Профилактика реперфузионных осложнений в лечении острого инфаркта миокарда при сахарном диабете 2 типа

Опубликовано в журнале:
GENERAL REANIMATOLOGY, 2019, 15; 3
DOI:10.15360/1813-9779-2019-3-4-18

Е. А. Корниенко

3-й центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского Мин. обороны РФ,
Россия, 143421, Московская. обл., Красногорский р-н, п/о Архангельское, пос. Новый – госпиталь

Цель исследования – улучшение результатов комплексного лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) у больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа путем применения сукцинатсодержащего препарата.
Материалы и методы. Выполнили анализ результатов обследования и лечения 86 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет с клиническими проявлениями ОИМ и сопутствующим СД 2 типа. В зависимости от использования сукцинатсодержащего препарата пациентов разделили на 2 группы. Пациенты контрольной группы (38 человек, 58,3±7,1 лет) получали стандартное лечение, включающее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). В основной группе (48 человек, 57,6±7,6 лет) комплекс стандартной терапии был дополнен введением сукцинатсодержащего препарата (1,5% раствор янтарной кислоты), который начинали вводить за 30-60 минут до ЧКВ внутривенно в дозе 10-12 мл/кг, далее ежедневно 1 раз в сутки в течение 5 дней в дозе 5-6 мл/кг. Оценивали особенности клинического течения ОИМ, динамику сократительной способности миокарда, показатели: кислотно-основного состояния (КОС), содержания глюкозы и лактата, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС), реологических свойства крови.
Результаты. У пациентов с СД 2 типа при ОИМ развивались компенсированный метаболический лактатацидоз и оксидативный дистресс, выражавшийся в значительной активации ПОЛ и недостаточной активности ферментативной составляющей АОС, повышалась вязкость крови, снижалась эластичность эритроцитов. При этом отмечали снижение показателей локальной и глобальной сократимости миокарда. При выполнении ЧКВ у этой категории пациентов в 47,4% наблюдений развивались нарушения ритма сердца, 23,7% которых в виде политопных желудочковых экстрасистолий и фибрилляции желудочков являлись жизнеугрожающими.
Заключение. Введение сукцинатсодержащего препарата при выполнении ЧКВ обеспечивало коррекцию процессов перекисного окисления липидов и реологических свойств крови у исследованной категории пациентов, способствовало улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка, снижало риск развития реперфузионных осложнений.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда; сахарный диабет; перекисное окисление липидов; янтарная кислота; реамберин; сукцинатсодержащие препараты; реперфузионные повреждения

Prophylaxis of Reperfusion Complications in Treatment of Acute Myocardial Infarction in Type 2 Diabetes Mellitus Patients

E. A. Kornienko

A. A. Vishnevsky 3^d Central Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of Russia
1 pos. Novyy, Krasnogorsk district, Moscow region 143420, Russia

Purpose – to identify the possibility of improving the outcome of multimodality treatment of acute myocardial infarction (AMI) in type 2 diabetes mellitus (DM) patients by use of a succinate-containing drug.
Materials and methods. The results of examination and treatment of 86 men aged 40 to 70 years with clinical diagnosis of AMI and concomitant type 2 DM were analyzed. The patients were split into two groups depending on use of the succinate-containing drug. Patients of the control group (38 men, 58.3±7.1 years old) received the standard treatment that included percutaneous coronary intervention (PCI). In the main group under study (48 men, 57.6±7.6 years old), the standard therapy complex was complemented with administration of a succinate-containing drug (1.5% succinic acid solution), which was administered first 30-60 minutes prior to PCI intravenously at a dose of 10-12 ml/kg; then, daily once a day, for 5 days at a dose of 5-6 ml/kg. Peculiarities of the AMI clinical course, dynamics of myocardial contractility, values of acid-base balance (ABB), glucose and lactate content, lipid peroxidation (LPO) and antioxidant system (AOS), rheological properties of the blood were evaluated.
Results. During AMI type 2 DM patients developed compensated metabolic lactic acidosis and oxidative distress that manifested in considerable activation of LPO and insufficient activity of the enzymatic component of AOS, blood viscosity grew, elasticity of red blood cells fell. Decreased local and global myocardial contractility was noted as well. During PCI in this category of patients, cardiac rhythm disorders developed in 47.4% of cases, 23.7% of which were life threatening, such as multifocal ventricular extra systole and ventricular fibrillation.
Conclusion. Administration of a succinate-containing drug during performance of PCI provided correction of the lipid peroxidation processes and rheological properties of the blood in the population studied, facilitated improvement of left ventricle's systolic and diastolic function, reduced the risk of reperfusion complications.
Keywords: myocardial infarction; diabetes mellitus; lipid metabolism; succinic acid; Reamberin; succinate-containing drugs; reperfusion injury

Введение

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) является наиболее частой причиной смерти среди больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, встречается в 3 раза чаще, чем без него и отличается большей тяжестью течения, возникает у более молодых пациентов, что обусловлено комплексом факторов [1].

После восстановления магистрального кровотока путем выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в инфаркт-зависимой артерии рядом авторов продемонстрировано, что адекватная перфузия вследствие микроваскулярной обструкции и возникновения реперфузионных нарушений достигается не всегда [2, 3]. При СД 2 типа предрасположенность к репефузионным нарушениям особенно выражена и достигают 50% [4, 5].

Есть экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие, что использование антиоксидантных препаратов, снижающих интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активирующих антиоксидантную систему (АОС), способно обеспечить профилактику реперфузионных осложнений [6-12].

Таким требованиям соответствует препарат реамберин [3, 13-15], который по данным метанализа позиционируется как адъювантэнергопротектор, повышающий эффективность фармакологической коррекции неотложных состояний, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом и нарушениями вегетативных функций [16].

Вместе с тем, патогенетически обоснованный подход к использованию реамберина в комплексном лечении ОИМ открывают перспективы повышения эффективности терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: улучшение результатов комплексного лечения острого инфаркта миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа путем применения сукцинатсодержащего препарата.

Материал и методы

На базе ФГБУ «3 ЦВКГ им А. А. Вишневского» Минобороны России (г. Красногорск) выполнили проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ № 42-51-99 от 29.12.98 г.), с положениями Хельсинской декларации и руководства по Надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP – International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения Локального Этического комитета ФГБУ «3 ЦВКГ им АА. Вишневского» Минобороны России (протокол № 2 от 2016 г.). В исследование включили 86 мужчин, которые поступали на лечение в Центр кардиохирургии с клиническими проявлениями ОИМ за период 2014-2018 гг.

Критерии включения в исследование: мужчины в возрасте от 40 до 70 лет; время поступления в стационар первые 8 ч с момента манифестации клинических признаков; наличие ЭКГ признаков повреждения миокарда (подъем сегмента ST); необходимость в проведении реваскуляризации миокарда; наличие сахарного диабета 2 типа (в стадии компенсации или субкомпенсации), добровольное информированное согласие (в соответствии с правилами Good Clinical Practice).

Критерии исключения из исследования: тромболизис на догоспитальном этапе; временной интервал между манифестацией клинических признаков и реваскуляризацией миокарда более 12 часов; кардиогенный шок; декомпенсированная соматическая патология (в том числе сахарный диабет 2 типа в стадии декомпенсации), аритмии в предоперационном периоде, респираторные заболевания, отек легких (ОСН II-IV класса по Killip), хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (СКФ<15 мл/мин или уровень креатинина в крови свыше 125 мкмоль/л).

Также в исследование не включали пациентов с онкологическими заболеваниями и подозрением на них, пациентов с отклонениями в результатах лабораторно-инструментальных обследований неустановленного генеза (анемия, лихорадка и т.д.); пациентов с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями; пациентов с острыми воспалительными заболеваниями и хроническими воспалительными заболеваниями в стадии обострения, лиц с заболеваниями крови, а также пациентов, не имевших возможность продолжать дальнейшее участие в процессе исследования.

ОИМ у всех пациентов был впервые. При этом все пациенты имели сопутствующее заболевание – СД 2 типа (средняя длительность СД 2 типа 10,1±5,7 лет).

Диагноз инфаркта миокарда основывали на клинических признаках (интенсивные боли в грудной клетке продолжительностью более 30 мин), повышении уровней в крови КФК МВ более чем в 2 раза, положительном результате теста на определение тропонина I в крови. Клиническое обследование пациентов проводили в соответствии со стандартами (протоколами) диагностики и лечения ОИМ с учетом рекомендаций ВНОК и ВОЗ и включало: сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, биохимические анализы и инструментальные методы исследования.

В комплекс обязательного лабораторного обследования входили: общий анализ крови и мочи, коагулограмма, анализ крови на RW и гепатиты, трансаминазы, мочевина, креатинин, электролиты, липидный спектр крови, креатинфосфокиназа и ее МВ фракция, тропонин I, гликированный гемоглобин.

В комплекс обязательного инструментального исследования входили: ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, cуточное мониторирование ЭКГ, АД и сатурации кислородом.

Специальное обследование включало определение показателей ПОЛ и АОС, реологических свойств крови, КОС крови, содержания глюкозы и лактата, сократительной способности миокарда.

На момент включения в исследование все пациенты получали стандартное лечение ИМ: антикоагулянты, дезагреганты, нитраты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, при необходимости антагонисты альдостерона, диуретики, антагонисты кальция, антагонисты рецепторов ангиотензина II, статины.

При проведении эндоваскулярного вмешательства выполняли ангиопластику, имплантировали стенты с антипролиферативным лекарственным покрытием. После ЧКВ пациентам продолжали комбинированную медикаментозную терапию, включающую антитромбоцитарные средства, статины (при отсутствии противопоказаний), ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы.

Для поддержания нормогликемии подбор терапии СД 2 типа осуществляли индивидуально на основе стандартов оказания медицинской помощи больным СД Американской диабетической ассоциации (Standards of Medical Care in Diabetes, American Diabetes Association) и Национальных Клинических рекомендаций «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [1]. Целевую концентрацию глюкозы в крови при этом определяли как 5-7 ммоль/л – натощак и не более 10 ммоль/л – после еды. Пациенты получали гипогликемические препараты (глимепирид 4-6 мг/сут и метформин 1,5-3 г/сут.) per os. В 8 случаях (9,3% наблюдений), дополнительно кратковременно (от 1 до 3-х суток ОИМ), назначали инсулин подкожно.

Пациентов случайным образом разделили на две группы: контрольную и основную. Пациенты контрольной группы (38 человек, 58,3±7,1 лет) получали стандартное лечение ОИМ, заключавшееся в выполнении эндоваскулярного вмешательства (ЧКВ) с имплантацией стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием (100%). За 20-30 минут до выполнения ЧКВ все пациенты получали: аспирин – нагрузочная доза 300 мг, далее 100 мг сутки; клопидогрел – 600 мг нагрузочная доза, далее 75 мг в сутки. Внутривенно болюсно вводили нефракционированный гепарин – 70-100 Ед/кг, нитроглицерин интракоронарно – 100-250 мкг. После стентирования пациентам продолжали комбинированную медикаментозную терапию, включающую антиагреганты, статины, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, 2017).

В основной группе (48 человек, 57,6±7,6 лет) комплекс стандартной терапии был дополнен введением реамберина (1,5% раствор янтарной кислоты), который начинали вводить за 30-60 минут до ЧКВ внутривенно капельно со скоростью 80-100 мл/час в дозе 10-12 мл/кг (800-1000 мл через инфузомат), далее ежедневно 1 раз в сутки в течение 5 дней в дозе 5-6 мл/кг (400-500 мл) внутривенно со скоростью не более 100 мл/час.

Статистически значимых различий по возрасту, длительности ИБС и СД 2 типа, локализации ИМ, стадии острой сердечной недостаточности, наличию факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, распространенности атеросклеротического процесса, структуре сопутствующей патологии между группами не выявили (р>0,05). В течение всего периода наблюдения осуществляли контроль переносимости и безопасности лечения.

Методы исследования. Изучали показатели глобальной и локальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) при поступлении и на 7-е сутки госпитализации – конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), фракцию выброса (ФВ), индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС), диастолическую функцию левого желудочка с измерением максимальной скорости раннего пика Е (площадь под кривой раннего диастолического кровотока) и предсердного пика А (площадь под кривой систолической фазы кровотока предсердия). Затем рассчитывали соотношение Е/А. Использовали аппараты «ASPEN» («Acuson», США), «Philips CX50» (США) и «Sonos 2500» (Hewlett Packard, США).

Показатели КОС определяли в венозной крови в три этапа: I этап – при поступлении, II этап – сразу после ЧКВ, III этап – через 24 часа после стентирования. рН венозной крови, парциальное давление углекислого газа (рСО₂), парциальное давление кислорода (рО₂), дефицит буферных оснований (ВЕ), степень насыщения гемоглобина кислородом (sO₂), содержание метаболитов (глюкоза, лактат) регистрировали на анализаторе газов крови «RADIOMETER ABL800 FLEX» (Дания).

Интенсивность процессов ПОЛ и АОС оценивали перед ЧКВ и на 5 сутки госпитализации путем измерения в сыворотке крови содержания первичных (диеновых конъюгатов – ДК), вторичных (малонового диальдегида – МДА) продуктов окисления и степени окисленности липидов (СО) [18], концентрации α-токоферола (ТФ), церулоплазмина (ЦП), каталазы, супероксиддисмутазы. Интегральную интенсивность окислительного стресса оценивали по величине коэффициента, который рассчитывали по формуле [19]:

Оценивали время свертывания крови, содержание в крови фибриногена. Кажущуюся и удельную вязкость крови при скоростях сдвига от 250 до 10 обратных секунд и вязкость плазмы определяли на ротационном вискозиметре АКР-2 с расчетом относительной вязкости крови по Б. В. Ройтману и соавт. (2001) и индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) [21]. Гематокрит определяли методом скоростного центрифугирования. Агрегационную активность эритроцитов оценивали по методу В. А. Шестакова и Н. А. Александровой (1974), АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов на агрометре «Тромлайт» по методу Y. Born (1962).

Полученные у исследуемых пациентов значения ПОЛ, АОС и реологических свойств крови сравнивали с аналогичными показателями, установленными при обследовании 32 первичных здоровых доноров.

Результаты обрабатывали с помощью методов вариационной статистики, используя статистические критерии проверки нормальности распределения с помощью критерия Шапиро-Вилка. Для описания признаков с отличным от нормального распределением указывали медиану (Ме), 25-й и 75-й процентили, и использовали непараметрические методы статистики. В случае нормального распределения данные представляли в виде средней величины и ошибки средней (М±т). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

У пациентов с СД 2 типа при развитии ОИМ обнаружили сниженные показатели локальной и глобальной сократимости в обеих группах (табл. 1).

Таблица 1. Влияние Реамберина на показатели гемодинамики и функцию миокарда у пациентов с СД 2 типа при ОИМ (n=86), Ме (25%; 75%).
Table 1. Reamberin Influence on Hemodynamics and Myocardial Function in Type 2 DM Patients during AMI (n=86), Mе (25%; 75%).

Note. * – P<0.05 – reliability of difference vs. previous stage (according to Mann-Whitney); # – P<0.05 – reliability of difference vs. the control group figure.
Примечание. Для табл. 1-5: Parameters – параметры; Values of ... in groups on the study stages – значения ... в группах на стадиях исследования; control – контрольная; main – основная; day – сутки; ABPd, mm Hg – АДд, мм рт. ст.; BPs – САД; ESV, ml – КСО, мл; EDV – КДО; SV – УО; WMSI, score – ИНЛС, балл; CI, l/min/m – СИ, л/мин/м; HR, bpm – ЧСС, уд/мин; EF – ФВ. * – р<0,05 – достоверность различий относительно предыдущего этапа (по методу Манна-Уитни); # – р<0,05 – достоверность различий по отношению к значению в контрольной группе.

ФВ ЛЖ была ниже нормальных значений, индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) левого желудочка был увеличен в обеих группах и сопровождался относительно низким значением ударного объема (УО). Поддержание сердечного индекса (СИ) на уровне нижних границ нормальных значений осуществлялось за счет повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Обнаруженный низкий уровень соотношения Е/А свидетельствовал о диастолической дисфункции ЛЖ на фоне развития ОИМ. Все исходные изменения внутрисердечной гемодинамики и сократительной способности миокарда были в обеих группах идентичны и сопоставимы.

На фоне проводимого лечения в основной группе отметили увеличение ФВ ЛЖ с 46,8 (Ме, интерквартильный размах 41,8-47,8) до 50,2% (Ме, интерквартильный размах 46,4-53,2; р<0,05), в контрольной группе увеличение ФВ ЛЖ было выражено в меньшей степени – с 46,2 (Ме, интерквартильный размах 41,2-46,2) до 48,4% (Ме, интерквартильный размах 45,6-51,8; р>0,05). Соотношения Е/А увеличилось в основной группе на 33,3% (р<0,05), в контрольной отметили увеличение в меньшей степени (р<0,05). В основной группе выявили снижение уровня диастолического артериального давления (АДд) на 19,1% (р<0,05), увеличение УО на 22,6% (р<0,05), чего не наблюдали в контрольной группе. СИ оставался стабильным на этапах исследования в обеих группах, однако, если в контрольной группе это достигалось за счет повышения ЧСС, то в основной группе вследствие увеличения УО. Более выраженным было и снижение ИНЛС в основной группе – на 18,2% (р<0,05), что положительно отразилось на приросте ФВ ЛЖ (р<0,05). Нормализация систолической и диастолической функции ЛЖ у пациентов в группе, где использовали реамберин, сопровождалось улучшением клинического состояния пациентов.

При оценке КОС исходно в обеих группах в венозной крови выявили компенсированный метаболический ацидоз, характеризующийся сохранением рН в пределах нижних границ нормальных значений со значительным снижением ВЕ ниже нормального уровня (табл. 2).

Сниженное значение ВЕ компенсировалось уменьшением рСО₂ в обеих группах, т.е. за счет дыхательного компонента. В контрольной группе развился декомпенсированный метаболический ацидоз (рН 7,32±0,08 и ВЕ -3,0±0,0) ко II этапу исследования с последующей тенденцией к нормализации рН через 24 часа после ЧКВ. При этом значение ВЕ на III этапе было ниже нормы (ВЕ -2,8±0,06 ммоль/л), что свидетельствовало о сохраняющемся компенсированном метаболическом ацидозе (табл. 2). В основной группе метаболический ацидоз был купирован уже ко II этапу, рН и ВЕ оставались в пределах нормальных значений и через 24 часа после ЧКВ.

Таблица 2. Влияние Реамберина на показатели кислотно-основного состояния венозной крови и концентрацию глюкозы у пациентов с СД при ОИМ (n=86), (М±т).
Table 2. Reamberin Influence on Acid-Base Balance of Venous Blood and Glucose in DM Patients during AMI (n=86), (M±m).

Note. * – P<0.05 – reliability of difference vs. previous stage; # – P<0.05 – reliability of difference vs. the control group figure.
Примечание. PCI – ЧКВ; prior to – перед; straight after – сразу после; 24 hrs. after – через 24 ч после. * – р<0,05 – достоверность различий относительно предыдущего этапа; # – р<0,05 – достоверность различий по отношению к значению в контрольной группе.

Степень насыщения кислородом (sO₂) и напряжение кислорода (рО₂) в венозной крови в обеих группах были в пределах нормальных значений, что свидетельствовало об отсутствии нарушений оксигенации и кислородной задолженности на всех этапах исследования.

Введение реамберина на фоне стандартной терапии больным ОИМ способствовало снижению уровня глюкозы крови в динамике от I к III этапу исследования на 21,8% (р<0,05), причем на последнем этапе данный показатель был заметно ниже, чем в контрольной группе на 15,3% (р<0,05). Фармакологическая коррекция метаболических нарушений реамберином позволила снизить степень тканевой гипоксии у пациентов основной группы: уровень лактата был ниже относительно контроля на 23,5% (II этап исследования) и 48,4% (III этап) (р<0,05).

Обнаружили, что развитие ОИМ сопровождалось активацией процессов ПОЛ (табл. 3). Так в обеих группах в первые сутки нарастали концентрации как первичных продуктов ПОЛ – гидроперекисей более, чем в 2 раза (р<0,05), так и вторичных продуктов ПОЛ – диеновых конъюгатов и Шиффовых оснований более, чем в 3 раза (р<0,05), активность МДА в 2 раза (р<0,05) выше нормальных значений. В литературе имеются указания на повышение содержания малонового диальдегида в крови больных инфарктом миокарда [12], что нашло подтверждение в результатах проведенного нами исследования.

Таблица 3. Влияние Реамберина на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при ОИМ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n=86), Ме (25%; 75%).
Table 3. Influence of Reamberin on Lipid Peroxidation and Antioxidant System during AMI in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (n=86), Mе (25%; 75%).

Note. * – P<0.05 reliability of difference vs. normal range; ^# – P<0.05 – reliability of difference vs. previous stage (according to Mann-Whitney); ** – P<0.05 – reliability of difference vs. control group.
Примечание. Для табл. 3, 4: normal range – норма; diene conjugates – диеновые конъюгаты; schiff’s bases, c. u. – шиффовы основания, у. е.; malondialdehyde – малоновый диальдегид; hydroperoxides – гидроперекиси; plasma catalase – каталаза плазмы; superoxide dismutase , sp. u. – супероксиддисмутаза, уд. ед.; thermostable fraction of catalase – термостабильная фракция каталазы; α-tocopherol – α-токоферол; ceruloplasmin – церулоплазмин; c.u. – у.е. * – р<0,05 достоверность различий по отношению к норме; ^# – р<0,05 – достоверность различий относительно предыдущего этапа (по методу Манна-Уитни); ** – р<0,05 – достоверность различий по отношению к контрольной группе.

Изучение показателей АОС выявило некоторую разнонаправленность их изменений у пациентов с СД 2 типа при ОИМ. Так каталаза плазмы при ОИМ снизилась ниже нормы: на 26,1% (р<0,05) в контрольной группе и на 27,1% (р<0,05) в основной. Снижение термостабильной фракции каталазы было аналогично изменениям уровня общей каталазы плазмы и в контрольной группе уменьшилась на 23,3% (р<0,05), в основной – на 24,1% (р<0,05).

Активность эритроцитарного фермента антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы была снижена в обеих группах более, чем на треть (р<0,05). Полученные результаты свидетельствовали о срыве защитных механизмов в остром периоде ИМ у пациентов с СД 2 типа. Содержание α-токоферола в крови не изменилось на фоне развития ОИМ в первые сутки.

Уровень церулоплазмина был несколько увеличен в обеих группах в первые сутки ОИМ, однако степень этих изменений не выходила за пределы статистической погрешности.

Интегральный показатель интенсивности окислительного стресса К отражал дисбаланс взаимоотношений ПОЛ и АОС в сторону преобладания окислительных процессов вплоть до развития оксидативного дистресса у пациентов при ОИМ на фоне имеющегося СД 2 типа. Так коэффициент К в первые сутки ОИМ у всех пациентов был повышен на три четверти (на 75%, р<0,05) выше нормальных значений в обеих группах.

В результате лечения ОИМ у пациентов с СД 2 типа в группе, где использовали реамберин, концентрация ДК снизилась на 51,3% (р<0,05), в контрольной – лишь на 36,8% (р>0,05) и не достигла нормальных значений. Шиффовы основания снизились в основной группе на 44,2% (р<0,05), в контрольной – на 35,6% (р>0,05), по-прежнему превышая нормальные значения почти в два раза (в 1,8 раза в основной группе и в 2,1 в контрольной; р<0,05). Исходно повышенная активность МДА снизилась на 28,4% (р<0,05) в основной группе, превышая нормальные значения в 1,5 раза (р>0,05), в контрольной – на 19,1% (р>0,05), превышая нормальные значения в 1,7 раза (р<0,05). Концентрация гидроперекисей в большей степени уменьшилась в основной группе – на 28,9% (р<0,05), в контрольной – лишь на 16,4% (р>0,05), при этом ее уровень был выше нормальных значений в два раза (р<0,05).

При анализе состояния АОС на фоне проводимой терапии обнаружили, что исходно сниженный уровень каталазы плазмы увеличился на 24,8% (р<0,05) в основной группе и в меньшей степени в контрольной – на 11,6% (р>0,05), приближаясь к нормальным значениям. Также, соответственно, увеличилась ее термостабильная фракция в основной группе на 19,5% (р<0,05), на 7,2% (р>0,05) в контрольной. Исходно пониженная активность супероксиддисмутазы увеличилась на 36% (р<0,05) на фоне лечения в основной группе, в контрольной – лишь на 18,6% (р>0,05), также имея тенденцию к нормализации. Исходно повышенный уровень церулоплазмина имел слабо выраженную тенденцию к снижению в основной группе на 4,2% (р>0,05), в контрольной группе на 13,6% (р>0,05), оставаясь выше нормальных значений (р<0,05). Уровень α-токоферола в обеих группах практически не изменился, находясь в пределах нормальных значений.

В результате терапии наиболее заметно снизился показатель интенсивности окислительного стресса в основной группе на 33,3% (р<0,05) и лишь на 17,3% (р>0,05) в контрольной. Различия по этому показателю в основной и контрольной группах были значимыми (р<0,05).

Таким образом доказали, что у пациентов с СД 2 типа при ОИМ развивается оксидативный дистресс, выражающийся в значительной активации ПОЛ и недостаточной активности ферментативной составляющей АОС. Раннее выполнение ЧКВ на инфаркт-зависимой артерии не обеспечило полной нормализации метаболических нарушений у пациентов с СД 2 типа и требовало соответствующей комплексной терапии. У этой категории пациентов показали необходимость и эффективность применения реамберина для восстановления баланса прооксидантно-антиоксидантной системы.

При изучении показателей реологических свойств крови выявили, что у пациентов с СД 2 тина на фоне развития ОИМ вязкостные характеристики крови повысились, особенно за счет плазменной составляющей (табл. 4). Так вязкость плазмы у этой категории пациентов превысила норму на 18,9-20% (р<0,05). В обеих группах отметили увеличение предела текучести, характеризующего повышение уровня вязкости на низких скоростях сдвига, что было обусловлено некоторым увеличением гематокрита и концентрации фибриногена в 1,8 раза (р<0,05).

Таблица 4. Влияние Реамберина на показатели реологических свойств крови у пациентов с СД 2 типа при ОИМ (n=86), Ме (25%; 75%).
Table 4. Influence of Reamberin on Rheological Properties of Blood in Type 2 DM Patients during AMI (n=86), Me (25%; 75%).

Note. * – P<0.05 reliability of difference vs. normal range; ^# – P<0.05 – reliability of difference vs. previous stage (according to Mann-Whitney); ** – P<0.05 – reliability of difference vs. control group.
Примечание. Hematocrit – гематокрит; blood viscosity – вязкость крови; apparent – кажущаяся; specific – удельная; relative – относительная; yield point – предел текучести; deformability index of red blood cells, c.u – индекс деформируемости эритроцитов, у.е.; aggregation of ..., optic density – агрегация..., оптической плотности; erythrocytes – эритроцитов; platelets – тромбоцитов; blood clotting time – время свертываемости крови; fibrinogen – фибриноген. * – р<0,05 достоверность различий по отношению к норме; ^# – р<0,05 – достоверность различий относительно предыдущего этапа (по методу Манна-Уитни); ** – р<0,05 – достоверность различий по отношению к контрольной группе.

Обнаружили увеличение агрегационной активности эритроцитов на 64-66% (р<0,05) выше нормальных значений и, в меньшей степени, агрегационной активности тромбоцитов – на 14,4% в обеих группах. Вероятно, причиной выявленных нарушений явилось изменение свойств мембран клеток крови вследствие повреждающего действия избыточных продуктов окисления [24]. Индекс деформируемости эритроцитов, характеризующий эластичность эритроцитов и, следовательно, способность их изменять форму на уровне микроцирокуляции, был несколько снижен (на 15,1%). Эти факты свидетельствовали о тенденции к нарушению архитектоники клеточной мембраны эритроцитов на фоне активации ПОЛ и в этой связи обуславливали риск развития нарушений кровообращения на микроциркуляторном уровне не смотря на то, что уже на первом этапе исследования проводили консервативную терапию с использованием таких препаратов как аспирин, гепарин, клопидогрель и проч.

Выявленное исходное повышение значения времени свертываемости крови у всех пациентов отражало адекватность проводимой антикоагуляционной терапии и практически не отличалось между группами.

Анализ реологических свойств крови на первом этапе исследования отражал физиологическую стрессовую реакцию при ОИМ, выражающуюся в повышении вязкости крови за счет ее плазменной составляющей, что вероятнее всего обусловлено повышением уровня фибриногена и некоторым увеличением гематокрита.

У этих же пациентов выявили достоверные корреляционные связи между значениями: предела текучести и концентрацией супероксиддисмутазы (г=-0,43; р<0,05); предела текучести и активностью термостабильной фракции каталазы (r=0,51; р<0,05). При сопоставлении показателей агрегационной способности эритроцитов со значениями активности термостабильной фракции каталазы также выявили обратные корреляционные связи (r=-0,49; р<0,05). Полученные данные свидетельствовали об имеющейся взаимной связи нарушений в системе ПОЛ/АОС и реологических свойств крови.

Анализ динамики показателей реологических свойств крови показал, что в ходе лечения ОИМ кажущаяся вязкость крови при низких скоростях в основной группе снизилась на 21,9% (р<0,05), в контрольной группе – на 13,4% (р>0,05). Кажущаяся вязкость крови при высоких скоростях аналогично имела более выраженную тенденцию к снижению в основной группе на 15,5% (р<0,05) и на 10,6% (р>0,05) в контрольной. Обнаруженная нормализация вязкости крови в определенной части была обусловлена снижением вязкости плазмы на 12,2% (р<0,05) в основной группе и на 6,5% (р>0,05) в контрольной, что закономерно отразилось на снижении предела текучести на 47,1% (р<0,05) и 37,3% (р<0,05) соответственно. Наиболее заметным оказался факт различной степени изменений индекса деформируемости эритроцитов в сравниваемых группах. Так, если в контрольной группе он повысился лишь на 8,9% и достиг нижних границ нормальных значений, то в основной он повысился на 31,1% (р<0,05) и превысил нормальные значения на 11,3% (р<0,05).

Исходно повышенный уровень фибриногена снизился на 34,6% (р<0,05) в основной группе и на 28,7% (р<0,05) в контрольной, что в совокупности с тенденцией снижения гематокрита в двух группах закономерно отразилось на уменьшении вязкости плазмы. Обнаруженный феномен более заметного увеличения индекса деформируемости эритроцитов при использовании реамберина у больных СД 2 типа, вероятно, был связан с ослаблением оксидативного стресса. В целом, полученные данные свидетельствовали о положительном влиянии реамберина на реологические свойства крови у пациентов с СД 2 типа при лечении ОИМ.

Учитывая высокую аритмогенность продуктов ПОЛ (перекисей) [25], снижение степени их накопления в условиях введения реамберина позволило, на наш взгляд, осуществить профилактику реперфузионных осложнений, в частности аритмий, связанных с активацией перекисных процессов в зоне реперфузии в условиях ЧКВ, что было подтверждено анализом частоты возникновения нарушений ритма сердца в процессе лечения ОИМ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (табл. 5).

Таблица 5. Характер и частота развития нарушений ритма сердца у пациентов с СД 2 типа после ЧКВ при ОИМ в зависимости от использования реамберина.
Table 5. Nature and Incidence of Cardiac Rhythm Disorders Developed in Type 2 DM Patients after PCI during AMI Depending on Use of Reamberin.

Note. Data are given as a digit and percentage of the total number of patients in a group; * – difference is considered reliable at P<0.05.
Примечание. Type of Cardiac Rhythm Disorder – вид нарушения ритма сердца; incidence ... in groups – количество ... в группах; supraventricular tachycardia – суправентрикулярная тахикардия; sinus bradycardia – синусовая брадикардия; atrial fibrillation – фибрилляция предсердий; ventricular fibrillation – фибрилляция желудочков; first occurred frequent and very frequent multifocal (single and group) ventricular extrasystoles – впервые появившиеся частые и очень частые политопные (одиночные и групповые) желудочковые экстрасистолии; total – всего. Данные приведены в виде числа и процентного содержания от общего количества пациентов в группе; * – достоверность различий при р<0,05.

В группе пациентов, получавших стандартную терапию, в 23,7% наблюдений развились жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма в виде частых политопных (одиночных и групповых) желудочковых экстрасистолий (18,4%) и фибрилляции желудочков (5,3%), были зарегистрированы суправентрикулярная тахикардия (10,5%), синусовая брадикардия (7,9%), фибрилляция предсердий (5,3%). Данные нарушения ритма расценивали как проявления реперфузионного синдрома. В группе, где применялся реамберин, отметили один случай развития суправентрикулярной тахикардии (2,1%), два (4,2%) случая желудочковой аритмии и три (6,3%) случая фибрилляции предсердий. Эпизодов постинфарктной стенокардии, развития клинических проявлений сердечной недостаточности не было, что подчеркивало целесообразность включения реамберина в комплексную терапию больных ОИМ с целью профилактики ранних реперфузионных нарушений электрической стабильности и сократимости миокарда.

Известно, что янтарная кислота – эндогенный субстрат клетки, который улучшает тканевое дыхание за счет увеличения скорости переноса электронов в митохондриях, ускоряет оборот дикарбоновой части трикарбоновых кислот (сукцинат-фумарат-малат) и тем самым усиливает энергообеспечение клетки. Данное обоснование эффективности реамберина при окислительном стрессе в условиях различных экспериментальных моделей было получено ранее на доклиническом этапе исследований, отражено в серии публикаций [3], подтверждено настоящим клиническим исследованием и отражено в работах других авторов [12, 13, 15].

Обнаруженное положительное влияние комплексной терапии инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием реамберина на параметры систолической функции ЛЖ у пациентов в нашем исследовании дало основание рекомендовать сукцинатсодержащий препарат к включению в стандартную терапию острого инфаркта миокарда. Однако, принимая во внимание тот факт, что реамберин обладает механизмом биохимической коррекции тканевого транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, нами также была подтверждена гипотеза о перспективности использования препарата у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при остром инфаркте миокарда с целью фармакологической коррекции кислотно-основного состояния и улучшения окислительного метаболизма.

Заключение

У пациентов с СД 2 типа при ОИМ развивались компенсированный метаболический лактатацидоз и оксидативный дистресс, выражающийся в значительной активации ПОЛ и недостаточной активности ферментативной составляющей АОС, повышалась вязкость крови, снижалась эластичность эритроцитов. При этом выявили снижение показателей локальной и глобальной сократимости миокарда. При выполнении ЧКВ у этой категории пациентов в 47,4% наблюдений развивались нарушения ритма сердца, 23,7% их которых являлись жизнеугрожающими в виде политопных желудочковых экстрасистолий и фибрилляции желудочков.

Введение сукцинатсодержащего препарата реамберин при выполнении ЧКВ обеспечивало коррекцию процессов перекисного окисления липидов и реологических свойств крови у исследованной категории пациентов, способствовало улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка, снижало риск развития реперфузионных осложнений.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7й выпуск). Сахарный диабет. 2015; 18 (1S): 1-112.
2. Бобров В.А., Долженко М.Н., Долганич Н.В., Кременецкая Т.А. Реперфузионные аритмии: механизмы формирования. Врачебное дело. 2000; 6: 36-40.
3. Доровских В.А., Симонова Н.В., Юртаева Е.Ю., Переверзев Д.И., Штарберг М.А. Сукцинатсодержащий препарат в коррекции процессов липопероксидации, индуцированных введением четыреххлористого углерода. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Благовещенск. 2017; 63: 75-79. DOI: 10.12737/article_58e45635ed6673.27662564
4. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Бузиашвили Ю.И., Голухова Е.З., Стаферов А.В., Асымбекова Э.У., Закарян Н.В., Казарян А.Г. Непосредственные и отдаленные результаты стентирования коронарных артерий у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2009; 3: 36-43.
5. Абугов С.А., Мовсесянц М.Ю. Предикторы микроваскулярной обструкции при выполнении первичного чрескожного коронарного вмешательства. Справочник врача общей практики. 2012; 9: 21-26.
6. Оковитый С.В., Суханов Д.С., Заплутанов В.А., Смагина А.Н. Антигипоксанты в современной клинической практике. Клиническая медицина. 2012; 90 (9): 63-68.
7. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфарктответственной артерии путём внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов? Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2006; 11: 11-19.
8. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. – М., 2013; 76 (5): 37-47.
9. Смирнов А.В., О.Б., Нестерова О.Б., Голубев Р.В. Янтарная кислота и ее применение в медицине. Нефрология. 2014; 18 (4): 12-25.
10. Pell V.R., Chouchani E.T., Frezza Ch., Murphy M.P., Krieg Th. Succinate metabolism: a new therapeutic target for myocardial reperfusion injury. Cardiovascular Research. 2016; 111 (2): 134-141. DOI: 10.1093/cvr/cvw100.
11. Симонова Н.В., Доровских В.А., Симонова Н.П. Ультрафиолетовое облучение и окислительный стресс. Возможности фитокоррекции. Благовещенск: АГМА, 2014: 140.
12. Переверзев Д.И., Доровских В.А., Симонова Н.В., Штарберг М.А. Эффективность Цитофлавина в коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови больных с острым инфарктом миокарда. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2016; 5: 42-45. DOI: 10.17116/kardio20169542-45
13. Герасимов Л.В., Мороз В.В., Исакова А.А. Микрореологические нарушения при критических состояниях. Общая реаниматология. 2010; 6 (1): 74. DOI: 10.15360/1813-9779-2010-1-74
14. Герасимов Л.В., Марченков Ю.В., Волков Д.П., Родионов Е.П., Измайлов В.В. Возможности коррекции метаболических нарушений с использованием реамберина в остром периоде травмы. Анестезиология и реаниматология. 2015; 6: 50-54. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-4-49-56
15. Новицкая-Усенко Л.В., Царев А.В. Кардиопротективных эффект реамберина при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда. Общая реаниматология. 2016; 4: 49-56. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-4-314-319
16. Мазина Н.К., Шешунов И.В., Мазин П.В. Адъювантная энергопротекция реамбирином в практике интенсивной терапии и реанимации: эффективность по данным мета-анализа (систематический обзор) Анестезиология и реаниматология. 2016; 4: 314-319.
17. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. Под ред. М.Д. Машковского. М.: Новая волна: Издатель Умеренков; 2016: 1216. ISBN: 978-5-7864-0303-0
18. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения Под ред. М.В. Биленко.- М.: Медицина, 1989: 367.
19. Абакумов М.М., Давыдов Б.В., Голиков А.П., Голиков П.П., Полумисков В.Ю., Матвеев С.Б. Способ интегральной оценки окислительного стресса при неотложных состояниях / Патент на изобретение № 2002105650/15; патентообладатель Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, заявл. 2002.03.05; опубл. 27.03.2004. – 10 с.
20. Дементьева И.И., Ройтман Е.В., Никитина Н.А., Азизова О.А., Гагаева Е.В., Лопухин Ю.М. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободно-радикальных процессов. Клиническая лабораторная диагностика. 2001; 3: 42-43.
21. Макаров В.А., Горбунова Н.А. Гемостаз и реология крови. М.; 2003: 103. ISBN 5-94699-022-5.
22. Шестаков В.А., Александрова Н.П. Агрегация эритроцитов у больных тромбоэмболическими поражениями магистральных сосудов. Кардиология. 1974; 4: 103-107.
23. Born Y. Quantitative investigations into aggregation of blood platelets// Phisiol. (London). 1962; 162: 67.
24. Панова Е.И., Круглова Н.Е. Факторы, ассоциированные с аритмиями сердца, у больных сахарным диабетом 2-го типа и инфарктом миокарда. Клиническая медицина. 2008; 1: 23-26.
25. Михин В.П. Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективы. Часть 2. Архив внутренней медицины. 2014; 2 (16): 33-41.

Комментарии