблица 1. Группы пациентов по диагностическим критериям

Группу сравнения (п = 44) составили пациенты с алкогольной интоксикацией, средний возраст (45,1±10,5) лет, со сходной клинико-лабораторной картиной, получавшие в схеме инфузионной терапии раствор Рингера в сопоставимых объемах.

Наличие острой алкогольной интоксикации подтверждалось у всех исследуемых присутствием алкоголя до 2,0 промиль% крови, в пределах измерения тестера (Алкотестер Digital Breath alcohol orginal tester Orginal id6, г/л, промилль%).

Всем пациентам проведено обследование, включающее определение уровня общего билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинина, трансферрина, альбумина, глюкозы, Na⁺, а также клинических показателей крови: гемоглобина, уровня эритроцитов и их среднего объема (MCV), лейкоцитов, тромбоцитов, лимфоцитов, СОЭ и протромбиновое время определяли стандартными методами лабораторной диагностики.

Определение уровня ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИФ-γ проведено методом иммуноферментного анализа (ИФА) на планшетах ELSA-kit анализатором Redwell Tjuch (Robonik, Индия).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью оценки критериев Стьюдента и уровня значимости (р). За статистически достоверные принимались различия, уровень значимости которых соответствовал р <0,05.

Результаты и их обсуждение

До начала терапии большинство (65 человек – 81,2%) пациентов основной группы предъявляли жалобы на снижение аппетита, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье и/или эпигастральной области с явлениями гепатоспленомегалии различной степени выраженности, 11 больных (13,7%) отмечали субфебрильную гипертермию, у 9 пациентов (11,2%) выявлены иктеричность кожи и склер, у 2 больных (2,5%) – признаки печеночной энцефалопатии, а у 5 больных (6,2%) – асцита.

После лечения у пациентов основной группы отмечено нивелирование клинических признаков алкогольного поражения печени, в то время как в контрольной группе у 5 (11,3%) больных сохранялись гепатомегалия и умеренные признаки иктеричности склер и асцита.

До начала проведения инфузионной терапии у всех пациентов отмечались лабораторные признаки функциональных нарушений гепатобилиарной системы различной степени выраженности (табл. 2), отмечено значительное повышение уровня общего билирубина, трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Таблица 2. Динамика биохимических показателей в зависимости от схемы терапии (M±т)

^∧ При сравнении динамики внутри группы;
^# при сравнении в динамике между группами (р ≤0,05).

После проведенной инфузионной терапии выявлена положительная динамика показателей, более выраженная у пациентов, получавших реамберин. Так, уровень общего билирубина снизился у пациентов с сопутствующей патологией печени в 1,7 раза, в то время как у больных из группы сравнения – в 1,3 раза. Вместе с тем на фоне терапии реамберином уровень ACT у пациентов с сопутствующей патологией печени снизился в 1,8 раза, без патологии – в 1,2 раза, в то время как у пациентов, получавших раствор Рингера, положительных изменений данного показателя не отмечено (р <0,05).

Уровень ЩФ у пациентов, получавших реамберин, в зависимости от наличия сопутствующей патологии снизился в 1,4-1,7 раза, в то время как у больных из группы сравнения – только в 1,2 раза. Выявлено достоверное снижение ГГТП на фоне терапии реамберином у пациентов с сопутствующей патологией печени – в 1,6 раза (р <0,05).

По данным клинического анализа крови до начала терапии у всех пациентов были отмечены признаки интоксикации: гипонатрийемия, макроцитоз и громбоцитопения – у пациентов с сопутствующей патологией печени (табл. 3).

Таблица 3. Динамика лабораторных данных в зависимости от сопутствующей патологии печени при алкогольной интоксикации (М±т)

^∧ При сравнении динамики внутри группы;
^# при сравнении в динамике между группами (р ≥0,05).

После проведенного лечения у всех пациентов отмечена положительная динамика исследованных показателей: увеличение протромбинового времени и уровня Na⁺ (р ≥0,05).

Таким образом, анализ клинических и биохимических показателей крови у пациентов с алкогольной интоксикацией выявил нарушения синтетической функции печени, более выраженные у больных с сопутствующими циррозом и стеатозом. На фоне инфузионной терапии реамберином выявлена положительная динамика со стороны печеночных ферментов, что обусловлено антиоксидантными и антигипоксическими свойствами препарата.

Исследования иммунологического статуса пациентов основной группы с алкогольной интоксикацией и сопутствующей патологией печени (IA подгруппа, п = 35) выявило достоверное повышение уровня противовоспалительных цитокинов в крови: ИЛ-4 – в 2,2 раза и ИЛ-10 – в 1,2 раза (р ≤0,01) относительно показателей до начала терапии (табл. 4).

Таблица 4. Динамика изменения уровня цитокинов плазмы у пациентов IA подгруппы основной группы с алкогольной интоксикацией на фоне инфузионной терапии реамберином (М±т)

^# При сравнении с показателем до лечения (р <0,05).

Кроме того, проведенный корреляционный анализ позволил подтвердить прямую значительную корреляционную связь в сдвиге продукции ИЛ-4 и ИЛ-10. При этом уровень ИЛ-6, который является не только индикатором тканевых воспалений, но и также стимулятором дифференцировки В лимфоцитов, показал прямую корреляцию с изменением количества противовоспалительных цитокинов (табл. 5).

Таблица 5. Корреляция степени изменения цитокинов в плазме на фоне применения реамберина

Примечание: r – значение корреляционного коэффициента; р – статистическая достоверность корреляции.

Таким образом, изучение цитокинового профиля пациентов с алкогольным отравлением выявило, что на фоне терапии реамберином повышается выработка противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) и коррелирует с уровнем ИЛ-6, что говорит о снижении клеточной иммунной реакции (Th1) и повышении иммунной активности гуморальной защиты (Th2) организма пациентов.

Одним из ведущих нарушений при тяжелых отравлениях алкоголем является поражение печени, проявляющееся повреждением мембран гепатоцитов со снижением содержания в них фосфатидилхолина, уменьшением продукции энергии и обеспечения клетки кислородом, метаболические и иммунологические нарушения, активация процессов фибро- и канцерогенеза и воспаления [1, 15]. В нашем исследовании отмечалось, что до начала терапии у пациентов отмечались лабораторные признаки функциональных нарушений гепатобилиарной системы различной степени выраженности, проявлявшиеся в значительном повышении уровня общего билирубина, трансаминаз и щелочной фосфатазы. После проведенной терапии реамберином выявлена положительная динамика со стороны печеночных ферментов, что обусловлено антиоксидантными и антигипоксическими свойствами препарата. Кроме того, достоверно повысилось образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), что требует дальнейшего изучения.

Полученные данные, наряду с хорошим профилем безопасности препарата, позволяют рекомендовать его использование в лечении пациентов с алкогольными отравлениями и могут служить основанием для дальнейших исследований.

Выводы

1. У пациентов с алкогольной интоксикацией происходит нарушение синтетической функции печени, более выраженное у больных с сопутствующими циррозом и стеатозом. На фоне инфузионной терапии реамберином отмечена положительная динамика со стороны печеночных ферментов: снижение в крови уровня общего билирубина в 1,7 раза, аспартатаминотрансферазы – в 1,8 раза, щелочной фосфатазы – в 1,4-1,7 раза и гаммаглутамилтрансферазы – в 1,6 раза (р <0,05), по сравнению с пациентами контрольной группы.
2. Включение реамберина в инфузионную терапию вызывает повышение уровня противовоспалительных цитокинов в крови: ИЛ-4 – в 2,2 раза и ИЛ-10 – в 1,2 раза (р <0,05) относительно показателей до начала терапии.

Литература

1. Р. Н. Акалаев, А. А. Стопницкий, X. Ш. Хожиев, Вестник экстрен, мед., Х(1), 104-111 (2017).
2. Аллергология и иммунология. Национальное руководство, ГЭОТАР-Медиа, Москва (2013).
3. Д. Бадамсурен, Б. Церендаш, Цирроз печени, Медицинская академия наук, Улан-Батор, Монголия (2015).
4. Н. М. Кротенко, Е. И. Короткова, А. С. Бойко и др., Фундам. исслед., № 10 (ч. 6), 1127-1131 (2014).
5. Г. А. Ливанов, А. Н. Лодягин, Б. В. Батоцыренов и др., Клин. мед., 94(5), 340-347 (2016); doi: 10.18821/0023-2149-2016-94-5-340-347
6. Медицинская токсикология. Национальное руководство, Е. А. Лужников (ред.), ГЭОТАР-Медиа, Москва (2012).
7. Н. Нарантуяа, Ц. Энхжергал, X. Шурэнцэцэг, Бюл. ВСНЦ СО РАМН, 79(3), ч. 2, 34-37 (2011).
8. Ю. П. Орлов, Ацидоз при критических состояниях и пути коррекции, Санкт-Петербург (2015).
9. И. А. Шикалова, В. В. Шилов, С. А. Васильев и др., Эксперим. и клин. фармакол., 75(4), 30-33 (2012).
10. С. Юнден, Алкогольное отравление, Национальный центр Токсикологии, Улан-Батор, Монголия (2013).
11. Токсическое действие алкоголя. Федеральные клинические рекомендации, Москва (2013).
12. Э. Эрдэнэбаяр, Наркология и наркомания, Национальный центр психиатрии, Улан-Батор, Монголия (2005).
13. А. П. Щёкотова, И. А. Булатова, С. В. Падучева, Пермский мед. ж., XXXVI(5), 27-34 (2019); doi: 10.17816/ pmj36527%34
14. М. Dirchwolf, А. Е. Ruf, World J. Hepatol, 7(16), 1974-1981 (2015); doi: 10.4254/wjh.v7.il6.1974
15. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease, J. Hepatol., 69(1), 154-181 (2018); doi: 10.1016/j.jhep. 2018.03.018.
16. Global status report on alcohol and health, World Health 15. Organization, Geneva (2018).
17. S. Liangpunsakul, P. Haber, G. McCaughan, Gastroenterology, 150(8), 1786-1797 (2016); doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.043.
18. E. R. Schiff, N. Ozden, Rev. Alcohol Res. Health, 27(3), 232-239 (2003).

Reamberin inclusion in infusion therapy of patients with alcoholic intoxication

Ch. Lhagvadorzh¹ and Yu. Sodnom²

¹ P. N. Shchastin Clinical Center No. 3, Khoroo-5 Region, Ulaanbaatar, Mongolia
² “GEGEY MED” Hospital, ul. Batyn Dorzh 2, Ulaanbaatar, Mongolia

Effectiveness of the inclusion of reamberin in the infusion therapy regimen of patients with alcohol intoxication was studied. The results of treatment were analyzed for 124 patients, which were divided into 2 groups: in the first group (main, n = 80), reamberin was prescribed (intravenously, drip, at a rate of 40-60 drop/min, 400.0 mL twice in the first and subsequent days, receipt up to 3-5 days). Patients of the second group (control, n = 44) as part of infusion therapy were prescribed the Ring solution in equal volumes. In all patients, violations of the synthetic function of the liver and a violation of the cellular immune response (Th1) were detected against the background of an increase in the activity of humoral defense (Th2), more pronounced in patients with concomitant cirrhosis and steatosis. Against the background of infusion therapy, reamberin showed a positive trend in the part of liver enzymes: a decrease in the level of total bilirubin by 1.7 times, aspartate aminotransferase by 1.8 times, alkaline phosphatase by 1.4-1.7 times and gamma-glutamyl transferase by 1.6 times (p < 0.05). Observation of the immunological status of patients with alcohol intoxication and concomitant liver pathology treated with reamberin revealed a significant increase in the level of anti-inflammatory cytokines in the blood relative to IL-4 by 2.2 times and relative to IL-10 by 1.2 times as compared to the initial level before treatment (p < 0.05). The obtained results, along with data on the safety of drugs, allow us to recommend the use of reamberin in the treatment of patients with alcohol poisoning and can serve as a basis for further research.
Keywords: alcohol intoxication; cirrhosis; steatosis; transaminases; immunological changes; reamberin.

Комментарии