Инклизиран у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с повышенным холестерином LDL

По материалам, опубликованным в nejm.org
11 Июля 2017 г.

Согласно одному из исследований, одна инъекция короткой рибонуклеиновой кислоты удаляет холестерин ЛПНП из крови. Примечательно, что все пациенты с повышенным уровнем холестерина ЛПНП реагировали на лечение. Показатель успеха был выше, чем при традиционной терапии статинами.

Статины являются одними из наиболее экономически успешных препаратов за последние десятилетия, несмотря на то, что они недостаточно эффективны у пациентов с повышенным холестерином ЛПНП и имеют достаточно серьезные побочные эффекты.

Двухкомпонентный препарат инклизиран
Ученые из Charité Berlin и Берлинского института исследований в области здравоохранения совместно с коллегами из Имперского колледжа в Лондоне провели вторую фазу исследования 501 пациента с высоким риском заболевания в результате повышенного уровня холестерина ЛПНП. Целью новой терапии является фермент PCSK-9 (пропротеин-конвертаза субтилизин / кексин типа 9).

PCSK-9 в основном присутствует в печени, связывается с рецептором холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и разрушает его. Таким образом, фермент препятствует распознаванию и метаболизму холестерина ЛПНП клеткой. Если в крови слишком много холестерина ЛПНП, возникает угроза атеросклероза, которая может привести к сердечному приступу или инсульту.

Активный агент, известный как инклизиран, состоит из двух строительных блоков: короткой рибонуклеиновой кислоты (siRNA: малой интерферирующей РНК) и «триантеннарного» N-ацетилгалактозамина. SiRNA связывается с мессианной РНК (мРНК) гена PCSK в клеточном ядре клеток печени и, таким образом, предотвращает трансляцию гена в белок. Этот процесс называется РНК-интерференция.

Второй компонент, «триантеннарный» N-ацетилгалактозамин, представляет собой сложную молекулу сахара, которая связывается с рецептором асиалогликопротеина клеток печени. Он направляет siRNA в клетках печени на ген регулятора холестерина PCSK9, который siRNA в конечном счете отключает на уровне мРНК. Так как инклизиран при этом действует только в печени, кардиологи смогли снизить концентрацию активного агента.

Структура исследования фазы II
Среди пациентов были пациенты с концентрацией ЛПНП по меньшей мере 70 мг / дл и артериосклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или концентрацией ЛПНП по меньшей мере 100 мг / дл без артериосклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Все пациенты получали терапию статинами в максимально возможной дозировке в течение как минимум 30 дней. Пациенты были разделены на восемь различных групп по рандомизированному принципу: они получали либо однократную дозу плацебо, либо в каждом случае 200 мг, 300 мг или 500 мг инклизирана на 1-й день исследования. В качестве альтернативы они получали 2 дозы плацебо, или в каждом случае 100 мг, 200 мг или 300 мг инклизирана в 1-й день и 90-й день исследования. Инклизиран вводили подкожно.

Первый результат: концентрация ЛПНП через 180 дней
Первичной точкой исследования была концентрация ЛПНП через 180 дней. Снижение концентрации ЛПНП было дозозависимым: на 41,9% после однократной дозы и на 52,6% после двойной дозы.

Пациенты, получившие две дозы инклизирана, включающие 300 мг в 1-й день и 90-й день, достигали максимального эффекта от лечения. У 48% пациентов, получавших данный график лечения, уровень ЛПНП составлял менее 50 мг / дл (1,3 ммоль / л) на 180 день.

Все пациенты получали эффект от инклизирана.
Через 240 дней уровни холестерина PCSK9 и LDL для всех пациентов, получавших лечение инклизираном, были значительно ниже, чем в начале исследования (P <0,001 для всех доз против плацебо). «Особого внимания заслуживает тот факт, что все пациенты отреагировали на лечение без исключения. При терапии статинами уровень успеха ниже», - сообщает профессор Ulf Landmesser из Charité Berlin в своих комментариях по поводу результатов исследования.

Тяжелые побочные явления имели место у 11% пациентов, получавших инклизиран, и 8% пациентов, получавших плацебо. При 5 % пациентов, получавших инклизиран в инъецированной форме, кожные реакции возникали в месте инъекции. Кардиологи в этом исследовании не наблюдали активации иммунной системы и уменьшения тромбоцитов, которые могут возникать при некоторых видах терапии siRNA на уровне РНК. Также у некоторых пациентов были обнаружены симптомы гриппа, но без повышения уровня С-реактивного белка.

«Долгосрочный эффект лечения, который был виден в течение девяти месяцев после однократной дозы, нам особенно интересен», - говорит Landmesser. «На следующем этапе мы хотим продолжить разработку нового метода лечения в рамках большой программы клинических испытаний для профилактики сердечного приступа и инсульта у пациентов с высоким риском», - добавил он.

Насколько безопасна терапия?
Рандомизированная фаза I исследования 69-ти здоровых добровольцев с ЛПНП по меньшей мере 100 мг / дл уже показала в 2016 году, что инклизиран может снизить уровни ЛПНП в течение 180 дней. В этом исследовании переносимости дозы до 300 мг хорошо переносились. Наиболее частыми побочными эффектами были кашель, скелетно-мышечная боль, назофарингит, головная боль, боли в спине и диарея. Назначение 500 мг у одного мужчины-пациента сопровождалось увеличением количества печеночных ферментов. Серьезных побочных эффектов зафиксировано не было.

Антитела уже опробированы.
Два моноклональных антитела (evolocumab и alirocumab) известны с 2015 года в качестве ингибиторов PCSK9. Оба антитела ингибируют деградацию рецепторов LDL - хотя и через весь организм - и, таким образом, способствуют усвоению холестерина ЛПНП в печени. Как следствие, концентрация ЛПНП в крови падает. В отличие от терапии siRNA, антитела имеют серьезнейший недостаток: их подкожная инъекция должна повторяться каждые 2-4 недели.

Кто получает дорогостоящее лечение?
«Исследование такого небольшого масштаба и формата не может, разумеется, отразить все долгосрочные эффекты от лечения инклизираном», - пишут кардиологи. Давно опробированная и - в связи с истечением срока действия патента - экономически эффективная терапия статинами не будет заменена инклизираном. Стоимость перспективного лечения siRNA, по оценкам разработчика, будет в пять-десять раз превышать стоимость терапии статинами.

Тем не менее, если положительный эффект блокатора siRNA-PCSK9 также подтвердится долгосрочным исследованием, врачи будут сталкиваться с вопросом о том, какие пациенты должны извлечь пользу из этого относительно дорогостоящего лечения. Только те, кто не переносит статины? Или же пациенты с особенно высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний? Или пациенты, которые при самостоятельном лечении статинами, не достигают хорошего уровня снижения холестерина ЛПНП?

Источники:
Высокопрочный RNAi терапевтический ингибитор PCSK9
Kevin Fitzgerald et al.; NEJM doi:10.1056/NEJMoa1609243; 2017

Инклизиран у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с повышенным холестерином LDL
Kausik K. Ray et al.; NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1615758; 2017

Материал подготовила А. Далинская

Комментарии