Аугментация карницетином терапии поздних депрессий

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии 2019, т. 119, № 5, с. 46-?
Journal of Neurology and Psychiatry 2019, vol. 119, no 5, pp. 46-?
https: //doi.org/10.17116/jnevro201911905146

Т.П. Сафарова, С.И. Гаврилова, О.Б. Яковлева, В.С. Шешенин, В.В. Корнилов, Е.С. Шипилова
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» Министерства науки и высшего образования, Москва, Россия

Цель исследования. Сравнительная оценка эффективности и безопасности антидепрессивной монотерапии и комплексной антидепрессивной терапии с применением аналогичных антидепрессантов в сочетании с карницетином при лечении депрессий у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара. Материал и методы. Две группы госпитализированных больных в возрасте от 60 до 79 лет с легкой и умеренной депрессией (по МКБ-10), сопоставимые по основным демографическим и клиническим характеристикам, в течение 8 нед получали моно- или комплексную (в сочетании с карницетином) антидепрессивную терапию. Эффективность терапии оценивали по шкалам HAM-D, HARS, CGI-S и CGI-I; уровень когнитивной деятельности — по шкале MMSE, тесту запоминания 10 слов и тесту рисования часов. Результаты. Установлено, что применение комплексной антидепрессивной терапии с включением карницетина позволяет добиться более быстрого и выраженного терапевтического ответа по сравнению с антидепрессивной монотерапией. Это подтверждается достоверно более ранней (уже к 4-й неделе) и значимой (p<0,01) редукцией депрессивной и тревожной симптоматики, большим числом респондеров, лучшим качеством выхода из депрессии к концу лечения и более быстрым улучшение когнитивного функционирования. Заключение. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение карницетина для аугментации антидепрессивной терапии у пожилых больных геронтопсихиатрического стационара с целью достижения более быстрого и полного терапевтического ответа и сокращения сроков госпитализации.
Ключевые слова: депрессия, антидепрессивная терапия, пожилой возраст, карницетин.

Сведения об авторах

Сафарова Татьяна Петровна — orcid.org/0000-0002-3509-1622
Гаврилова Светлана Ивановна — orcid.org/0000-0001-6683-0240
Яковлева Ольга Борисовна — orcid.org/0000-0002-2653-0427
Шешенин Владимир Сергеевич — orcid.org/0000-0003-3992-115X
Корнилов Владимир Владимирович — orcid.org/0000-0003-3562-8976
Шипилова Елена Сергеевна — orcid.org/0000-0003-1774-6100

Как цитировать:

Сафарова Т.П., Гаврилова С.И., Яковлева О.Б., Шешенин В.С., Корнилов В.В., Шипилова Е.С. Аугментация карницетином терапии поздних депрессий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(5):46-?. https: //doi.org/10.17116/jnevro201911905146

Augmentation with carnicetine for late depression

T.P. Safarova., S.I. Gavrilova, O.B. Yakovleva, V.S. Sheshenin, V.V. Kornilov, E.S. Shipilova
Mental Health Research Center, Ministry of Scienes and Higher Education Moscow, Russia

Objective. Comparative evaluation of the efficacy and safety of antidepressant monotherapy and complex antidepressant therapy in combination with carnicetine in the treatment of depression in elderly patients in a psychiatric hospital. Materials and methods. Two groups of hospitalized patients, aged from 60 to 79 years, with mild or moderate depression (according to ICD-10), comparable in basic demographic and clinical characteristics, received mono- or complex (in combination with carnicetine) antidepressant therapy for 8 weeks. Treatment efficacy was assessed with HAM-D, HARS, CGI-S and CGI-I; the level of cognitive activity was assessed with MMSE, the 10-word memory test and clock drawing test. Results. It has been established that the use of complex antidepressants therapy with the inclusion of carnicetine allows to achieve a more rapid and pronounced therapeutic response compared to antidepressant monotherapy. This is confirmed by the earlier (by the 4th week) and significant reduction of depressive and anxiety symptoms (p<0.01), a greater number of responders and better quality of depressive outcomes to the end of treatment and a more rapid improvement in cognitive functioning. Conclusion. The results allow us to recommend the inclusion of carnicetine for the augmentation of antidepressant therapy in elderly patients of the psychiatric hospital to achieve a more rapid and complete therapeutic response and reduce the duration of hospitalization.
Keywords: depression, antidepressant therapy, elderly in-patients, carnicetine.

Information about authors

Safarova T.P. — orcid.org/0000-0002-3509-1622
Gavrilova S.I. — orcid.org/0000-0001-6683-0240
Yakovleva O.B. — orcid.org/0000-0002-2653-0427
Sheshenin V.S. — orcid.org/0000-0003-3992-115X
Kornilov V.V. — orcid.org/0000-0003-3562-8976
Shipilova E. S. — orcid.org/0000-0003-1774-6100

To cite this article:

Safarova TP, Gavrilova SI, Yakovleva OB, Sheshenin VS, Kornilov VV, Shipilova ES. Augmentation with carnicetine for late depression. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2019;119(5):?-?. (In Russ.). https: //doi.org/10.17116/jnevro2019119051?

Появление в последние десятилетия широкого арсенала антидепрессантов нового поколения, имеющих более безопасный для пожилых людей профиль побочных действий, к сожалению, не привело к повышению их эффективности при лечении депрессий позднего возраста [1].

У пожилых больных депрессивные расстройства часто сочетаются с нарушением когнитивных функций. Их своевременная идентификация важна не только для дифференциальной диагностики депрессий от деменций, но и для подбора адекватной терапии. В частности, необходимо помнить о том, что традиционная антидепрессивная терапия (с использованием трициклических антидепрессантов) может вызывать у пожилых больных усиление когнитивной дисфункции с ухудшением памяти, ориентировки и снижением исполнительных функций. В большинстве случаев поздних депрессий когнитивные расстройства обратимы или редуцируются при снижении интенсивности депрессивной симптоматики. При отсутствии же адекватной антидепрессивной терапии когнитивные нарушения обнаруживают тенденцию к прогрессированию вплоть до развития деменции [2, 3]. Депрессивные больные, имеющие когнитивные расстройства, отличаются замедлением терапевтического ответа, значительным повышением риска развития лекарственных осложнений, тенденцией к затягиванию депрессивных эпизодов и ухудшению качества ремиссии [4, 5].

При исследовании головного мозга у больных с депрессией с применением прижизненной визуализации головного мозга было выявлено уменьшение объемов определенных областей головного мозга (орбитофронтальной и префронтальной коры, коры передней и парагиппокампальной извилины, базальных ганглиев) [6—8]. При этом большинство исследователей считают, что при депрессиях причиной этих структурных изменений является не собственно снижение количества нейронов, а уменьшение нейрональной сети, в том числе обусловленное редукцией дендритов нервных клеток [9]. На клеточном уровне такой процесс сопровождается увеличением «вязкости» липидного биослоя клеточных мембран с ухудшением плотности и функциональной активности нейрорецепторов. Этот механизм особенно выражен у депрессивных больных позднего возраста, поскольку сам процесс физиологического старения на клеточном уровне также сопровождается нарушением фосфолипидного слоя с усилением «вязкости» нейрональных мембран, а также снижением энергетического метаболизма и процессов биосинтеза в клетке.

Депрессии у больных пожилого и старческого возраста часто протекают на фоне начальных проявлений органических церебральных изменений сосудистого или нейродегеративного генеза, сопровождающих старение мозга. Прежде всего речь идет о подкорковых мелкоочаговых и диффузных изменениях белого вещества мозга, уменьшении размеров гиппокампа, уменьшении объема и толщины ростральной орбитофронтальной и префронтальной коры и базальных ганглиев [10—12]. Эти изменения при поздних депрессиях могут быть ответственными не только за аффективные, но и за моторные и когнитивные расстройства.

В связи с изложенным выше включение в схему антидепрессивной терапии препаратов, обладающих энерготропными и нейротрофическими свойствами, представляется весьма перспективным.

В настоящее время большой интерес в этом отношении вызывают медицинские средства, обладающие мультимодальными нейропротективными, нейротрофическими и энерготропными свойствами.

L-карнитин (ЛК) — природное низкомолекулярное вещество, которое синтезируется в печени и почках человека и животных. Одна из важных функций ЛК — перенос жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий для образования в процессе окисления энергии, необходимой для функционирования всех клеток организма [13]. Из ЛК в мозговой ткани, печени и почках синтезируется ацетил-L-карнитин (АЛК), который представляет собой мозгоспецифичное производное ЛК. АЛК легче, чем свободный ЛК, проходит через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем и является легкодоступным субстратом для запуска энергозависимых обменных процессов в митохондриях, поставляя ацетильную группу непосредственно в матрикс митохондрий без расходования АТФ и кислорода. Поскольку нарушение функций митохондрий играет роль триггерного механизма, запускающего апоптоз-программируемую клеточную гибель, введение АЛК обеспечивает защиту митохондрии нейронов от повреждающего действия свободных радикалов [14].

За последнее десятилетие в клинических и экспериментальных исследованиях, проводившихся в разных странах мира, изучались особенности фармакологического действия АЛК, к настоящему времени опубликована серия работ, посвященных клинико-фармакологическим эффектам АЛК. В экспериментальных исследованиях показаны необходимость ЛК для осуществления нормального функционирования митохондрий и серьезные негативные последствия как для нейронов, так и для организма в целом при его дефиците [15]. АЛК стимулирует выработку ацетилхолина и синтез мембранных фосфолипидов [16]. Ядерная ацетилтрансфераза карнитина обеспечивает транспорт АЛК из цитозоля в ядро клетки, в результате чего увеличивается количество ацетильных групп в ядре. В нейронах взрослого человека в норме содержится достаточно большое количество АЛК, максимальный его уровень установлен в структурах гипоталамуса [17].

За счет улучшения энергетического обеспечения нейронов в условиях сниженного потребления кислорода АЛК защищает нейроны при ишемической гипоксии, последствия которой связаны с запуском каскада эксайтотоксических реакций с накоплением в синаптической щели глутамата. Последний активирует NMDA-рецепторы и тем самым вызывает неконтролируемый вход кальция в нейроны и последующую их гибель [18, 19].

Таким образом АЛК выполняет ряд важнейших функций в организме человека: оказывает метаболическое (восстанавливает нарушенный клеточный энергетический метаболизм) и нейропротективное действие, является источником ацетилхолина и L-глутамата [20, 21]. Он принимает участие в целом ряде биохимических процессов: метаболизме фосфолипидов, обеспечении активности нейрогормонов, нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов, энергообмене мозговой ткани [22—24]. Как известно, нормальное функционирование ЦНС зависит от поступления энергетических субстратов и кислорода, адекватного церебральным метаболическим процессам, а также от поступления целого ряда веществ, необходимых для протекания физиологических, анаболических и катаболических процессов.

В последние годы АЛК рассматривается не только как энерготропный и нейротрофический агент, но и как антидепрессант с уникальным механизмом действия. Антидепрессивное действие АЛК, по крайней мере частично, обусловлено его способностью ацетилировать гистоны, необходимые для экспрессии ключевых генов, влияющих на нейропластичность, в том числе на синтез нейротрофического фактора мозга BDNF и рецептора mGlu2 — регулятора глутаматергической передачи в синапсе [25, 26]. В ряде исследований показано наличие у больных с депрессией изменений метаболизма жирных кислот и липидного обмена [27]. Карнитин же может модулировать активность некоторых нейротрофических факторов, клеточных мембран, нейротрансмиттеров в нервных тканях и тем самым воздействовать на липидный обмен.

Ряд исследователей связывают антидепрессивный эффект АЛК с его способностью участвовать в регуляции метаботропных рецепторов глутамата 2-го типа (mGlu2). АЛК повышает уровень ацетилированного гистона H3K27, связанного с промоутером гена Grm2, увеличивает ацетилирование NF-κB p65-субъединицы, посредством чего увеличивает транскрипцию гена Grm2, отвечающего за метаботропные рецепторы глутамата в гиппокампе и префронтальной коре [28].

По оценке английских исследователей, исходы депрессий в популяции больных психогериатрического стационара вряд ли могут считаться удовлетворительными: только в 20% случаев наступает выздоровление, в 60% наблюдается рецидивирование, а еще в 20% — хронификация депрессий [29]. Для депрессий, развивающихся в пожилом возрасте, характерны также развитие «псевдорезистентности», риск повышенной смертности вследствие сопутствующих заболеваний или осложнений терапии и высокий суицидальный риск.

Относительно низкая эффективность и плохая переносимость антидепрессивной терапии у пожилых больных в значительной мере связаны с влиянием биологических факторов, обусловленных самим процессом старения. К ним относятся как гормональная и метаболическая перестройки стареющего организма, так и возрастные физиологические изменения в органах и тканях, прогрессирующее старение мозговых структур и частота сопутствующих соматических заболеваний. Они встречаются в 50—68% случаев и требуют одновременно с антидепрессивной терапией лечения соматических недугов [5, 30].

Кроме того, у пожилых больных с депрессиями по данным нейровизуализации установлены уменьшение объемных размеров мозга и увеличение паренхиматозных изменений мозговых тканей по сравнению с людьми аналогичного возраста, не страдающими депрессией. У депрессивных пожилых больных по сравнению с их здоровыми сверстниками была доказана более высокая частота паренхиматозных изменений головного мозга (изменения белого вещества, очаговые находки в базальных ганглиях, корковом и подкорковом веществе) [31].

Наличие церебральных изменений сосудистого или нейродегенеративного генеза, выявляемых у пожилых депрессивных больных, рассматривается как одна из важнейших причин ухудшения переносимости и эффективности антидепрессивной терапии. Особое значение имеют подкорковые изменения белого вещества мозга префронтальных и височных областей, которые, нарушая лобно-подкорковые связи (феномен разобщения), приводят к развитию фронтостриатьной и лимбической дисфункции [11, 12, 32].

Поэтому поиск новых терапевтических подходов к антидепрессивной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста остается чрезвычайно актуальной задачей гериатрической психиатрии. В последние годы в отделе гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья предпринимались исследования, направленные на оптимизацию терапии депрессий посредством аугментации эффектов собственно антидепрессивной терапии посредством включения в терапевтическую схему препаратов нейрометаболического и нейропротективного действия [33—35].

Карницетин — отечественный препарат на основе АЛК — продемонстрировал в экспериментальных условиях выраженное нейропротективное и нейротрофическое действие. При его пероральном введении экспериментальным животным (на модели болезни Альгеймера) были выявлены его антиамнестическая активность и способность воздействовать на обучение при отсутствии нежелательных эффектов седативного или миорелаксирующего характера. По данным Т.А. Ворониной и Р.У. Островской, карницетин сопоставим по эффективности и безопасности с зарубежными препаратами разработанными на основе АЛК [36].

Цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности монотерапии одним из антидепрессантов новых поколений (венлафаксин, агомелатин или феварин) и комплексной антидепрессивной терапии с применением аналогичных антидепрессантов в сочетании с карницетином при лечении депрессий у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара.

Материал и методы

В работу включали больных в возрасте 60 лет и старше (от 60 до 79 лет) с депрессией легкой и умеренной выраженности по классификации МКБ-10.

В исследование вошли 84 больных: 23 (27,4%) мужчины и 61 (72,6%) женщина в возрасте от 60 до 79 лет (средний возраст 69,9±6,0 года).

В соответствии с классификацией МКБ-10 у 3 (3,6%) больных был диагностирован депрессивный эпизод (ДЭ), у 61 (72,6%) больного — депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 20 (23,8%) — в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР). У больных в анамнезе отсутствовали другие психические расстройства и первичные органические заболевания.

Для оценки терапевтической эффективности (в соответствии со специально разработанным протоколом) использовали стандартизованные оценочные шкалы: шкалу Гамильтона для оценки депрессивных и тревожных расстройств (HAMD-17, HARS). Кроме того, тяжесть депрессии и степень клинического улучшения оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI-S, CGI-I). Для оценки динамики когнитивного функционирования применяли краткую шкалу оценки когнитивного статуса (MMSE), тест воспроизведения 10 слов и тест рисования часов. Уровень когнитивной деятельности расценивали как нормальный при суммарной оценке по шкале MMSE 28 баллов и выше, от 25 до 27 баллов — как легкое когнитивное расстройство, 24 балла и ниже — как когнитивный дефицит в степени деменции.

По критериям МКБ-10 у 62 (73,8%) больных депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 22 (26,2%) — легкому депрессивному эпизоду. Средняя выраженность депрессии по шкале HAMD-17 составила 22,88・,77 балла (медиана — 23 балла).

Тревожный компонент депрессии по шкале тревоги Гамильтона составил в среднем по группе 19,34±4,0 балла (медиана — 19,0 балла).

Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме со среднегрупповым показателем по шкале MMSE 27,07±1,70 балла (медиана — 27,0 балла).

Все больные в течение 8 нед получали антидепрессивную моно- или комплексную терапию (антидепрессант и карницетин). Все пациенты прошли полное клиническое обследование (психопатологическое, психометрическое, терапевтическое и неврологическое). Для выявления структурных изменений головного мозга всем больным проводили МРТ головного мозга.

В качестве антидепрессантов применяли препараты новых поколений с различным механизмом действия: флувоксамин, венлафаксин и агомелатин. Флувоксамин назначали в дозе 100—150 мг/сут в два приема, венлафаксин — в дозе 75—150 мг/сут в два приема, агомелатин — 1 раз в сутки в одно и то же время вечером в дозе 25 мг в первые 2 нед терапии. При необходимости суточную дозу агомелатина увеличивали до максимальной — 50 мг 1 раз (вечером). Общая продолжительность курса лечения в обеих группах составила 8 нед.

Доза карницетина была одинаковой в течение всего курса терапии и составляла 1000 мг/сут (по 2 капсулы 2 раза в сутки). Курс лечения составлял 8 нед.

В работе использовали метод открытой сравнительной оценки разных видов антидепрессивной терапии в сопоставимых по клиническим характеристикам (половозрастное распределение, тяжесть депрессии) группах больных.

Главными критериями эффективности являлись изменения среднего суммарного балла шкалы депрессии HAMD-17 и шкалы тревоги HARS, уровень респондеров и нонреспондеров, а также качество выхода из депрессивного эпизода. Дополнительными критериями эффективности были изменения оценки шкалы CGI-S и CGI-I. К респондерам относили больных с редуцированием депрессивной симптоматики на 50% от суммарной оценки шкалы HAMD-17 к концу терапии по сравнению с исходной. Качество выхода из депрессивного эпизода расценивали как: полная ремиссия — с суммарной оценкой по шкале HAMD-17 ≤7 баллов, неполная ремиссия — с суммарной оценкой в 8—15 баллов, легкий депрессивный эпизод — при оценке от 16 до 21 балла [37, 38].

Состояние больных оценивали до начала лечения (0-й день), а затем на 14, 28 и 56-й день терапии. Динамику когнитивной деятельности наблюдали по изменению суммарного балла MMSE, теста запоминания 10 слов и теста рисования часов на 28 и 56-й день по сравнению с исходной оценкой.

Статистический анализ результатов проводили непараметрическими методами сравнения различий в программе Statistica 10,0 for Windows с использованием критериев Вилкоксона и Манна—Уитни.

С учетом основных демографических и клинических (тяжесть депрессивного эпизода) характеристик были сформированы пары больных, затем из каждой пары больных случайным образом распределяли в две группы. Больные 1-й группы (34 человека) получали терапию одним из указанных выше антидепрессантов. Больные 2-й группы (50 человек) одновременно с аналогичной антидепрессивной терапией получали терапию карницетином. Терапевтические группы оказались сопоставимы как по демографическим, так и по клиническим характеристикам (табл. 1, 2).

Таблица 1. Социодемографическая характеристика больных депрессией, находившихся на монотерапии антидепрессантами (1-я группа) и комплексной терапии (2-я группа)
Table 1. Social-demographic characteristics of depressed patients with mono- (1st group) and complex therapy (2nd group)

Таблица 2. Сравнительная клиническая характеристика депрессивных больных разных групп
Table 2. Comparative clinical characteristics of depressed patients treated with mono- and complex therapy

Результаты

Полностью курс терапии завершили 83 (97,5%) из 84 больных. Одна больная была досрочно исключена из терапевтической программы на 14-й день монотерапии антидепрессантом из-за ухудшения психического состояния (усиление тревожно-ипохондрических расстройств). Эффективность терапии в обеих группах пролеченных больных оказалась достаточно высокой (табл. 3).

Таблица 3. Динамика средних суммарных показателей (в баллах и %) по оценочным шкалам у больных при антидепрессивной моно- и комплексной терапии
Table 3. Dynamics of average total scores and % on rating scales in patients with antidepressant monotherapy and complex therapy

Примечание. Различия по сравнению с исходным уровнем: * — p<0,05, ** — p <0,01; различия между группами: ^† — p<0,05, ^†† — p<0,01.

Достоверную редукцию депрессивной симптоматики по шкале HAMD-17 в обеих терапевтических группах отмечали уже к 14-му дню терапии (р<0,05), положительная динамика продолжала нарастать на протяжении всего терапевтического курса (рис. 1). К окончанию 56-дневного курса лечения средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился в 1-й терапевтической группе с 22,35 до 6,84 балла. Средняя степень улучшения составила 69,15%. Во 2-й группе средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился с 23,24 до 4,60 балла, а степень улучшения достигла в среднем до 80,0%.

Рис. 1. Динамика средних суммарных показателей выраженности симптомов депрессии по шкале HAMD-17 (в баллах) у больных при антидепрессивной моно- (1-я группа) и комплексной терапии антидепрессантами и карницетином (2-я группа).
Fig. 1. Dynamics of the average total severity of symptoms of depression on the HAMD-17 scale (in points) in patients with antidepressant monotherapy (group 1) and complex therapy (antidepressants + carnicetine) (group 2).

В обеих группах отмечена редукция тревожных расстройств, наблюдавшихся у большинства больных в структуре депрессивной фазы (рис. 2). Достоверное антитревожное действие препарата в 1-й терапевтической группе было отмечено на 28-й день терапии (р<0,05) со снижением общих оценок шкалы HARS с 19,50 до 8,36. На 56-й день терапии дальнейшая редукция тревоги продолжалась: средняя оценка по шкале HARS составила 5,51 балла. Во 2-й терапевтической группе статистически достоверная редукция тревоги отмечена уже к 14-му дню терапии (р<0,05). Средняя оценка по шкале HARS снизилась с 19,24 до 11,86, продолжая снижаться к 28 и 56-му дню терапии, когда показатели шкалы HARS снизились до 6,26 и 3,02 балла.

Рис. 2. Динамика средних суммарных показателей выраженности симптомов тревоги по шкале тревоги HARS (в баллах) у больных при антидепрессивной моно- (1-я группа) и комплексной терапии (2-я группа).
Fig. 2. Dynamics of the average total indicators of the severity of anxiety symptoms on the HARS anxiety scale (in points) in patients with antidepressant monotherapy (group 1) and complex therapy (group 2).

Межгрупповые различия в динамике редукции депрессивных расстройств оказались статистически достоверными к 28-му дню терапии и окончанию терапевтического курса (по шкале HAMD-17). Статистически достоверные межгрупповые различия показателей тревоги (по шкале HARS) отмечены уже к 14-му дню терапии и сохранялись до окончания терапии.

Эффективность терапии, оцениваемая по количеству респондеров и нонреспондеров, также значительно отличалась в терапевтических группах. К респондерам относили больных с редукцией депрессивных расстройств, оцениваемых по шкале HAMD-17, на 50% и более.

К 28-му дню терапии респондерами в 1-й терапевтической группе оказались 19 (55,88%) человек, в то время как во 2-й терапевтической группе — 48 (96,0%). На 56-й день терапии доля респондеров в 1-й терапевтической группе составила 28 (82,35%), человек, во 2-й терапевтической группе к окончанию терапевтического курса все 50 (100%) больных оказались респондерами (рис. 3).

Рис. 3. Доля респондеров (%) на 28-й и 56-й день лечения при антидепрессивной моно- (1-я группа) и комплексной терапии (2-я группа).
Fig. 3. The proportion of responders (%) on days 28 and 56 of treatment in patients with antidepressant monotherapy (group 1) and complex therapy (group 2).

Через 1 мес терапии в 1-й терапевтической группе полная ремиссия была достигнута у 10 (29,4%) больных, неполная ремиссия — у 17 (50,0%) и легкая депрессия оставалась у 6 (17,6%) больных. Одна больная на 14-й день антидепрессивной монотерапии была досрочно исключена из терапевтической программы из-за ухудшения психического состояния. К этому времени во 2-й терапевтической группе полной ремиссии достигли 22 (44,0%) человека, неполную ремиссию наблюдали у 27 (54,0%) больных и у 1 (2%) больной тяжесть депрессии увеличилась из-за усиления тревоги. К окончанию курса терапии (56-й день) в 1-й терапевтической группе полной терапевтической ремиссии достигли 20 (58,8%) человек, у 13 (38,2%) больных отмечена неполная ремиссия. Во 2-й терапевтической группе преобладали пациенты, достигшие полной терапевтической ремиссии — 42 (84,0%) человека, а неполная ремиссия отмечена у 8 (16%) больных.

Таким образом, как скорость, так и выраженность терапевтического ответа были больше в группе больных, получавших комбинированную антидепрессивную терапию (рис. 4).

Рис. 4. Доля больных с разным качеством выхода на 28-й и 56-й день лечения при антидепрессивной моно- (1-я группа) и комплексной терапии (2-я группа).
Fig. 4. The proportion of patients with different quality of output on 28th and 56th days of treatment in patients with antidepressant monotherapy (group 1) and complex therapy (group 2).

Изменения средней суммарной оценки по шкале MMSE достоверно улучшились к окончанию терапевтического курса (на 56-й день терапии) по сравнению с исходной оценкой как в 1-й, так и во 2-й терапевтической группе. При этом более быстрое улучшение когнитивного функционирования отмечено во 2-й терапевтической группе. Средняя степень улучшения по шкале MMSE к 28-му дню лечения во 2-й группе была почти в 2 раза выше по сравнению с 1-й группой и составила 7,04% против 4,12% со статистической достоверностью различий (р<0,05). К концу курса лечения степень улучшения когнитивной деятельности по шкале MMSE также оказалась значительно выше в группе комплексной терапии (8,49% против 5,77%; р<0,05). По другим тестам (тест запоминания 10 слов и тест рисования часов) также отмечали достоверную внутригрупповую положительную динамику средних суммарных оценок к окончанию терапии (рис. 5), которая была более выражена во 2-й терапевтической группе со статистически достоверными различиями между группами (р<0,05). Таким образом, хотя статистически достоверное улучшение когнитивных показателей на фоне редукции депрессивных расстройств отмечено в обеих группах, однако более быстрое и выраженное улучшение когнитивных функций было в группе больных, лечившихся комбинированной терапией.

Рис. 5. Изменение средних суммарных оценок когнитивных тестов (в %) к 56-му дню лечения у больных при антидепрессивной моно- (1-я группа) и комплексной терапии (2-я группа).
Fig. 5. Changes in the average total scores of cognitive tests (%) by the 56th day of treatment in patients with antidepressant monotherapy (group 1) and complex therapy (group 2).

Результаты проведенного исследования показали хорошую переносимость терапии антидепрессантами в обеих терапевтических группах. У 38 пациентов (45,2% от всех пролеченных больных) побочных эффектов терапии не отмечено. Нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 46 (54,8%) пациентов. При этом серьезных НЯ не отмечено. В большинстве случаев у пациентов наблюдали одно—два НЯ легкой степени тяжести.

Среди пациентов, получавших монотерапию одним из антидепрессантов (1-я группа, n=34), НЯ отмечены у 22 (64,7%) больных. Из них у 7 (31,8%) человек наблюдали одно НЯ, у 15 (68,2%) — два и более. Среди побочных эффектов терапии преобладали нарушения легкой и средней степени тяжести. Среди них наиболее часто наблюдали соматовегетативные нарушения (колебания артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия). В этой группе больных досрочно (через 2 нед терапии) курс терапии был прекращен у 1 пациентки. Прекращение лечения было обусловлено недостаточной эффективностью терапии: у выбывшей больной отмечено усиление тревоги и депрессии с присоединением ипохондрического бреда.

Среди пациентов, получавших комбинированную терапию (2-я группа), НЯ наблюдали у 24 (48,8%) человек из 50. Из них одно НЯ отмечено у 11 (45,8%) больных, два и более — у 13 (54,2%). В этой группе чаще отмечали такие НЯ, как тревожные реакции и цефалгии, что, возможно, связано с некоторым активирующим действием терапии. У 1 пациентки, получавшей комплексную терапию венлафаксином в сочетании с карницетином, через 1 мес терапии отмечено усиление тревоги, цефалгий, внутреннего напряжения, что потребовало снижения дозировки принимаемого антидепрессанта. После этого НЯ редуцировалось, больная успешно завершила терапевтический курс, достигнув полной терапевтической ремиссии.

НЯ, возникшие у остальных больных, были расценены как легкие, они возникали преимущественно в начале лечения (на 1-й — 2-й неделе). Среди них наиболее частыми были тревожные реакции и соматовегетативные нарушения: колебания артериального давления (повышение или понижение), значительно реже — головные боли, тремор и головокружение (табл. 4). В большинстве случаев отмеченные нарушения оценивали как усиление уже имевшихся у пациентов к началу лечения соматовегетативных симптомов.

Таблица 4. Частота НЯ при антидепрессивной моно- и комплексной терапии
Table 4. The frequency of adverse events in antidepressant monotherapy and complex therapy

Таким образом, анализ НЯ показал лучшую переносимость терапии во 2-й группе больных. По сравнению с монотерапией при комбинированной терапии реже встречались тахикардия, колебания артериального давления и головокружения, что особенно важно для пациентов пожилого возраста, имеющих высокий риск падений.

В целом проведенный анализ динамики клинических показателей выявил существенные межгрупповые различия в степени выраженности и скорости развития терапевтического эффекта. Из представленных данных видно, что положительная динамика различной степени выраженности наблюдалась по всем оценочным шкалам в обеих терапевтических группах. При этом показатели эффективности терапии оказались значимо выше во 2-й терапевтической группе больных, получавших комбинированную терапию одним из антидепрессантов в сочетании с карницетином.

Обсуждение

Опыт клинического применения карницетина в составе комплексной антидепрессивной терапии у больных позднего возраста показал, что аугментация антидепрессивной терапии способствовала значительному ускорению формирования терапевтического ответа и отличалась более высоким качеством по сравнению с антидепрессивной монотерапией, а также сопровождалась большей безопасностью лечения и приводила также к значимому уменьшению когнитивной дисфункции.

Анализ ранее опубликованных результатов экспериментальных и клинических исследований препарата свидетельствует о серьезном терапевтическом потенциале карницетина в лечении когнитивной недостаточности при разных видах церебральной патологии: при мягкой деменции вследствие болезни Альцгеймера, церебрально-сосудистых заболеваниях и при связанных со старением нарушениях когнитивных функций [39]. В плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в Отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ФГБНУ НЦПЗ, ранее изучались терапевтическая эффективность, безопасность и переносимость АЛК при лечении больных с мягкой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера или церебрально-сосудистым заболеванием. Препарат доказал свою эффективность в предотвращении нарастания когнитивного дефицита на стадии мягкой деменции как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции, причем терапевтический эффект АЛК в 2,8 раза превышал таковой при использовании плацебо [40, 41].

Способность препаратов на основе АЛК улучшать память и другие когнитивные функции была доказана и в зарубежных исследованиях [42].

В недавнем метааналитическом исследовании итальянских авторов, посвященном изучению антидепрессивных эффектов АЛК [43], был проведен анализ источников литературы по эффективности АЛК при лечении депрессий по основным базам данных. В анализ включали рандомизированные клинические исследования, в которых в исследуемой группе назначали только АЛК или АЛК в сочетании с антидепрессантами, а в контрольной группе — антидепрессанты или плацебо. Полученные в результате метаанализа сравнительные данные свидетельствуют о том, что прием АЛК в качестве монотерапии позволяет значительно уменьшить симптомы депрессии. Более того, установлено, что АЛК оказывает действие, сопоставимое с таковым при применении антидепрессантов. Авторы отмечают, что частота НЯ при приеме АЛК схожа с частотой в группе, получавшей плацебо, и значительно ниже (на 79%), чем в группе терапии антидепрессантами.

В исследовании С. Nasca и соавт. [28] сравнивали эффективность АЛК и кломипрамина в терапии большой депрессии. Антидепрессивный эффект АЛК был определен уже на 3—7-й день после начала терапии, он становился максимальным к 21-му дню и сохранялся стабильным в течение 2 нед после отмены препарата. Для достижения положительной динамики на фоне терапии кломипрамином требовалось около 2 нед, причем после его отмены терапевтический эффект сразу же пропадал. В двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании эффективности АЛК в сравнении с флувоксамином существенных различий в клинической динамике и эффективности АЛК и антидепрессанта выявлено не было [21].

В настоящее время патогенетический механизм антидепрессивного эффекта АЛК еще не вполне понятен. Выделяют несколько механизмов, посредством которых АЛК оказывает антидепрессивное действие. Один из них связывают с нейропластическими свойствами, которые АЛК оказывает на некоторые области мозга, задействованные в развитии депрессии, в частности на гиппокамп [44]. Другой механизм связан со способностью АЛК повышать количество нейротрофического фактора мозга и увеличивать связывание глутамата [45]. Более того, установлено, что АЛК может приводить к увеличению экспрессии рецепторов mGLU2 в головном мозге, особенно в области гиппокампа и префронтальной зоне коры головного мозга [44].

Важную роль в патофизиологическом механизме депрессий играет нарушение метаболизма мембранных молекул и липидов [44], а также дефицит миоинозитола [46]. На моделях животных было показано, что введение АЛК приводит к увеличению миоинозитола, и это может дополнительно способствовать антидепрессивному действию [47].

Помимо этого, результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что АЛК является потенциальным агонистом 5-НТ1А-рецепторов, а также способен увеличивать выработку метаболита серотонина 5-HIAA, что приводит к увеличению уровня серотонина в коре головного мозга [48—50]. Другие данные говорят о том, что долгосрочный прием АЛК увеличивает выход дофамина и серотонина в мезокортиколимбических областях и, возможно, защищает мозг от острого стрессового воздействия [51].

Некоторые авторы полагают, что АЛК имеет иной механизм антидепрессивного действия по сравнению с классическими антидепрессантами — он может быть связан с его высокой потенциальной нейрогенетической активностью, сопровождающейся влиянием на нейрональную дифференциацию прогениторных нейронов в гиппокампе [52].

При этом вызванный АЛК нейрогенный эффект оказался более продолжительным, чем у классических антидепрессантов, он продолжался более 2 нед после прекращения введения препарата, тогда как после окончания введения трициклического антидепрессанта терапевтический эффект исчезал немедленно.

Другое объяснение антидепрессивного эффекта АЛК было предложено Т. Lau и соавт. [53], которые предположили, что препарат может действовать как антидепрессант через повышение уровня глиального нейротрофического фактора артемин, благодаря чему карницетин восстанавливает нейропластичность клеточных мембран, стабилизирует связанные с ними рецепторные комплексы и улучшает нейротрансмиссию. Авторы отмечают, что нейротрофическое воздействие препарата приводит к опосредованному устранению нейромедиаторного дефицита путем регуляции внутринейронального белкового синтеза с помощью нейротрофических факторов.

Таким образом, доказанные как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях прокогнитивный и антидепрессивные свойства препарата представляются весьма перспективным обоснованием для его применения при лечении депрессий позднего возраста.

Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. В работе была доказана целесообразность проведения комплексной антидепрессивной терапии с применением карницетина с целью повышения ее эффективности и безопасности при лечении депрессий у больных пожилого и старческого возраста. Сравнительное исследование в группе пожилых больных с депрессией, получавших комплексную терапию (антидепрессант + карницетин), по сравнению с больными, получавшими антидепрессивную монотерапию, продемонстрировали более быстрое и выраженное развитие терапевтического ответа, что подтверждено более значимой редукцией депрессивных расстройств по всем оценочным тестам в группе больных, получавших комбинированную терапию. Статистически значимые различия между группами отмечались по большинству применяемых оценочных шкал уже через 1 мес терапии. Сочетание антидепрессантов с карницетином, обладающим нейрометаболическими, энерготропными и нейротрофическими свойствами, позволяет не только повысить эффективность лечения, но и значительно ускорить развитие терапевтического ответа и улучшить качество выхода из депрессии, т.е. позволяет решить одну из основных проблем терапии депрессий позднего возраста.

Кроме того, было установлено более выраженное улучшение когнитивного функционирования у больных, получавших комплексную терапию, причем статистически достоверное улучшение когнитивных функций (по тесту MMSE) было достигнуто уже через 1 мес лечения комплексной терапией.

Таким образом, статистически достоверное улучшение когнитивных показателей на фоне редукции депрессивных расстройств отмечено как у больных, получавших антидепрессивную монотерапию, так и у пациентов, получавших комбинированную терапию антидепрессантом в сочетании с карницетином. Однако более быстрое и выраженное улучшение когнитивных функций отмечено в группе больных, лечившихся комбинированной терапией.

Были установлены различия и в профиле переносимости моно- и комплексной антидепрессивной терапии у госпитализированных пожилых больных с депрессией в виде уменьшения частоты нежелательных эффектов у больных, пролеченных карницетином в сочетании с антидепрессантом.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали целесообразность использования карницетина в комплексной терапии депрессий позднего возраста, что позволит значительно повысить ее эффективность за счет воздействия на различные патогенетические механизмы развития депрессии. Результаты имеют особое практическое значение для сокращения сроков госпитализации и улучшения качества жизни пожилых депрессивных больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.

Литература/References

1. Сафарова Т.П., Шешенин В.С., Федоров В.В. Эффективность психофармакотерапии у больных геронтопсихиатрического стационара с функциональными психическими расстройствами. Психиатрия. 2013;1(57):24-33. Safarova TP, Sheshenin VS, Fedorov VV. Effektivnost’ psihofarmakoterapii u bol’nyh gerontopsihiatricheskogo stacionara s funkcional’nymi psihicheskimi rasstrojstvami. Psihiatriya. 2013;1(57):24-33. (In Russ.).
2. Яковлева О.Б. Когнитивные нарушения в структуре эндогенных депрессий позднего возраста. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1995;95(5):62-68. (In Russ.). Yakovleva OB. Kognitivnye narusheniya v strukture endogennyh depressij pozdnego vozrasta. Zhurnal Nevropalogii i Psihiatrii im. S.S. Korsakova. 1995;95(5):62-68. (In Russ.).
3. Panza F, Frisardi V, Capurso C, D’Introno A, at al. Late-life depression, mild cognitive impairment, and dementia: possible continuum? Am J Geriatr Psyhiatry. 2010;18:2:98-116.
   https: //doi.org/10.1097/JGP.0b013e3181b0fa13
4. Baldwin R, Wild R. Management of depression in later life. Advances in Psychiatric Treatment. 2004;10:131-139.
   https: //doi.org/10.1192/apt.10.2.131
5. Mitchell AJ, Subramaniam H. Prognosis of depression in old age compared to middle age: a systematic review of comparative studies. Am J of Psychiatry. 2005;162:1588-1601.
   https: //doi.org/10.1176/appi.ajp.162.9.1588
6. Bennett MR. The prefrontal-limbic network in depression: a core pathology of synapse regression. Prog Neurobiol. 2011;93:457-467.
   doi.org/10.1016/j.pneurobio.2011.01.001
7. Malykhin NV, Carter R, Seres P, Coupland NJ. Structural changes in the hippocampus in major depressive disorder: contributions of disease and treatment. J Psychiatry Neurosci. 2010;35:337-343.
   doi.org/10.1503/jpn.100002
8. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Depression, antidepressants, and neurogenesis: a critical reappraisal. Neuropsychopharmacology. 2011;36:2589-2602. https: //doi.org/10.1038/npp.2011.220
9. Kays JL, Hurley RA, Taber KH. The dynamic Brain: Neyroplasticity and Mental Health. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2012;24:2:118-124.
   https: //doi.org/10.1176/appi.neuropsych.12050109
10. Bondy B. Dialogys in clinical neuroscience. 2002;4:7-20.
11. Alexopoulos GS. Frontostriatal and limbic dysfunction in late-life depression. Am J Geriatr Psychiatry. 2002;10:687-695.
    https: //doi.org/10.1176/appi.ajgp.10.6.687
12. Sexton CE, Le Masurier M, Allan ChL, et al. Magnetic resonance imaging in late-life depression: vascular and glucocorticoid cascade hypotheses. The British J of Psychiatry. 2012;201(1):46-51.
    https: //doi.org/10.1192/bjp.bp.111.105361
13. Bremer J. Carnitine-metabolism and functions. Physiol Rev. 1983;63:1420-1480. https: //doi.org/10.1152/physrev.1983.63.4.1420
14. Palacios HH, Yendluri BB, Parvathaneni K, Shadlinski VB, Obrenovich ME, Leszek J, Gokhman D, Gasiorowski K, Bragin V, Aliev G. Mitochondrionspecific antioxidants as drug treatments for Alzheimer disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011;10(2):149-162.
    https: //doi.org/10.2174/187152711794480474
15. Gusev E, Skvortsova VI. Brain Ischemia. New York—Boston—Dordecht—London: Kluwer Academic/Plenum Publishers; 2003.
    https: //doi.org/10.1007/978-1-4419-9248-2_4
16. Malaguarnera M, Gargante MP, Cristaldi E, Colonna V, Messano M, Koverech A, Neri S, Vacante M, Cammalleri L, Motta M. Acetyl L-carnitine (ALC) treatment in elderly patients with fatigue. Arch Gerontol Geriatr. 2008;46(2):181-190.
    https: //doi.org/10.1016/j.archger.2007.03.012
17. Chiechio S, Canonico PL, Grilli M. L-Acetylcarnitine: a mechanistically distinctive and potentially rapid-acting antidepressant drug. Int J Mol Sci. 2018;19(1):11.
    https: //doi.org/10.3390/ijms19010011
18. Calvani M, Arrigoni-Martelli E. Attenuation by acetyl-L-carnitine of neurological damage and biochemical derangement following brain ischemia and reperfusion. Int J Tissue React. 1999;21:1-6.
19. Pettegrew JW, Klunk WE, Panchalingam K, Kanfer G, McClure R. Clinical and neurochemical effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1995;16:1-4.
    https: //doi.org/10.1016/0197-4580(95)80001-8
20. Zhang R, Zhang H, Zhang Z, Wang T, Niu J, Cui D, Xu S. Neuroprotective effects of pre-treatment with L-carnitine and acetyl-L-carnitine of ischemic injury in vivo and in vitro. Int J Mol Sci. 2012;13:2078-2090.
    https: //doi.org/10.3390/ijms13022078
21. Bersani G, Meco G, Denaro A, Liberati D, Colletti Ch, Nicolai R, Bersani FS, Koverech A. L-Acetylcarnitine in dysthymic disorder in eldery patients: a double-blind, multicenter, controlled randomized study vs. fluoxetine. Eur Neuropsychopharmacology. 2013;23:1219-1225.
    https: //doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.11.013
22. Pattegrew JW, Levine J, McClure RJ. Acetyl-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer’s disease and geriatric depression. Mol Psychiatry. 2000;5:616-632.
    https: //doi.org/10.1038/sj.mp.4000805
23. Rosca MG, Lemieux H, Hoppel CL. Mitochondria in eldery: is acetylcarnitine a rejuvenator? Adv Drug Deliver Rev. 2009;61(14):1332-1342.
    doi.org/10.1016/j.addr.2009.06.009
24. Jones LL, McDonald DA, Borum PR. Acetylcarnitines: role in brain. Prog Lipid Res. 2010;49(1):61-75:8-10.
    doi.org/10.1016/j.plipres.2009.08.004
25. Nasca C, Bigio B, Lee SL, Young SP, Kautz MM, Albright A, Beasley J, Millington DS, Mathe AA, Kocsis JH, Murrough JW, McEwen BS, Rasgon N. Acetyl-L-carnitine deficiency in patients with major depressive disorder. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(34):8627-8632.
    doi.org/10.1073/pnas.1801609115
26. Lau T, Bigio B, Zelli D, McEwen BS, Nasca C. Stress-induced structural plasticity of medial amygdala stellate neurons and rapid prevention by a candidate antidepressant. Mol Psychiatry. 2017;22(2):227-234.
    doi.org/10.1038/mp.2016.68
27. Peet M, Murphy B, Shay J, Horrobin D. Depletion of omega-3 fatty acid levels in red blood cell membranes of depressive patients. Biol Psychiatry. 1998;43:315-319.
    doi.org/10.1016/s0006-3223(97)00206-0
28. Nasca С, Xenos D, Barone Y, Caruso A, Scaccianoce S, Matrisciano F, Battaglia G, Mathe AA, Pittaluga A, Lionetto L, Simmaco M, Nicoletti F. L-acetylcarnitine causes rapid antidepressant effects through the epigenetic induction of mGlu2 receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(12):4804-4809.
    doi.org/10.1073/pnas.1216100110
29. Sheehan B, Karim S, Burns A. Mood disorders. In: Old age psychiatry. Oxford University Press. 2009;95-124.
    doi.org/10.1093/med/9780199216529.003.0004
30. Katona C, Livingston G. How well do antidepressants work in older people? A systematic review of Number Needed to Treat. J Affective Disorders. 2002;69:47-52:22.
    doi.org/10.1016/s0165-0327(00)00332-3
31. Van Straaten ICW, Scheltens P. Imaging abnormalities and depression in the elderly. Medicographia. 2003;25:68-71.
32. Reppermund S, Zhuang L, Slavin MJ, Trollor JN, at al. White matter integrity and late-life depression in community-dwelling individuals: diffusion tensor imaging study using tract-based spatial statistics. The British J of Psychiatry. 2014;205(4):315-320.
    doi.org/10.1192/bjp.bp.113.142109
33. Калын Я.Б., Гаврилова С.И., Сафарова Т.П., Яковлева О.Б., Шешенин В.С. Новые возможности оптимизации терапии депрессий в геронтопсихиатрической практике. Фарматека. 2016;4(16):46-54. Kalyn YaB, Gavrilova SI, Safarova TP, Yakovleva OB, Sheshenin VS. Novye vozmozhnosti optimizacii terapii depressij v gerontopsihiatricheskoj praktike. Farmateka. 2016;4(16):46-54. (In Russ.).
34. Сафарова Т.П., Яковлева О.Б., Шешенин В.С., Корнилов В.В., Шипилова Е.С. Новые пути оптимизации антидепрессивной терапии пожилых депрессивных больных в условиях геронтопсихиатрического стационара. Психиатрия. 2017;3:5-13. Safarova TP, Yakovleva OB, Sheshenin VS, Kornilov VV, Shipilova ES. Novye puti optimizacii antidepressivnoj terapii pozhilyh depressivnyh bol’nyh v usloviyah gerontopsihiatricheskogo stacionara. Psihiatriya. 2017;3:5-13. (In Russ.).
35. Сафарова Т.П., Яковлева О.Б., Шешенин В.С., Гаврилова С.И. Методы аугментации антидепрессивной терапии (на модели комплексной терапии с включением актовегина) у пожилых больных геронтопсихиатрического стационара. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;2(6):55-63. Safarova TP, Yakovleva OB, Sheshenin VS, Gavrilova SI. Metody augmentacii antidepressivnoj terapii (na modeli kompleksnoj terapii s vklyucheniem aktovegina) u pozhilyh bol’nyh gerontopsihiatricheskogo stacionara. Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;2(6):55-63.
    doi.org/10.17116/jnevro201811806255
36. Воронина T.A., Островская Р.У. Отчет об экспериментальном изучении нейропсихотропной активности ацетил-L-карнитина. М.: НИИ фармакологии РАМН; 2000. Voronina TA, Ostrovskaya RU. Otchet ob eksperimental’nom izuchenii neiropsihotropnoi aktivnosti acetil-L-karnitina. M.: NII farmakologii RAMN; 2000.
37. Frank E, Prien RF, Jarrett RB. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry. 1991;48:851-855.
38. Mendlewicz J. Towards achieving remission in treatment of depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2008;10:4:371-375.
39. Гаврилова С.И. Терапевтический потенциал ацетил-L-карнитина в лечении когнитивных и депрессивных расстройств у пациентов пожилого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 2018;6:2:37-45. Gavrilova SI. Terapevticheskij potencial acetil-L-karnitina v lechenii kognitivnyh i depressivnyh rasstrojstv u pacientov pozhilogo vozrasta. Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;6:2:37-45.
    doi.org/10.17116/jnevro201811806237
40. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В., Рощина И.Ф., Селезнева Н.Д. Ацетил-L-карнитин (карницетин) в лечении начальных стадий болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;9:16-22. Gavrilova SI, Kalyn YaB, Kolyhalov IV, Roshchina IF, Selezneva ND. Acetil-L-karnitin (karnicetin) v lechenii nachal’nyh stadij bolezni Al’cgejmera i sosudistoj demencii. Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2011;9:16-22. (In Russ.).
41. Федорова Я.Б., Колыхалов И.В., Гаврилова С.И. Опыт клинического применения ацетил-L-карнитина (Карницетин) у пациентов с амнестическим типом синдрома мягкого когнитивного снижения. Неврология. 2014;1:60-65. Fedorova YaB, Kolyhalov IV, Gavrilova SI. Opyt klinicheskogo primeneniya acetil-L-karnitina (Karnicetin) u pacientov s amnesticheskim tipom sindroma myagkogo kognitivnogo snizheniya. Nevrologiya. 2014;1:60-65. (In Russ.).
42. Montgomery SA, Thai L, Amrein R. Meta-analysis of double-blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-camitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer’s disease. M Clin Psychopharmacol. 2003;18:61-71.
    doi.org/10.1097/00004850-200303000-00001
43. Veronese N, Stubbs B, Solmi M, Ajnakina O, Carvalho AF, Maggi S. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine. 2018;80:154-159.
    doi.org/10.1097/psy.0000000000000537
44. Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, Chi-Un Pae. A review of currentevidence for acetyl-L-carnitine in the treatment of depression. J Psychiatr Res. 2014;53:30-37.
    doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.02.005
45. Zanelli SA, Solenski NJ, Rosenthal RE, Fiskum G. Mechanisms of ischemic neuroprotection by acetyl-L-carnitine. Ann NY Acad Sci. 2005;1053:153-161. doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9591524.0037
46. Chiappelli J, Rowland LM, Wijtenburg SA, Muellerklein F, Tagamets M, McMahon RP, Gaston F, Kochunov P, Hong LE. Evaluation of myo-inositol as a potential biomarker for depression in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2015;40:2157-2164.
    doi.org/10.1038/npp.2015.57
47. Nakamura J, Koh N, Sakakibara F, Hamada Y, Wakao T, Hara T, Mori K, Nakashima E, Naruse K, Hotta N. Polyol pathway hyperactivity is closely related to carnitine deficiency in the pathogenesis of diabetic neuropathy of streptozotocin-diabetic rats. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287:897-902.
48. Alves CJ, Fernandes E, de Lourdes Bastos M, Tavares MA, Summavielle T. Acetyl-L-carnitine provides effective in vivo neuroprotection over 3.4-methylenedioximethamphetamine-induced mitochondrial neurotoxicity in the adolescent rat brain. Neuroscience. 2009;158(2):514-523.
    doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.10.041
49. Levine J, Kaplan Z, Pettegrew JW, McClure RJ, Gershon S, Buriakovsky I, Cohen H. Effect of intraperitoneal acetyl-L-carnitine (ALCAR) on anxietylike behaviours in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2005;8(1):65-74.
    doi.org/10.1017/S1461145704004596
50. Smeland OB, Meisingset TW, Borges K, Sonnewald U. Chronic acetyl-Lcarnitine alters brain energy metabolism and increases noradrenaline and serotonin content in healthy mice. Neurochem Int. 2012;61:100-107.
    doi.org/10.1016/j.neuint.2012.04.008
51. Tolu P, Masi F, Leggio B, et al. Effects of long-term acetyl-L-carnitine administration in rats: I. Increased dopamine output in mesocorticolimbic areas and protection toward acute stress exposure. Neuropsychopharmacology. 2002;27:410-420. doi.org/10.1016/s0893-133x(02)00306-8
52. Cuccurazzu B, Bortolotto V, Valente MM, Ubezio F, Koverech A, Canonico PL, Grilli M. Upregulation of mGlu2 receptors via NF-xB p65 acetylation is involved in the proneurogenic and antidepressant effects of acetyl-L-carnitine. Neuropsychopharmacology. 2013;38:2220-2230.
    doi.org/10.1038/npp.2013.121
53. Lau T, Bigio B, Zelli D, McEwen BS, Nasca C. Stress-induced structural plasticity of medial amygdala stellate neurons and rapid prevention by a candidate antidepressant. Mol Psychiatry. 2017;22:227-234.
    doi.org/10.1038/mp.2016.68

Комментарии