Консервативное ведение пациентов с гонартрозом в периоде ожидания тотального эндопротезирования: клинический портрет и роль однократной внутрисуставной вискосуплементации
СтатьиА.А. Шохин, А.И. Суров, А.С. Трофимова, Е.А. Трофимов
1) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация;
2) ООО «Медицинский центр “ДЭМА-Север”» г. Северодвинск, Российская Федерация
Актуальность. Остеоартрит коленного сустава (ОА КС) – одна из ведущих причин хронической боли и инвалидизации. Значительная часть пациентов с установленными показаниями к тотальному эндопротезированию коленного сустава (ТЭКС) вынуждена ожидать операции. При этом период ожидания требует активного симптоматического ведения. Цель – описать клинический портрет пациента с ОА КС в листе ожидания ТЭКС и оценить эффективность и безопасность однократного внутрисуставного введения перекрестно-сшитого бионического гиалуроната натрия (Флексотрон® Кросс). Материал и методы. Проведено ретроспективно-проспективное исследование на базе МЦ «ДЭМА-Север» (г. Северодвинск, 2025). На ретроспективном этапе по данным медицинской документации 86 пациентов с ОА КС, включенных в лист ожидания ТЭКС, был сформирован клинический портрет этой категории больных. На проспективном этапе пациенты были распределены в две группы: основная группа (n = 37) получала однократную внутрисуставную инъекцию перекрестно-сшитого бионического гиалуроната натрия (Флексотрон® Кросс, 60 мг/3 мл) в сочетании с базисной терапией (SYSADOA, ацеклофенак 100 мг по требованию), группа сравнения (n = 40) – только базисную терапию. Оценка состояния пациентов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), индексу WOMAC, опроснику SF-36, измерение дистанции безболевой ходьбы и определение потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах проводились в 7 контрольных точках (недели 0, 4, 8, 12, 16, 20 и 24). Результаты. В основной группе к 24-й неделе наблюдения медиана боли по ВАШ снизилась на 53,7% с 67,0 [59,5; 76,0] до 30,0 [24,5; 39,0] мм (p <0,001), с достоверным превосходством над группой сравнения начиная с 8-й недели (p <0,001). Суммарный индекс WOMAC уменьшился на 47,4% с 73,0 [63,5; 84,0] до 38,0 [31,0; 47,5] балла (p <0,001). Потребность в ацеклофенаке достоверно снизилась уже с 4-й недели наблюдения (p <0,05): с 6,0 [5,0; 7,0] до 2,0 [1,0; 2,0] дозы в неделю. В группе сравнения динамика показателей ВАШ и WOMAC была минимальной (-12,6 и -10,9% соответственно). Нежелательные явления в основной группе отмечались у 8,1% пациентов, при этом все они были легкими и транзиторными. Заключение. В представленном исследовании однократное внутрисуставное введение перекрестно-сшитого бионического гиалуроната натрия (Флексотрон® Кросс) обеспечило клинически и статистически значимое уменьшение болевого синдрома, улучшение функционального статуса у пациентов с ОА КС на протяжении 24 нед. наблюдения, существенно снизило потребность в НПВП и при этом характеризовалось благоприятным профилем безопасности. Это позволяет рассматривать вискосуплементацию бионическим кросс-линком как обоснованный компонент ведения пациентов в период ожидания ТЭКС.
ВВЕДЕНИЕ
Остеоартрит коленного сустава (ОА КС) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата и ведущей причиной хронической боли, функционального дефицита и снижения качества жизни у лиц зрелого и пожилого возраста [1, 2]. В основе его патогенеза лежит прогрессирующее нарушение баланса между деградацией суставного хряща и репаративными процессами с вовлечением субхондральной кости, синовиальной оболочки и периартикулярных тканей. Современные концепции рассматривают ОА КС как полиморфное заболевание с несколькими клиническими фенотипами: механическим (когда доминируют биомеханическая перегрузка, варусная/вальгусная деформация), воспалительным (синовит, повышение уровня провоспалительных цитокинов – интерлейкина 1β, фактора некроза опухоли-альфа), метаболическим (ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность) и нейрогенным (центральная сенситизация, хроническая боль) [1, 3]. Разграничение фенотипов имеет прямое терапевтическое значение, поскольку определяет профиль ответа на фармакологическое и хирургическое лечение [3].
По данным исследования глобального бремени болезней (Global Burden of Disease 2021), в мире насчитывается 374,7 млн пациентов с ОА КС: по сравнению с 1990 г. данный показатель увеличился на 134,5%, а к 2035 г. прогнозируется дополнительный рост заболеваемости еще на 43,8% [4]. Распространенность ОА КС среди лиц старше 40 лет достигает 22,9%, а пожизненный риск, по данным когорты Johnston County, составляет 45% [5–7].
ОА КС занимает первое место среди причин стойкой нетрудоспособности у лиц старше 60 лет и является основным показанием к тотальному эндопротезированию коленного сустава (ТЭКС) в структуре первичной инвалидизации по заболеваниям опорно-двигательного аппарата [2, 8]. В России численность больных с ОА КС находится в пределах 14–16 млн человек, первичная заболеваемость за последнее десятилетие увеличилась на 18%, при этом ежегодно около 70 000 пациентов впервые получают группу инвалидности вследствие поражения суставов нижних конечностей [9–11].
Диагностика ОА КС основывается на совокупности клинических и рентгенологических данных [12, 13]. Медиальный тип поражения при ОА КС регистрируется в 65–70% случаев и сопровождается прогрессирующей варусной деформацией, а синовит, по данным МРТ, определяется у трети пациентов [14, 15].
Показанием к ТЭКС служит III–IV рентгенологическая стадия ОА КС по Kellgren – Lawrence в сочетании с выраженным болевым синдромом и функциональным ограничением, резистентными к адекватной консервативной терапии продолжительностью не менее 6 мес. Клинические рекомендации по гонартрозу Минздрава России дополнительно предусматривают оценку коморбидного статуса пациента, поскольку сердечно-сосудистые и метаболические заболевания нередко выступают противопоказаниями или требуют коррекции перед операцией [16]. В реальной клинической практике значительная часть пациентов с установленными показаниями к ТЭКС не может быть прооперирована в ближайшие 6–12 мес.: по данным регистра ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России (НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена), медиана ожидания в системе высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) / обязательного медицинского страхования (ОМС) в регионах России достигает 9–12 мес. и нередко превышает 1 год [17, 18]. В этот период прогрессирование заболевания, нарастание болевого синдрома и снижение толерантности к нагрузке существенно ухудшают качество жизни и повышают риск декомпенсации сопутствующей патологии на фоне вынужденной гиподинамии.
Консервативное ведение пациентов с ОА КС регламентируется актуальными клиническими рекомендациями Минздрава России (2024), а также международными руководствами Международного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI, 2019), Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO, 2019) и Американского колледжа ревматологи (American College of Rheumatology) / Ассоциации специалистов в области ревматологии (Association of Rheumatology Professionals, ARP, 2019), в которых оговорена целесообразность ступенчатого подхода к терапии [16, 19–21]. Первый уровень – немедикаментозные вмешательства – показан всем пациентам вне зависимости от коморбидного профиля: он включает лечебную физкультуру, адекватный двигательный режим, снижение веса при индексе массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², водную аэробику и ортезирование. Первой фармакологической ступенью при лечении ОА КС в соответствии с гайдлайнами ESCEO 2019 выступают симптоматические лекарственные средства замедленного действия – SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis). К этой группе относятся хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои и др. Принципиальным моментом является необходимость длительного непрерывного приема SYSADOA (не менее 3–6 мес.) для реализации их хондропротективного и анальгетического потенциала. Вместе с тем результаты метаанализов относительно клинической эффективности этой группы препаратов остаются противоречивыми: одни исследования демонстрируют статистически значимое снижение боли и улучшение функции на фоне их приема, тогда как другие не выявляют преимуществ перед плацебо, что обусловливает дискуссионность места SYSADOA в современных алгоритмах лечения [22, 23].
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) занимают центральное положение в симптоматической терапии ОА КС. Этот класс лекарственных средств включает неселективные ингибиторы циклооксигеназ (диклофенак, индометацин, кетопрофен и др.) и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб, эторикоксиб, ацеклофенак и др.), различающиеся профилем нежелательных явлений [20, 24]. Длительное применение НПВП сопряжено с широким спектром рисков. Так, гастроинтестинальные осложнения в виде язв желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений регистрируются у 15–35% пациентов, систематически принимающих эти препараты. Кардиоваскулярный риск (инфаркт миокарда, инсульт) при применении НПВП возрастает в 1,3–1,7 раза, особенно в случае использования неселективных форм и коксибов у лиц с атеросклерозом. Отдельной угрозой со стороны НПВП является их нефротоксичность у пациентов с хронической болезнью почек, поскольку ингибирование простагландинов нарушает ауторегуляцию почечного кровотока и может провоцировать острое почечное повреждение [20, 24–26]. Отметим, что в представленном в этой статье исследовании применялся ацеклофенак – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 с дополнительным ингибирующим влиянием на синтез интерлейкина 1β и более благоприятным гастроинтестинальным профилем по сравнению с диклофенаком [24–26].
При хронической боли и нейрогенном фенотипе ОА, когда НПВП недостаточно эффективны или противопоказаны, альтернативой им служат слабые опиоидные анальгетики (трамадол), используемые в минимальной эффективной дозе с учетом риска зависимости и когнитивных нарушений, а также антидепрессанты группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, в первую очередь дулоксетин, подтвердивший свою эффективность при хронической скелетно-мышечной боли [16].
Среди методов локальной терапии наибольшее распространение получили внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов (ГКС) и препаратов гиалуроновой кислоты. ГКС обеспечивают быстрое краткосрочное обезболивание за счет подавления синовиального воспаления, однако их эффект, как правило, сохраняется не более 4–6 нед., а повторные введения препаратов этого класса могут ускорять деградацию хряща. Относительно новым направлением является применение обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП, англ. Platelet-Rich Plasma – PRP). Ряд систематических обзоров и метаанализов свидетельствует о статистически значимом снижении боли и улучшении функции при ОА КС на фоне введения ОТП [27, 28]. Вместе с тем клиническая значимость этих эффектов остается предметом дискуссий: различия в методиках приготовления концентрата тромбоцитов, кратности инъекций и характеристиках исследованных популяций не позволяют сформулировать однозначные рекомендации насчет применения ОТП. Особая осторожность требуется при ее назначении пациентам с сахарным диабетом (СД), иммуносупрессией или активным инфекционным процессом, так как коморбидные состояния ассоциированы с измененным качеством тромбоцитарного концентрата и непредсказуемым ответом на лечение [27, 28]. Таким образом, ОТП может рассматриваться как дополнительная опция у отдельных категорий больных, но ее рутинное применение в популяции с выраженной коморбидностью требует дальнейшего изучения.
Внутрисуставная вискосуплементация – введение препаратов гиалуроновой кислоты (ГнК) – включена в большинство международных и отечественных руководств по лечению гонартроза как вторая фармакологическая ступень при недостаточном ответе на SYSADOA [16, 19–21]. Патогенетическим обоснованием применения этого метода служит снижение концентрации эндогенной ГнК в синовиальной жидкости при ОА КС с 2,5–4,0 до 1,0–1,7 мг/мл с уменьшением ее молекулярной массы с 4–5 до < 0,5 МДа, что ведет к утрате вязкоупругих свойств синовии [29]. Экзогенная ГнК реализует анальгетический, противовоспалительный и хондропротективный эффекты через взаимодействие с рецепторами CD44, RHAMM и TLR4 и подавление матриксных металлопротеиназ [30, 31].
На современном фармрынке представлены несколько классов препаратов, содержащих ГнК: низкомолекулярные нативные (молекулярная масса 0,5–1,5 МДа, курс 3–5 инъекций), среднемолекулярные (1,5–2,5 МДа), высокомолекулярные нативные (> 2,5 МДа, однократно или 1–3 инъекции) и перекрестно-сшитые (кросс-линкованные). Особая химическая модификация ГнК в составе современных перекрестно-сшитых препаратов (в основном с BDDE – 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром) значительно замедляет ее ферментативную деградацию и пролонгирует пребывание в суставе более месяца, при этом эффект от применения таких препаратов сохраняется до 6–11 мес. По данным метаанализов и непрямых сравнений, перекрестно-сшитые и среднемолекулярные препараты ГнК превосходят нативные низкомолекулярные формы по обезболивающей эффективности и продолжительности ответа: только они стабильно преодолевают порог минимальной клинически значимой разницы для боли на 3–6-месячной дистанции наблюдений [32–34].
Флексотрон® Кросс (перекрестно-сшитый бионический натрия гиалуронат, 2%, 3 мл) относится к классу кросс-линкованных препаратов ГнК для однократного введения, что обеспечивает высокую комплаентность при его использовании и минимизирует нагрузку на пациента по сравнению с многоинъекционными режимами.
Особую клиническую нишу занимает вискосуплементация у пациентов в листе ожидания ТЭКС. Ежегодный объем ТЭКС в России в период с 2011 по 2022 г. удвоился, превысив 80 000 операций в год, однако значительная часть пациентов не может быть прооперирована в ближайшие 6–12 мес. [17, 35]. В когортном исследовании Altman R.D. et al. (22 555 пациентов с ОА КС) медиана времени до проведения ТЭКС в группе применения ГнК составила 908 дней против 326 в группе без ГнК (разница 582 дня, p <0,0001) [36]. В свою очередь, по данным исследования Delbarre A. et al. (14 782 участника), пациенты, которым проводилась вискосуплементация, получали дополнительные 217 дней до выполнения операции [37].
Флексотрон® Кросс – перекрестно-сшитый бионический гиалуронат натрия 2% в форме для однократного введения объемом 3 мл – соответствует всем указанным критериям эффективной вискосуплементации у рассматриваемой категории пациентов. Отметим, что рекомендуется соблюдать интервал не менее 3 мес. между последней инъекцией ГнК и ТЭКС для нивелирования риска периоперационных инфекционных осложнений [38, 39].
Цель исследования – описать клинический портрет пациента с ОА КС в листе ожидания ТЭКС и оценить клиническую эффективность и безопасность однократного внутрисуставного введения перекрестно-сшитого бионического гиалуроната натрия (Флексотрон® Кросс, «Сай Вижн Байотек») в период ожидания операции.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Ретроспективно-проспективное когортное исследование (2025) выполнялось на базе ООО «Медицинский центр “ДЭМА-Север”» (г. Северодвинск). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом этого медицинского учреждения (протокол № 3 от 14.04.2025) и проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все его участники подписали информированное согласие.
В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с верифицированным ОА КС по критериям ACR, рентгенологической стадией II–IV по Kellgren – Lawrence и показаниями к ТЭКС в соответствии с заключением врача – травматолога-ортопеда. Обязательным условием включения была невозможность выполнения операции в ближайшие 6 мес. вследствие ожидания квоты ВМП/ОМС, наличия корригируемых противопоказаний, необходимости снижения веса, укрепления мышц или добровольного отказа больного от хирургического лечения, а также согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии невключения: воспалительные артропатии, активная инфекция в суставе или организме, инъекции ГнК, ОТП или ГКС в течение предшествующих 6 мес., аллергические реакции на ГнК, тяжелые некомпенсированные соматические заболевания (хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA, хроническая болезнь почек C4–C5, цирроз класса C по Child – Pugh), нарушения свертываемости крови, онкологические заболевания вне стойкой ремиссии, беременность.
Из 86 пациентов, включенных в ретроспективную часть исследования, 9 выбыли до начала проспективного этапа по организационным причинам. Оставшиеся 77 человек были разделены на две группы: группа 1 (n = 37) получила однократную внутрисуставную инъекцию Флексотрон® Кросс (натрия гиалуронат перекрестно-сшитый, 3 мл 2%) в симптомный коленный сустав, в группе 2 (n = 40, группа сравнения) применялась базисная терапия ОА КС без введения ГнК.
Всем участникам обеих групп назначались SYSADOA (глюкозамина сульфат перорально 1500 мг/сут.) и НПВП (ацеклофенак 100 мг в режиме «по требованию»), а также давались рекомендации по лечебной физкультуре, двигательному режиму, ортезированию и коррекции массы тела.
Интенсивность болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 мм соответствует отсутствию боли, а 100 мм – нестерпимой боли. Функциональное состояние определялось при помощи индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) с использованием трех субшкал – «боль» (0–20 баллов), «скованность» (0–8 баллов), «функция» (0–68 баллов), а также показателя клинически значимого улучшения (MCID) – снижения исследуемого параметра не менее чем на 12% от исходного. Качество жизни измерялось по опроснику SF-36 с оценкой физического (PCS) и психического (MCS) компонентов (0–100 баллов). Переносимость нагрузки определялась по дистанции безболевой ходьбы (м). Потребность в НПВП регистрировалась исходя из числа принятых доз ацеклофенака (100 мг) в неделю (данные дневника пациента).
Все участники были осмотрены исходно и на 4, 8, 12, 16, 20 и 24-й неделях наблюдения. На старте исследования обе группы пациентов были исходно сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам: медианные показатели ВАШ в группах 1 и 2 – 67,0 [59,5; 76,0] и 66,5 [59,0; 75,5] мм (p = 0,84), WOMAC – 73,0 [63,5;84,0] и 72,5 [63,0; 83,5] балла (p = 0,89), возраст – 63,1 ± 8,4 и 63,7 ± 9,1 года (p = 0,76), доля женщин – 64,9 и 70,0% (p = 0,61) соответственно.
На каждом визите выполнялись регистрация нежелательных явлений (НЯ), связанных с применявшейся терапией, и анализ дневника применения НПВП.
Статистическая обработка данных осуществлялась в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]), категориальные – в виде абсолютных и относительных частот. Нормальность распределения проверялась критерием Шапиро – Уилка; в связи с отклонением от нормального распределения для сравнения зависимых выборок применялся критерий Вилкоксона, для независимых выборок – критерий Манна – Уитни, для оценки динамики внутри группы по нескольким точкам – критерий Фридмана. Различия считали статистически значимыми при p <0,05 (двусторонний критерий).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Основные клинико-демографические характеристики ретроспективной выборки представлены в таблице.
Анализ коморбидного профиля обследованной когорты (n = 86) продемонстрировал высокую частоту сопутствующей патологии, характерную для популяции пациентов с тяжелым ОА КС. Артериальная гипертензия имелась у 74 (86,0%), ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²) – у 52 (60,5%), СД 2-го типа – у 28 (32,6%), ишемическая болезнь сердца – у 22 (25,6%) исследуемых. У 18 (20,9%) пациентов была выявлена хроническая болезнь почек стадий 1–3а, у 14 (16,3%) – хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма. Медиана индекса коморбидности Чарлсон составила 3 [2; 4] балла; такой показатель отражает клинически значимое бремя сопутствующих заболеваний.
Причины, препятствующие своевременному выполнению ТЭКС, у исследованных пациентов были неоднородны. Ведущим фактором задержки являлось ожидание квоты на ВМП – 55 (63,9%) пациентов; при этом срок ожидания превышал 3 мес. Добровольный отказ от операции, обусловленный страхом перед хирургическим вмешательством, личными или семейными обстоятельствами, имел место у 22 (25,6%) больных. У 9 (10,5%) пациентов операция была отложена в связи с наличием корригируемых противопоказаний – избыточной массы тела свыше 100 кг или декомпенсации хронических заболеваний, требующей предоперационной подготовки.
Динамика болевого синдрома в группах существенно различалась. У пациентов, получивших вискосуплементацию (группа 1), отмечалось неуклонное снижение интенсивности боли по ВАШ на протяжении всего периода наблюдения, причем наиболее выраженная положительная динамика была зарегистрирована в интервале с 4-й по 12-ю неделю. К 24-й неделе абсолютное снижение медианы ВАШ составило 36,8 мм, что соответствовало уменьшению показателя на 53,7% от исходного уровня (95% доверительный интервал (ДИ): 33,5–40,1; p <0,001). Минимально клинически значимое улучшение (MCID ≥ 15 мм) было достигнуто у подавляющего большинства пациентов основной группы – 91,9 против 22,5% в группе сравнения (p <0,001). В группе сравнения значимой динамики ВАШ не наблюдалось вплоть до 12-й недели. Статистически достоверные межгрупповые различия по интенсивности боли сформировались к 8-й неделе (p <0,05) и прогрессивно нарастали к концу исследования (p <0,001) (рис. 1).
Сопоставимая тенденция прослеживалась и в отношении функционального статуса исследуемых. Суммарный индекс WOMAC в основной группе снизился на 35,2 балла – на 47,4% от исходного значения (95% ДИ: 31,4–39,0; p <0,001), при этом MCID была достигнута у 89,2% пациентов (рис. 2). В группе сравнения значение, соответствующее MCID, было зарегистрировано лишь у 30,0% больных (p <0,001). Таким образом, однократная инъекция перекрестно-сшитого бионического 2% гиалуроната натрия обеспечила не только статистически достоверное, но и клинически значимое улучшение как болевого, так и функционального компонентов ОА КС.
Отдельного внимания заслуживает динамика потребности в НПВП, имеющая большое практическое значение для коморбидных пациентов. В основной группе число принимаемых доз ацеклофенака снизилось с 6,0 [5,0; 7,0] до 2,0 [1,0; 2,0] в неделю, что соответствовало уменьшению на 72,4% (Δабс. 4,2; 95% ДИ: 3,8–4,6; p <0,001). Примечательно, что достоверные межгрупповые различия по этому параметру фиксировались уже с 4-й недели наблюдения (p <0,05), т.е. раньше, чем по шкалам оценки боли и функции; это может объясняться ранним обезболивающим эффектом вискосуплементации. В группе сравнения потребление НПВП на протяжении исследования существенно не изменилось (-16,9%; p >0,05) (рис. 3).
Дополнительно в процессе исследования оценивалась дистанция безболевой ходьбы (ДБХ) и физический компонент качества жизни по опроснику SF-36. ДБХ отражает функциональный резерв пациента в условиях реальной нагрузки и служит объективным маркером переносимости повседневной двигательной активности. В группе ГнК медиана ДБХ к 24-й неделе увеличилась с 150 [120;190] до 290 [248;350] м: абсолютный прирост составил 142 м (+91,0%; 95% ДИ: 124–166 м; p <0,001), что соответствовало удвоению исходного показателя и существенно превысило порог клинически значимого улучшения. В группе сравнения динамика этого параметра оказалась минимальной и статистически незначимой: медиана ДБХ возросла на 14 м (+8,9%; p >0,05), что свидетельствует об отсутствии значимого расширения двигательных возможностей без инъекционного вмешательства. Межгрупповые различия на 24-й неделе наблюдения оказались высокодостоверными (p <0,001).
Физический компонент опросника SF-36 (PCS) характеризует субъективное восприятие пациентом собственного физического состояния и ограничений повседневной активности. В группе ГнК этот показатель увеличился с 28,5 [24,0; 33,5] до 37,8 [32,5; 43,0] баллов (+9,2 балла; +32,4%; 95% ДИ: 7,5–10,9; p <0,001), превысив порог минимально клинически значимого различия для данной шкалы. Таким образом, улучшение носило не только статистический, но и клинически значимый характер. В группе сравнения прирост PCS составил 1,7 балла (+6,0%; p >0,05), не достигнув клинически значимого порога. Межгрупповые различия по PCS на 24-й неделе также были статистически достоверными (p <0,001).
НЯ в группе ГнК были зарегистрированы у 3 из 37 пациентов (8,1%): ими были транзиторная болезненность в месте инъекции (n = 2, продолжительность 24–48 ч) и незначительная периартикулярная отечность в первые сутки (n = 1). Все НЯ разрешились самостоятельно. Случаев инфицирования, тяжелых аллергических реакций и системных НЯ после введения ГнК зафиксировано не было. В группе сравнения у 4 (10,0%) человек при приеме ацеклофенака отмечались диспептические явления, потребовавшие назначения омепразола 20 мг/сут. Серьезных НЯ ни в одной из групп не было, а общая частота НЯ не имела статистически значимых различий (p = 0,73).
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты подтверждают клиническую эффективность однократного внутрисуставного введения перекрестно-сшитого бионического гиалуроната натрия у пациентов с ОА КС, ожидающих ТЭКС. Снижение значений ВАШ на 53,7% и суммарного балла WOMAC на 47,4% за 24 нед. наблюдения соответствует диапазону эффективности, описанному в метаанализах по внутрисуставному введению ГнК: так, по данным работы Bannuru R.R. et al. (2015), снижение боли при использовании ГнК составляло 28–46% относительно плацебо, а по данным анализа Bhandari М. et al. (2017), – 30–50% [32, 34]. Максимальный прирост эффекта в нашем исследовании пришелся на 4–12-ю недели, что согласуется с данными о пике клинического ответа на перекрестно-сшитые препараты ГнК в период 5–13 нед. после инъекции [34].
Важным аспектом нашей работы стала оценка динамики потребности пациентов с ОА КС в приеме НПВП (ацеклофенака). Снижение этого показателя на 72,4% в группе ГнК против 16,9% в группе сравнения имеет принципиальное клиническое значение с учетом коморбидного профиля исследованной популяции больных. Артериальная гипертензия у 86,0%, ожирение у 60,5%, СД 2-го типа у 32,6%, ИБС у 25,6% участников нашего исследования – показатели, идентичные данным других регистров пациентов листа ожидания ТЭКС [5–7, 17]. Для этой категории больных длительный прием НПВП сопряжен с кардиоваскулярными, желудочно-кишечными и нефротоксическими рисками, поэтому снижение дозовой нагрузки НПВП почти в 3 раза за счет вискосуплементации может рассматриваться как ценный инструмент безопасного ведения коморбидного пациента [19, 24]. Комплексный подход к таким пациентам активно изучается: у лиц с метаболическим фенотипом ОА продемонстрирован положительный потенциал применения агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 [41], а эффективность локальной инъекционной терапии ГнК подтверждена при профессионально обусловленном поражении КС [42].
Клинический портрет нашей выборки соответствует типичному пациенту листа ожидания ТЭКС: женщина, 63 лет, с ожирением I степени, артериальной гипертензией, СД 2-го типа, III рентгенологической стадией ОА по Kellgren – Lawrence и длительностью заболевания около 7 лет – характеристики, сопоставимые с данными регистра НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена и международных когортных исследований [5–7, 17]. Структура причин задержки ТЭКС отражает реальную ситуацию с доступностью ВМП в регионах России: фактические сроки ожидания нередко достигают 9–12 мес.
Для пациентов, добровольно отказавшихся от операции (25,6%), и больных с корригируемыми противопоказаниями (10,5%) вискосуплементация выступает не мостом к ТЭКС, а самостоятельным методом долгосрочного симптоматического контроля заболевания. Профиль безопасности однократного введения препарата Флексотрон® Кросс оказался благоприятным: частота НЯ равнялась лишь 8,1%, при этом все они имели транзиторный характер и не потребовали дополнительных вмешательств; это соответствует данным крупных метаанализов, согласно которым суммарная частота НЯ при введении кросс-линк ГнК составляет 10–15%. Принципиально важным моментом является отсутствие инфекционных осложнений, в том числе у пациентов с СД, проходящих подготовку к ТЭКС. Однократная вискосуплементация в этом плане имеет преимущество перед многоинъекционными режимами: меньшая кратность инвазивных манипуляций снижает суммарный риск контаминации суставной полости, а соблюдение интервала не менее 3 мес. между последней инъекцией и операцией нивелирует риск периоперационных инфекционных осложнений [38, 39].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Однократное введение перекрестно-сшитого бионического гиалуроната натрия (Флексотрон® Кросс) обеспечивает клинически и статистически значимое улучшение симптомов ОА КС на протяжении 24 нед., снижает потребность в НПВП и является безопасным вариантом ведения пациентов в листе ожидания ТЭКС.
Список литературы
1. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoarthritis: A disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum. 2012;64(6):1697–707. PMID: 22392533. PMCID: PMC3366018. doi.org/10.1002/art.34453
2. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M et al. ears lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2163–96. PMID: 23245607. PMCID: PMC6350784. doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61729-2. Erratum in: Lancet. 2013;381(9867):628. AlMazroa, Mohammad A (added); Memish, Ziad A (added). PMID: 23245607; PMCID: PMC6350784.
3. Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet. 2019;393(10182):1745–59. PMID: 31034380. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30417-9
4. Chen J, Chen X, Wang T, Li M, Dai H, Shang S et al. Global burden of knee osteoarthritis from 1990 to 2021: Trends, inequalities, and projections to 2035. PLoS One. 2025;20(6):e0320115. PMID: 40498727. PMCID: PMC12157667. doi.org/10.1371/journal.pone.0320115
5. Murphy L, Schwartz TA, Helmick CG, Renner JB, Tudor G, Koch G et al. Lifetime risk of symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2008;59(9):1207–13. PMID: 18759314. PMCID: PMC4516049. doi.org/10.1002/art.24021
6. Cui A, Li H, Wang D, Zhong J, Chen Y, Lu H. Global prevalence, incidence and risk factors of knee osteoarthritis. EClinicalMedicine. 2020;29–30:100587. PMID: 34505846. PMCID: PMC7704420. doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100587
7. Jordan JM, Helmick CG, Renner JB, Luta G, Dragomir AD, Woodard J et al. Prevalence of knee symptoms and radiographic and symptomatic knee osteoarthritis – the Johnston County Osteoarthritis Project. J Rheumatol. 2007;34(1):172–80. PMID: 17216685.
8. GBD 2021 Osteoarthritis Collaborators. Global, regional, and national burden of osteoarthritis, 1990–2020 and projections to 2050. Lancet Rheumatol. 2023;5(9):e508–e522. PMID: 37675071. PMCID: PMC10477960. doi.org/10.1016/S2665-9913(23)00163-7
9. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32–39. (Galushko EA, Nasonov EL. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Al’manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(1):32–39 (In Russ.)). EDN: YVSHGT. doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
10. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Заболеваемость взрослого населения России. Статистические материалы 2015–2024 гг. М. 2024. (Ministry of Healthcare of Russia. Morbidity in the adult population of Russia. Statistical materials 2015–2024. Moscow. 2024 (In Russ.)).
11. Цвингер С.М., Говорин А.В., Романова Е.Н., Портянникова О.О. Частота остеоартрита и особенности коморбидного фона у пациентов, обращающихся за медицинской помощью по поводу болей в суставах. Профилактическая медицина. 2021;24(1):67–72. (Zwinger SM, Govorin AV, Romanova EN, Portyannikova OO. The incidence of osteoarthritis and features of the comorbid background in patients seeking medical help for joint pain. Profilakticheskaya meditsina = Russian Journal of Preventive Medicine. 2021;24(1):67–72 (In Russ.)). EDN: JRSWKJ. doi.org/10.17116/profmed20212401167
12. Altman R, Asch E, Bloch D, Bole G, Borenstein D, Brandt K et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and therapeutic criteria Committee of the American Rheumatism Association. Arthritis Rheum. Arthritis Rheum. 1986;29(8):1039–49. PMID: 3741515. doi.org/10.1002/art.1780290816
13. Altman RD, Fries JF, Bloch DA, Carstens J, Cooke TD, Genant H et al. Radiographic assessment of progression in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1987;30(11):1214–25. PMID: 3689459. doi.org/10.1002/art.1780301103
14. Sharma L. Osteoarthritis of the knee. N Engl J Med. 2021;384(1):51–59. PMID: 33406330. doi.org/10.1056/NEJMcp1903768
15. Guermazi A, Niu J, Hayashi D, Roemer FW, Englund M, Neogi T et al. Prevalence of abnormalities in knees detected by MRI in adults without knee osteoarthritis: Population based observational study (Framingham Osteoarthritis study). BMJ. 2012;345:e5339. PMID: 22932918. PMCID: PMC3430365. doi.org/10.1136/bmj.e5339
16. Клинические рекомендации. Гонартроз. Ассоциация ревматологов России, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Общероссийская общественная организация «Ассоциация реабилитологов России». Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2024. ID: 868_1. Доступ: cr.minzdrav.gov.ru/recomend/197_2 (дата обращения – 28.10.2025). (Clinical guidelines. Gonarthrosis. Association of Rheumatologists of Russia, Association of Traumatologists and Orthopedists of Russia, Association of Rehabilitation Specialists of Russia. Rubricator of clinical guidelines of the Ministry of Healthcare of Russia. 2024. ID: 868_1. URL: cr.minzdrav.gov.ru/recomend/197_2 (date of access – 28.10.2025) (In Russ.)).
17. Преображенский П.М., Филь А.С., Корнилов Н.Н., Пантелеев А.Н., Гуацаев М.С., Каземирский А.В. с соавт. Эндопротезирование коленного сустава в клинической практике: анализ 36 350 наблюдений из регистра НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена. Травматология и ортопедия России. 2023;29(3):73–85. (Preobrazhensky PM, Fil AS, Kornilov NN, Panteleev AN, Guatsaev MS, Kazemirsky AV et al. Current state of knee arthroplasty in Russia: Analysis of 36,350 сases from the Register of the Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics. Travmatologiya i ortopediya Rossii = Traumatology and Orthopedics of Russia. 2023;29(3):73–85 (In Russ.)). EDN: TEYQGC. doi.org/10.17816/2311-2905-9349
18. Sheiman I. National Research University Higher School of Economics. Maximum waiting times guarantee in Russia: Does it improve access to health care? Basic research program. Working papers. Series: Public and social policy. WP BRP 23/PSP/2019. URL: wp.hse.ru/data/2019/11/07/1531962524/23PSP2019.pdf (date of access – 28.10.2025) (In Russ.)).
19. Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, Arden NK, Bennell K, Bierma-Zeinstra SMA et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019;27(11):1578–89. PMID: 31278997. doi.org/10.1016/j.joca.2019.06.011
20. Bruyere O, Honvo G, Veronese N, Arden NK, Branco J, Curtis EM et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):337–50. PMID: 31126594. doi.org/10.1016/j.semarthrit.2019.04.008
21. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, Oatis C, Guyatt G, Block J et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(2):149–62. PMID: 31908149. PMCID: PMC11488261. doi.org/10.1002/acr.24131. Erratum in: Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(5):764. PMID: 31908149. PMCID: PMC11488261. doi.org/10.1002/acr.24615
22. Reginster JY, Dudler J, Blicharski T, Pavelka K. Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1537–43. PMID: 28533290. PMCID: PMC5561371. doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210860
23. Трофимова А.С., Мазуров В.И., Шохин А.А., Трофимов Е.А. Применение симптоматических средств замедленного действия при остеоартрите суставов кистей: акцент на параметры микроциркуляции. Научно-практическая ревматология. 2024;62(1):104–108. (Trofimova AS, Mazurov VI, Shokhin AA, Trofimov EA. The use of symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis of the joints of the hands: Accent on microcirculation parameters. Nauchno-prakticheskaya revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2024;62(1):104–108 (In Russ.)). EDN: KOMTFW. doi.org/10.47360/1995-4484-2024-104-108
24. Dooley M., Spencer C.M., Dunn C.J. Aceclofenac: A reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease. Drugs. 2001;61(9):1351–78. PMID: 11511027. doi.org/10.2165/00003495-200161090-00012
25. Шарапова Е.П., Таскина Е.А., Раскина Т.А., Виноградова И.Б., Иванова О.Н., Меньшикова Л.В., Алексеева Л.И. Ацеклофенак в терапии остеоартроза. Лечащий врач. 2012;(8):90–95. (Sharapova EP, Taskina EA, Raskina TA, Vinogradova IB, Ivanova ON, Menshikova LV, Alekseeva LI. Aceclofenac in the treatment of osteoarthritis. Lechashchiy vrach = Attending Physician. 2012;(8):90–95 (In Russ.)). EDN: SITJPZ.
26. Чичасова Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартрита: проблема выбора с учетом безопасности и влияния на хрящ. Consilium Medicum. 2017;19(9):122–128. (Chichasova NV. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: The problem of choice in terms of safety and impact on cartilage. Consilium Medicum. 2017;19(9):122–128 (In Russ.)). EDN: ZTWMPL. doi.org/10.26442/2075-1753_19.9.122-128
27. Meheux CJ, McCulloch PC, Lintner DM, Varner KE, Harris JD. Efficacy of intra-articular platelet-rich plasma injections in knee osteoarthritis: A systematic review. Arthroscopy. 2016;32(3):495–505. PMID: 26432430. doi.org/10.1016/j.arthro.2015.08.005
28. Shen L, Yuan T, Chen S, Xie X, Zhang C. The temporal effect of platelet-rich plasma on pain and physical function in the treatment of knee osteoarthritis: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Orthop Surg Res. 2017;12(1):16. PMID: 28115016. PMCID: PMC5260061. doi.org/10.1186/s13018-017-0521-3
29. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: A new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 1993;39:3–9. PMID: 8410881.
30. Ferkel E, Manjoo A, Martins D, Bhandari M, Sethi P, Nicholls M. Intra-articular hyaluronic acid treatments for knee osteoarthritis: A systematic review of product properties. Cartilage. 2023;14(4):424–32. PMID: 37314014. doi.org/10.1177/19476035231154530
31. Cowman MK, Schmidt TA, Raghavan P, Stecco A. Viscoelastic properties of hyaluronan in physiological conditions. F1000Res. 2015;4:622. PMID: 26594344. PMCID: PMC4648226. doi.org/10.12688/f1000research.6885.1
32. Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: A systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;162(1):46–54. PMID: 25560713. doi.org/10.7326/M14-1231
33. Richette P, Chevalier X, Ea HK, Eymard F, Henrotin Y, Ornetti P et al. Hyaluronan for knee osteoarthritis: An updated meta-analysis of trials with low risk of bias. RMD Open. 2015;1(1):e000071. PMID: 26509069. PMCID: PMC4613148. doi.org/10.1136/rmdopen-2015-000071
34. Bhandari M, Bannuru RR, Babins EM, Martel-Pelletier J, Khan M et al. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: A Canadian evidence-based perspective. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(9):231–46. PMID: 28932293. PMCID: PMC5600311. doi.org/10.1177/1759720X17729641
35. Ho KW, Pong G, Poon WC, Chung KY, Kwok YY, Chiu KH. Progression of health-related quality of life of patients waiting for total knee arthroplasty. J Eval Clin Pract. 2021;27(1):69–74. PMID: 32202045. PMCID: PMC7891587. doi.org/10.1111/jep.13388
36. Altman R, Fredericson M, Bhattacharyya SK, Bisson B, Abbott T, Yadalam S, Kim M. Association between hyaluronic acid injections and time-to-total knee replacement surgery. J Knee Surg. 2016;29(7):564–70. PMID: 26641076. doi.org/10.1055/s-0035-1568992
37. Delbarre A, Amor B, Bardoulat I, Tetafort A, Pelletier-Fleury N. Do intra-articular hyaluronic acid injections delay total knee replacement in patients with osteoarthritis – A Cox model analysis. PLoS One. 2017;12(11):e0187227. PMID: 29155833. PMCID: PMC5695798. doi.org/10.1371/journal.pone.0187227
38. Altman R, Lim S, Steen RG, Dasa V. Hyaluronic acid injections are associated with delay of total knee replacement surgery in patients with knee osteoarthritis: Evidence from a Large U.S. Health Claims Database. PLoS One. 2015;10(12):e0145776.
PMID: 26694145. PMCID: PMC4687851. doi.org/10.1371/journal.pone.0145776. Erratum in: PLoS One. 2016;11(1):e0148591. PMID: 26694145. PMCID: PMC4687851. doi.org/10.1371/journal.pone.0148591
39. Nin DZ, Chen YW, Talmo CT, Hollenbeck BL, Mattingly D, Zvi Y et al. Joint injection or aspiration before total knee arthroplasty: Does it increase the risk of periprosthetic joint infection? J Knee Surg. 2025;38(4):195–200. PMID: 39448052. doi.org/10.1055/a-2451-8845
40. Miller LE, Sloniewsky MJ, Gibbons TE, Johnston JG, Vosler KD, Nasir S. Long-term clinical benefit and cost-effectiveness of an 8-week multimodal knee osteoarthritis management program incorporating intra-articular sodium hyaluronate (Hyalgan®) injections. J Pain Res. 2017;10:1045–54. PMID: 28503072. doi.org/10.2147/JPR.S132497
41. Суров А.И., Дзодзуашвили К.К., Шохин А.А., Трофимов Е.А., Трофимова А.С., Паринская Ю.Р. Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии гонартроза у пациентов с метаболическим синдромом: результаты 24-недельного проспективного рандомизированного исследования. Терапия. 2026;12(1):14–23. (Surov AI, Dzodzuashvili KK, Shokhin AA, Trofimov EA, Trofimova AS, Parinskaya YuR. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in combination therapy of gonarthrosis in patients with metabolic syndrome: Results of a 24-week prospective randomized study. Terapiya = Therapy. 2026;12(1):14–23 (In Russ.)). doi.org/10.18565/therapy.2026.1.14-23
42. Шохин А.А., Трофимова А.С., Трофимов Е.А. Возможности локальной инъекционной терапии остеоартрита коленных суставов, ассоциированного с трудовой деятельностью. Терапия. 2025;11(1):64–73. (Shokhin AA, Trofimova AS, Trofimov EA. Possibilities of local injection therapy for work-associated knee osteoarthritis. Terapiya = Therapy. 2025;11(1):64–73 (In Russ.)). EDN: LAJOSP. doi.org/10.18565/therapy.2025.1.64-73
Об авторах / Для корреспонденции
Андрей Алексеевич Шохин, врач-ревматолог, соискатель кафедры терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, врач-ревматолог ООО «Медицинский центр “ДЭМА-Север”», Санкт-Петербург, Российская Федерация.
E-mail: andra.11@yandex.ru
ORCID: orcid.org/0009-0000-5440-237X
Анатолий Игоревич Суров, врач-терапевт, соискатель кафедры терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, врач-терапевт СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 60 Пушкинского района», Санкт-Петербург, Российская Федерация.
E-mail: dr.surov.a.i@yandex.ru
ORCID: orcid.org/0009-0008-2908-0928
Евгений Александрович Трофимов, д. м. н., заведующий кафедрой терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация.
E-mail: Evgeniy.trofimov@szgmu.ru
ORCID: orcid.org/0000-0003-3236-4485
Анна Сергеевна Трофимова, к. м. н., доцент кафедры терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация.
E-mail: Anna.Trofimova@szgmu.ru
ORCID: orcid.org/0000-0001-5926-7912
