Новости

  • ​Компания AbbVie объявляет о достижении всех первичных и вторичных конечных точек исследования фазы III монотерапии упадацитинибом в сравнении с терапией метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом

    МОСКВА, 9 июля 2018 г. – Глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания AbbVie объявила о положительных результатах исследования SELECT-EARLY, которое показало, что при монотерапии обеими дозами упадацитиниба (15 и 30 мг) по сравнению с метотрексатом (МТХ) были достигнуты первичные конечные точки: ACR50a на 12-й неделе и клиническая ремиссияb на 24-й неделе1. Кроме того, были достигнуты все ранжированные вторичные конечные точки1. Исследование продолжается с целью сравнения монотерапии упадацитинибом, экспериментальным селективным ингибитором янус-киназы JAK1, и монотерапии метотрексатом у взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, которые ранее не получали метотрексат1. Упадацитиниб еще не одобрен регуляторными органами, а безопасность и эффективность его применения на данный момент не установлены.

    «SELECT-EARLY — пятое опорное исследование, проводимое в поддержку заявки на регистрацию упадацитиниба в качестве препарата для лечения ревматоидного артрита, которая будет подана позже в этом году, — заявил доктор Майкл Северино, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный директор по науке компании AbbVie. — Результаты исследования SELECT-EARLY еще раз подтверждают наше мнение о том, что упадацитиниб потенциально является важным новым методом лечения пациентов с ревматоидным артритом».

    В мире ревматоидным артритом страдают приблизительно 23,7 миллиона человек. Это хроническое и инвалидизирующее заболевание17. Метотрексат широко используется в качестве первой линии терапии, но многие пациенты не отвечают на лечение или не переносят метотрексат1820. Раннее начало эффективной терапии имеет критическое значение для контроля заболевания и профилактики необратимого повреждения суставов и нарушения их функции21.

    SELECT-EARLY, результаты1,

    12 недель

    24 недели

    MTX

    (n = 314)

    Упада-цитиниб

    15 мг

    (n = 317)

    Упада-цитиниб

    30 мг

    (n = 314)

    MTX

    (n = 314)

    Упада-цитиниб

    15 мг

    (n = 317)

    Упада-цитиниб

    30 мг

    (n = 314)

    ACR20a

    54%

    76%

    77%

    59%

    79%

    78%

    ACR50a

    28%

    52%

    56%

    33%

    60%

    66%

    ACR70a

    14%

    32%

    37%

    18%

    44%

    50%

    Клиническая ремиссия (DAS28[CRP])b

    14%

    36%

    41%

    18%

    48%

    50%

    LDA

    (DAS28[CRP])c

    28%

    53%

    55%

    32%

    60%

    65%

    †Первичные конечные точки включали достижение ACR50 на 12-й неделе и достижение клинической ремиссии на 24-й неделе при терапии упадацитинибом в сравнении с метотрексатом (превосходство). Для всех конечных точек р-значение для обеих доз по сравнению с метотрексатом вплоть до 24-й недели составило <0,001 за исключением оценки по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) для дозы упадацитиниба 15 мг на 24-й неделе (p<0,01). Не все ранжированные вторичные конечные точки показаны.

    а. Критерии ACR20/50/70 определяются как снижение числа болезненных и припухших суставов на 20/50/70% по сравнению с исходным показателем и эквивалентное улучшение по трем или более из пяти оставшихся базовых показателей Американской коллегии ревматологов: оценка боли пациентом, общая активность заболевания и функциональный статус суставов, общая оценка активности заболевания и острофазовых показателей врачом.

    b Клиническая ремиссия определяется как индекс активности заболевания по 28 суставам (с учетом С-реактивного белка) (DAS28[CRP]) менее 2,6.

    c Низкая активность заболевания (LDA) определяется как индекс активности заболевания по 28 суставам (с учетом С-реактивного белка) (DAS28[CRP]) не более 3,2.

    «Большую надежду вселяет тот факт, что примерно половина пациентов достигла желаемой клинической цели — ремиссии — в течение 6 месяцев терапии упадацитинибом в обеих дозах. Исследование показывает необходимость в дополнительных методах лечения на ранних стадиях заболевания, — отметил доктор медицины Рональд ван Фолленхофен (Ronald van Vollenhoven), директор Центра ревматологии и иммунологии ARC в Амстердаме и профессор ревматологии в Амстердамском университете и Свободном университете. — Результаты SELECT-EARLY предполагают, что при монотерапии упадацитинибом есть потенциальная возможность контролировать течение ревматоидного артрита и снижать риск необратимого повреждения костей и суставов у пациентов, ранее не получавших метотрексат».

    Превосходящий ответ на 12-й и 24-й неделе наблюдался у значительно большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в обеих дозах, чем у пациентов, принимавших метотрексат1. Результаты, зафиксированные на 12-й неделе, показали, что 52%/56% пациентов, которые принимали внутрь 15/30 мг упадацитиниба один раз в сутки соответственно, достигли показателя ACR50 по сравнению с 28% пациентов, получавших метотрексат1. На 24-й неделе 48%/50% пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15/30 мг соответственно, достигли состояния клинической ремиссии (согласно индексу активности заболевания по 28 суставам [DAS28] с учетом С-реактивного белка [CRP]) по сравнению с 18% пациентов в группе метотрексата1.

    На 12-й неделе у 76%/77% пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15/30 мг соответственно, был зарегистрирован критерий ACR20 (54% — в группе метотрексата)1. Кроме того, на 12-й неделе у 32%/37% пациентов, получавших 15/30 мг упадацитиниба соответственно, достигли ACR70 по сравнению с 14% пациентов, которые принимали метотрексат1. Клиническая ремиссия на 12-й неделе была зафиксирована у 36% и 41% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно, по сравнению с 14% в группе метотрексата1. Низкая активность заболевания (LDA)c согласно DAS28(CRP) на 12-й неделе наблюдалась у 53% и 55% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно по сравнению с 28% пациентов, получавших метотрексат1.

    На 24-й неделе 79%/60%/44% пациентов, получавших дозу 15 мг, и 78%/66%/50% пациентов, получавших дозу 30 мг, достигли ACR20/50/70 соответственно, по сравнению с 59%/33%/18% пациентов в группе метотрексата1. Низкая активность заболевания на 24-й неделе наблюдалась у 60% и 65% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно по сравнению с 32% пациентов, получавших метотрексат1.

    После 24 недель терапии обе дозы упадацитиниба показали значительное снижение рентгенографического прогрессирования поражения суставов согласно изменению оценки по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) от исходного уровня по сравнению с метотрексатом1. Замедление повреждения суставов — важный фактор для пациентов с ревматоидным артритом, так как такое повреждение может приводить к необратимой потере функции и последующей инвалидности22.

    В настоящем исследовании профиль безопасности упадацитиниба соответствовал профилю безопасности, установленному в ходе других исследований клинической программы SELECT при ревматоидном артрите18, результаты которых были опубликованы ранее. Новых сообщений о проблемах безопасности препарата не поступало1. До 24-й недели включительно серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 5%/6% пациентов в группах упадацитиниба 15/30 мг соответственно по сравнению с 4% в группе метотрексата1. Серьезные инфекции наблюдались у 2%/3% пациентов в группах упадацитиниба 15/30 мг соответственно по сравнению с 1% в группе метотрексата1. Вплоть до 24-й недели было зарегистрировано 6 летальных исходов, три из которых произошли по причине тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (MACE): по одному в каждой из групп (метотрексат, упадацитиниб 15 мг и упадацитиниб 30 мг)1. Один пациент в группе упадацитиниба 15 мг скончался в результате метастатической злокачественной меланомы, которая была диагностирована до включения в исследование; еще два пациента в группе упадацитиниба 30 мг скончались в результате пневмонии с сепсисом и перитонита соответственно1. Всего в исследовании было зарегистрировано четыре случая MACE, включая три случая с летальным исходом, которые описаны выше1. Еще один случай MACE без летального исхода наблюдался в группе упадацитиниба 30 мг1. В исследовании было также зарегистрировано два случая подтвержденной венозной тромбоэмболии (ВТЭ): легочная тромбоэмболия в группе метотрексата и тромбоз глубоких вен в группе упадацитиниба 30 мг. В группе, получавшей дозу 15 мг, подобных явлений не наблюдалось1.

    На сегодняшний день во всех исследованиях ревматоидного артрита в рамках программы SELECT (общая экспозиция упадацитиниба — более 3 300 пациенто-лет) частота ВТЭ как в плацебо-контролируемом периоде, так и в течение продленной фазы остается в пределах фоновой частоты, характерной для пациентов с ревматоидным артритом15,2325.

    Скорректированная по экспозиции частота ВТЭ в исследованиях SELECTNEXT, SELECTBEYOND, SELECT-MONOTHERAPY,

    SELECTCOMPARE и SELECTEARLY26

    Число пациентов с нежелательными явлениями / 100 пациенто-лет

    Контроли-руемый период

    Любое подтвержденное ВТЭ — контролируемый период

    Плацебо

    (Плацебо)/МТХ

    Адалимумаб

    40 мг раз в две недели

    Упадацитиниб

    15 мг

    Упадацитиниб

    30 мг

    Упадацитиниб

    Всего

    0,5

    3,5

    0,6

    0,4

    0,5

    Период длитель-ной терапии

    Любое подтвержденное ВТЭ — период длительной терапии

    Плацебо

    Адалимумаб

    40 мг раз в две недели

    Упадацитиниб

    15 мг

    Упадацитиниб

    30 мг

    Упадацитиниб

    Всего

    Не применимо

    1,2

    0,5

    0,3

    0,4


    Дальнейшие результаты исследования SELECT-EARLY будут представлены на следующей медицинской конференции и опубликованы в рецензируемом журнале. Компания AbbVie планирует подать заявки на регистрацию упадацитиниба для терапии ревматоидного артрита во второй половине 2018 г в разных странах мира.

    Литература

    1 AbbVie. Data on File. ABVRRTI66401.

    2 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66053.

    3 AbbVie. Data on File, ABVRRTI65458.

    4 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64730.

    5 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64466.

    6 Kremer JM, et al. A Phase 2b study of ABT-494, a selective JAK1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy. Arthritis Rheumatol 2016; (doi:10.1002/art.39801): July 7 [Epub ahead of print].

    7 Genovese MC, et al. Efficacy and Safety of ABT‐494, a Selective JAK‐1 Inhibitor, in a Phase IIb Study in Patients With Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol 2016;(doi: 10.1002/art.39808): July 7 [Epub ahead of print].

    8 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66173.

    9 Voss, J, et al; Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstract]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10

    10 Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2018. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html. Accessed on May 8, 2018.

    11 A Study Comparing ABT494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426. Accessed on May 8, 2018.

    12 A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400. Accessed on May 8, 2018.

    13 A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Biologic Therapy. Clinicaltrialsgov. 2018. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345836. Accessed on May 8, 2018.

    14 A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487. Accessed on May 8, 2018.

    15 A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Accessed on May 8, 2018.

    16 A Study to Evaluate ABT-494 in Adult Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Accessed on May 8, 2018.

    17 World Health Organization. The Global Burden of Disease, 2004 Update. Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf. Accessed May 8, 2018.

    18 Shinde, CG, Venkatesh, MP, Pramod Kumar, TM, Shivakumar, HG. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):351-8. doi: 10.3109/15360288.2014.959238. Epub 2014 Oct 16.

    19 Swierkot J and Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol Rep. 20116 Jul-Aug;58(4)473-92.

    20 Fautrel B, Nab HW, et al. Identifying patients with rheumatoid arthritis with moderate disease activity at risk of significant radiographic progression despite methotrexate treatment. RMD Open. 2015; 1(1). DOI: 10.1136/rmdopen-2014-000018.

    21 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573

    22 Favalli EG., et al. Structural integrity versus radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatoid & Musculosketal Diseases. Available at: ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4632139.

    23 Kim SC. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research. Vol. 65, No. 10, October 2013, pp 1600–1607.
    24 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64959.
    25 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66056.

    26 AbbVie. Data on File. ABVRRTI66402.

    10 июля 2018 г.
    Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
    Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика