​Компания AbbVie объявляет о достижении всех первичных и вторичных конечных точек исследования фазы III монотерапии упадацитинибом в сравнении с терапией метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом

МОСКВА, 9 июля 2018 г. – Глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания AbbVie объявила о положительных результатах исследования SELECT-EARLY, которое показало, что при монотерапии обеими дозами упадацитиниба (15 и 30 мг) по сравнению с метотрексатом (МТХ) были достигнуты первичные конечные точки: ACR50^a на 12-й неделе и клиническая ремиссия^b на 24-й неделе¹. Кроме того, были достигнуты все ранжированные вторичные конечные точки¹. Исследование продолжается с целью сравнения монотерапии упадацитинибом, экспериментальным селективным ингибитором янус-киназы JAK1, и монотерапии метотрексатом у взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, которые ранее не получали метотрексат¹. Упадацитиниб еще не одобрен регуляторными органами, а безопасность и эффективность его применения на данный момент не установлены.

«SELECT-EARLY — пятое опорное исследование, проводимое в поддержку заявки на регистрацию упадацитиниба в качестве препарата для лечения ревматоидного артрита, которая будет подана позже в этом году, — заявил доктор Майкл Северино, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный директор по науке компании AbbVie. — Результаты исследования SELECT-EARLY еще раз подтверждают наше мнение о том, что упадацитиниб потенциально является важным новым методом лечения пациентов с ревматоидным артритом».

В мире ревматоидным артритом страдают приблизительно 23,7 миллиона человек. Это хроническое и инвалидизирующее заболевание¹⁷. Метотрексат широко используется в качестве первой линии терапии, но многие пациенты не отвечают на лечение или не переносят метотрексат^18‐20. Раннее начало эффективной терапии имеет критическое значение для контроля заболевания и профилактики необратимого повреждения суставов и нарушения их функции²¹.

†Первичные конечные точки включали достижение ACR50 на 12-й неделе и достижение клинической ремиссии на 24-й неделе при терапии упадацитинибом в сравнении с метотрексатом (превосходство). Для всех конечных точек р-значение для обеих доз по сравнению с метотрексатом вплоть до 24-й недели составило <0,001 за исключением оценки по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) для дозы упадацитиниба 15 мг на 24-й неделе (p<0,01). Не все ранжированные вторичные конечные точки показаны.

а. Критерии ACR20/50/70 определяются как снижение числа болезненных и припухших суставов на 20/50/70% по сравнению с исходным показателем и эквивалентное улучшение по трем или более из пяти оставшихся базовых показателей Американской коллегии ревматологов: оценка боли пациентом, общая активность заболевания и функциональный статус суставов, общая оценка активности заболевания и острофазовых показателей врачом.

b Клиническая ремиссия определяется как индекс активности заболевания по 28 суставам (с учетом С-реактивного белка) (DAS28[CRP]) менее 2,6.

c Низкая активность заболевания (LDA) определяется как индекс активности заболевания по 28 суставам (с учетом С-реактивного белка) (DAS28[CRP]) не более 3,2.

«Большую надежду вселяет тот факт, что примерно половина пациентов достигла желаемой клинической цели — ремиссии — в течение 6 месяцев терапии упадацитинибом в обеих дозах. Исследование показывает необходимость в дополнительных методах лечения на ранних стадиях заболевания, — отметил доктор медицины Рональд ван Фолленхофен (Ronald van Vollenhoven), директор Центра ревматологии и иммунологии ARC в Амстердаме и профессор ревматологии в Амстердамском университете и Свободном университете. — Результаты SELECT-EARLY предполагают, что при монотерапии упадацитинибом есть потенциальная возможность контролировать течение ревматоидного артрита и снижать риск необратимого повреждения костей и суставов у пациентов, ранее не получавших метотрексат».

Превосходящий ответ на 12-й и 24-й неделе наблюдался у значительно большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в обеих дозах, чем у пациентов, принимавших метотрексат¹. Результаты, зафиксированные на 12-й неделе, показали, что 52%/56% пациентов, которые принимали внутрь 15/30 мг упадацитиниба один раз в сутки соответственно, достигли показателя ACR50 по сравнению с 28% пациентов, получавших метотрексат¹. На 24-й неделе 48%/50% пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15/30 мг соответственно, достигли состояния клинической ремиссии (согласно индексу активности заболевания по 28 суставам [DAS28] с учетом С-реактивного белка [CRP]) по сравнению с 18% пациентов в группе метотрексата¹.

На 12-й неделе у 76%/77% пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15/30 мг соответственно, был зарегистрирован критерий ACR20 (54% — в группе метотрексата)¹. Кроме того, на 12-й неделе у 32%/37% пациентов, получавших 15/30 мг упадацитиниба соответственно, достигли ACR70 по сравнению с 14% пациентов, которые принимали метотрексат¹. Клиническая ремиссия на 12-й неделе была зафиксирована у 36% и 41% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно, по сравнению с 14% в группе метотрексата¹. Низкая активность заболевания (LDA)^c согласно DAS28(CRP) на 12-й неделе наблюдалась у 53% и 55% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно по сравнению с 28% пациентов, получавших метотрексат¹.

На 24-й неделе 79%/60%/44% пациентов, получавших дозу 15 мг, и 78%/66%/50% пациентов, получавших дозу 30 мг, достигли ACR20/50/70 соответственно, по сравнению с 59%/33%/18% пациентов в группе метотрексата¹. Низкая активность заболевания на 24-й неделе наблюдалась у 60% и 65% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно по сравнению с 32% пациентов, получавших метотрексат¹.

После 24 недель терапии обе дозы упадацитиниба показали значительное снижение рентгенографического прогрессирования поражения суставов согласно изменению оценки по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) от исходного уровня по сравнению с метотрексатом¹. Замедление повреждения суставов — важный фактор для пациентов с ревматоидным артритом, так как такое повреждение может приводить к необратимой потере функции и последующей инвалидности²².

В настоящем исследовании профиль безопасности упадацитиниба соответствовал профилю безопасности, установленному в ходе других исследований клинической программы SELECT при ревматоидном артрите^1‐8, результаты которых были опубликованы ранее. Новых сообщений о проблемах безопасности препарата не поступало¹. До 24-й недели включительно серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 5%/6% пациентов в группах упадацитиниба 15/30 мг соответственно по сравнению с 4% в группе метотрексата¹. Серьезные инфекции наблюдались у 2%/3% пациентов в группах упадацитиниба 15/30 мг соответственно по сравнению с 1% в группе метотрексата¹. Вплоть до 24-й недели было зарегистрировано 6 летальных исходов, три из которых произошли по причине тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (MACE): по одному в каждой из групп (метотрексат, упадацитиниб 15 мг и упадацитиниб 30 мг)¹. Один пациент в группе упадацитиниба 15 мг скончался в результате метастатической злокачественной меланомы, которая была диагностирована до включения в исследование; еще два пациента в группе упадацитиниба 30 мг скончались в результате пневмонии с сепсисом и перитонита соответственно¹. Всего в исследовании было зарегистрировано четыре случая MACE, включая три случая с летальным исходом, которые описаны выше¹. Еще один случай MACE без летального исхода наблюдался в группе упадацитиниба 30 мг¹. В исследовании было также зарегистрировано два случая подтвержденной венозной тромбоэмболии (ВТЭ): легочная тромбоэмболия в группе метотрексата и тромбоз глубоких вен в группе упадацитиниба 30 мг. В группе, получавшей дозу 15 мг, подобных явлений не наблюдалось¹.

На сегодняшний день во всех исследованиях ревматоидного артрита в рамках программы SELECT (общая экспозиция упадацитиниба — более 3 300 пациенто-лет) частота ВТЭ как в плацебо-контролируемом периоде, так и в течение продленной фазы остается в пределах фоновой частоты, характерной для пациентов с ревматоидным артритом^{1‐5,23‐25}.

Дальнейшие результаты исследования SELECT-EARLY будут представлены на следующей медицинской конференции и опубликованы в рецензируемом журнале. Компания AbbVie планирует подать заявки на регистрацию упадацитиниба для терапии ревматоидного артрита во второй половине 2018 г в разных странах мира.

Литература

¹ AbbVie. Data on File. ABVRRTI66401.

² AbbVie. Data on File, ABVRRTI66053.

³ AbbVie. Data on File, ABVRRTI65458.

⁴ AbbVie. Data on File, ABVRRTI64730.

⁵ AbbVie. Data on File, ABVRRTI64466.

⁶ Kremer JM, et al. A Phase 2b study of ABT-494, a selective JAK1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy. Arthritis Rheumatol 2016; (doi:10.1002/art.39801): July 7 [Epub ahead of print].

⁷ Genovese MC, et al. Efficacy and Safety of ABT‐494, a Selective JAK‐1 Inhibitor, in a Phase IIb Study in Patients With Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol 2016;(doi: 10.1002/art.39808): July 7 [Epub ahead of print].

⁸ AbbVie. Data on File, ABVRRTI66173.

⁹ Voss, J, et al; Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstract]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10

¹⁰ Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2018. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html. Accessed on May 8, 2018.

¹¹ A Study Comparing ABT494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426. Accessed on May 8, 2018.

¹² A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400. Accessed on May 8, 2018.

¹³ A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Biologic Therapy. Clinicaltrialsgov. 2018. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345836. Accessed on May 8, 2018.

¹⁴ A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487. Accessed on May 8, 2018.

¹⁵ A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Accessed on May 8, 2018.

¹⁶ A Study to Evaluate ABT-494 in Adult Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Accessed on May 8, 2018.

¹⁷ World Health Organization. The Global Burden of Disease, 2004 Update. Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf. Accessed May 8, 2018.

¹⁸ Shinde, CG, Venkatesh, MP, Pramod Kumar, TM, Shivakumar, HG. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):351-8. doi: 10.3109/15360288.2014.959238. Epub 2014 Oct 16.

¹⁹ Swierkot J and Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol Rep. 20116 Jul-Aug;58(4)473-92.

²⁰ Fautrel B, Nab HW, et al. Identifying patients with rheumatoid arthritis with moderate disease activity at risk of significant radiographic progression despite methotrexate treatment. RMD Open. 2015; 1(1). DOI: 10.1136/rmdopen-2014-000018.

²¹ Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573

²² Favalli EG., et al. Structural integrity versus radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatoid & Musculosketal Diseases. Available at: ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4632139.

²³ Kim SC. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research. Vol. 65, No. 10, October 2013, pp 1600–1607.
²⁴ AbbVie. Data on File, ABVRRTI64959.
²⁵ AbbVie. Data on File, ABVRRTI66056.

²⁶ AbbVie. Data on File. ABVRRTI66402.

Комментарии