Влияние L-карнитина на эхокардиографические показатели у пациентов с острым коронарным синдромом

Глезер М. Г. , Киселева А. Е., Прокофьева Е. Б., Асташкин Е. И.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова» МЗ РФ, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Опубликивано в журнале:
"Сердечная Недостаточность" 2015;16 (4)

Резюме

Актуальность. Широкая распространенность СН часто обусловлена поражением миокарда при ОКС и постинфарктным ремоделированием сердца. В связи с этим важным является поиск путей уменьшения выраженности повреждения миокарда и постинфарктного ремоделирования. Цель. Оценить влияние внутривенного введения L-карнитина на структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с ОКС. Материалы и методы. Изучено влияние внутривенного введения L-карнитина / плацебо на изменение параметров структурно-функционального состояния сердца у 58 пациентов с ОКС в госпитальном периоде. ЭхоКГ параметры изучены на 1–3-и сутки и на 12–15-е сутки от момента госпитализации. Результаты. Введение L-карнитина приводило к уменьшению конечно-систолического и конечно-диастолического объемов сердца (КСО И КДО), тем самым способствуя повышению сократительной функции миокарда ЛЖ, в то время как введение плацебо приводило к менее выраженному уменьшению КСО и значимому увеличению КДО. Наиболее выраженные изменения ФВ отмечены у пациентов с исходно сниженной ФВ и достоверно выраженные изменения при введении L-карнитина. При проведении тканевой допплерографии в группе пациентов, получавших L-карнитин, отмечено достоверное увеличение пиковой систолической скорости движения миокарда различных сегментов ЛЖ. Так, наблюдалось увеличение пиковой систолической скорости (Sm) базального и среднего сегмента межжелудочковой перегородки (МЖП) от 3,5±1,3 до 4,1±1,2 м / с (р<0,002) и от 2,7±1,2 до 3,2±1,2 м / с (р<0,004) соответственно. Увеличивалась Sm базального, среднего и верхушечных сегментов боковой стенки от 3,6±1,7 до 4,3±1,8 м / с (р<0,0008), от 2,5±1,3 до 2,9±1,2 м / с (р<0,01) и от 1,7±0,9 до 2,0±0,8 м / с (р<0,01) соответственно. Также увеличивалась Sm базальных и средних сегментов нижней стенки от 3,1±1,4 до 3,6±1,2 м / с (р<0,006) и от 2,6±1,1 до 2,7±0,4 м / с соответственно. В группе получавших стандартную терапию и плацебо достоверного увеличения Sm исследуемых сегментов миокарда ЛЖ не наблюдалось. Заключение. Внутривенное введение L-карнитина пациентам в ранние сроки ОКС позволяет уменьшить выраженность постинфарктного ремоделирования сердца и улучшить параметры сократительной функции миокарда в госпитальный период. Наиболее выраженный эффект может быть получен у пациентов с исходно сниженной ФВ.

Ключевые слова: ОКС, инфаркт миокарда, тканевая допплер-эхокардиография, L-карнитин, фракция выброса левого желудочка, локальная и глобальная сократимость, диастолическая функция

Сердечная недостаточность (СН) – это синдром, обусловленный нарушением насосной функции сердца, что приводит к изменению гемодинамики, нейрогормональных систем и не обеспечивает мета­болических потребностей тканей. Частой причиной развития СН является ишемически / реперфузионное поражение миокарда. По данным исследования ЭПОХА, ИБС является основной причиной СН при­мерно у 2/3 пациентов, причем ИМ – у 30 % мужчин и 13 % женщин [1]. Развитие СН при остром ишемически / реперфузионном повреждении обусловлено объемом пораженного (погибшего) миокарда и в даль­нейшем процессом ремоделирования миокарда [2, 3]. Основная роль в протекании процессов ремоделирования отводится активации САС, РААС и усилению оксидативного стресса [4].

В связи с этим современная тактика лечения паци­ентов с ОКС состоит: в скорейшем восстановлении миокардиального кровотока, в назначении препаратов, снижающих нейрогормональную активность и в попытках изменить энергетический обмен миокарда и снизить выраженность окислительного стресса. Многочисленные исследования свидетельствуют об успешном примене­нии первых двух подходов и в снижении частоты леталь­ных исходов, и в уменьшении степени ремоделирования миокарда и риска развития СН.

Применение же различ­ных подходов, направленных на уменьшение окисли­тельного стресса, в основном не привели к положитель­ным результатам [5]. Тем не менее такие подходы про­должают разрабатываться. Например, в исследовании EMIP-FR в группе пациентов, которым не проводилась тромболитическая терапия, назначение триметазидина в остром периоде ИМ привело в отдаленном перио­де к уменьшению степени ремоделирования миокарда и снижению смертности [6]. Поскольку одним из под­ходов к уменьшению повреждения клеток во время ише­мии/реперфузии является сохранение энергетического метаболизма миокарда, с этой целью предлагают исполь­зовать экзогенное введение L-карнитина, содержание которого в период острого ишемически / реперфузионного повреждения снижено [7].

Целью настоящего исследования было оценить влияние внутривенного введения L-карнитина на структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с ОКС.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проспективное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, в параллельных группах иссле­дование.

Критерии включения пациентов

В исследование включали пациентов с ОКС (ИМ или нестабильная стенокардия), не подвергавшихся инвазивному коронарному вмешательству, старше 18 лет, под­писавших согласие на проведение исследования. Диагноз ИМ устанавливали на основании наличия типичного болевого приступа продолжительностью более 20 мин, сопровождавшегося изменениями на ЭКГ в виде подъе­ма или депрессии ST либо появлением новой блокады левой ножки пучка Гиса и повышением уровня тропонина. Диагноз нестабильной стенокардии устанавливали при учащении или усилении типичных стенокардических болей, наличии депрессий ST на ЭКГ и при отсутствии повышения уровня тропонина.

Критерии невключения пациентов

В исследование не включали пациентов с болями или изменениями на ЭКГ, возникшими в связи с повыше­нием АД более 180 и 100 мм рт. ст., имеющих признаки кардиогенного шока, хронических заболеваний печени и почек с выраженными нарушениями их функции (повы­шение АСТ, АЛТ более чем в два раза от верхней границы нормы и снижение уровня скорости клубочковой филь­трации менее 30 мл / мин), хронических интоксикаций (алкоголизм, наркомания), принимающих другие препа­раты метаболического действия.

Рандомизация на группу плацебо и группу активно­го лечения проводилась случайным образом с помощью таблицы простых чисел.

Терапия

Все пациенты получали общепринятую при ОКС терапию, включавшую тромболизис по показаниям, двойную дезагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота + клопидогрел), антикоагулянтную терапию (гепарин или фондапаринукс), статины, β-АБ, иАПФ или сартаны, нитраты (по показаниям). Частота назначе­ния различных групп препаратов не различалась в иссле­дуемых группах.

Режим дозирования исследуемого препарата

Препарат L-карнитина (Элькар для внутривенного и внутримышечного введения, компания ПИК-ФАРМА, Россия) или плацебо назначались внутривенно капельно сразу после рандомизации пациента. Перед внутривенным введением содержимое ампулы растворяли в 100– 200 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Препарат вводили в течение первых 3 суток по 2 г (по 4 ампулы) 2 раза в сутки (всего 8 ампул в сутки), с 4 по 15-е сутки (или до выписки, если она происходила раньше) по 2 г (по 4 ампулы) 1 раз в сутки.

Продолжительность наблюдения составляла не менее 15 дней или до выписки из стационара

Оценка действия препарата

Анализировали структурные и функциональные показатели сердца при проведении ЭхоКГ исследования (TOSHIBA Aplio MX с применением Q-анализа). Оценивали размеры камер сердца (конечно-систолический и конечно-диастолические объемы ЛЖ – КСО и КДО) и толщину стенок сердца, рассчитывали величину ФВ ЛЖ.

Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по характеристикам трансмитрального кровотока в режиме импульсной допплерографии из верхушечной 4-х камерной позиции, а также по данным тканевой допплерографии. Оценивалась максимальная скорость кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (Vmax пика Е), максимальная скорость кровотока, характеризующая наполнение ЛЖ в момент систолы предсердий (Vmax пика А), величина их отношения (Е / А), время замедления пика Е, а также время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT) и время замедления раннего диастолического наполнения (DTE). Признаками нарушения диастолической функции считались увеличение значения IVRT более 100 мс, DTE более 200 мс.

Тканевую допплер-ЭхоКГ проводили в импульсном режиме. Исследование продольного движения межжелудочковой перегородки (МЖП) проводили из верхушечного доступа из 4-х и 2-камерной позиции. Для каждой стенки регистрировали движение верхней части базального и среднего сегментов; движение атриовентрикулярного кольца и верхушечного сегмента регистрировали для нижнеперегородочной, передней, задней и боковой стенок ЛЖ. Измерения в импульсном режиме проводили в режиме on-line. Устанавливали оптимальные фильтры и настройки усиления, чтобы минимизировать шум. Подобрав адекватный скоростной диапазон (15–20 см / с), контрольный объем размером меньше 5 мм располагали в центре исследуемого участка миокарда максимально параллельно направлению движения исследуемых структур. Рассчитывали максимальные скорости трех основных пиков (систолического S’’ и двух диастолических E’ и A’) и их отношение (E’ / A’).

По величине E / A трансмитрального кровотока выделяли два типа нарушения диастолической функции ЛЖ: нарушение релаксации, если Е / А<0,75, и рестриктивный тип, если Е / А>1,5. Если 0,75<Е / А<1,5, то состояние диа-столической функции ЛЖ определяли при помощи тканевой допплерографии, высчитывая скорость раннего диастолического наполнения (E’) и их отношение (Е / E’). Увеличение значения отношения Е / E’ более 13 соответствовало псевдонормальному типу диастолической дисфункции, тогда как Е / E’<8 характеризовала рассматривали, как нормальный тип диастолической функции ЛЖ.

ЭхоКГ проводили на 1–3 сутки от момента госпитализации и 12–15-е сутки заболевания или перед выпиской пациента из стационара.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) – с применением параметрических и непараметрических алгоритмов вариационной статистики, учитывающих шкалы измерений каждого показателя. Для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали средние значения, стандартные отклонения, ошибки среднего значения, медианы, интерквартильные расстояния и т. п. Для показателей, измеряемых по номинальной («наличие / отсутствие») или ранговой шкале, определяли частоту регистрации разных порядковых оценок показателя в процентах. Необходимые размеры выборок для последующих межгрупповых сравнений вычисляли по специальным формулам, основанным на χ² критерии Фишера и t-критерии Стьюдента. При анализе межгрупповых различий для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Значимость внутригрупповой динамики таких показателей за период лечения оценивали по соответствующим t-критериям для парных измерений.

Результаты

Как видно из приведенных в таблице 1 данных, рандомизация была успешной и группы практически не отличались по своим антропометрическим, анамнестическим и клиническим характеристикам.

На рисунке 1 представлены результаты измерений КДО и КСО ЛЖ у пациентов с ОКС в группах, леченных L-карнитином или плацебо, в начале и в конце госпитального периода. Введение L-карнитина на протяжении 12–15 дней привело к значимому уменьшению КСО и КДО (р=0,04 и р<0,0000 соответственно), в то время как при введении плацебо значимо увеличился КДО (р=0,0004) и имела место только тенденция к уменьшению КСО (недостоверно).

Таблица 1. Клиническая характеристика включенных пациентов

Данные представлены в абсолютных цифрах, % от общего числа пациентов в группе, а также в виде средней величины и стандартного отклонения; р – достоверность различий между группами, леченных L-карнитином и плацебо.

Рисунок 1. Динамика КДО и КСО ЛЖ у пациентов с ОКС в изучаемых группах в госпитальном периоде

Рисунок 2. Динамика ФВ и ее изменения (∆) у пациентов с ОКС и исходно нормальной ФВ в изучаемых группах в госпитальном периоде

В целом в изучаемых группах не выявлено существенных различий по динамике ФВ – в обеих группах к концу госпитального периода было отмечено ее увеличение. Однако когда анализ изменений был проведен в подгруппах пациентов, исходно имевших нормальную (>50 %, рис. 2) или сниженную (<50 %, рис. 3) ФВ, то выявлено, что значимое увеличение ФВ происходило именно у пациентов со сниженной исходной ФВ, причем только в подгруппе больных, получавших L-карнитин, эта динамика была статистически значимой (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика ФВ и ее изменения (∆) у пациентов с ОКС и исходно сниженной ФВ в изучаемых группах в госпитальном периоде

Рисунок 4. Динамика пиковой систолической скорости движения различных сегментов левого желудочка у пациентов с ОКС в изучаемых группах в госпитальном периоде

При проведении тканевой допплерографии установлено, что в группе больных, получавших L-карнитин, происходило достоверное увеличение пиковой систолической скорости движения миокарда различных сегментов ЛЖ (рис. 4). Так, наблюдалось достоверное увеличение пиковой систолической скорости (Sm) базального и среднего сегментов МЖП от 3,5±1,3 до 4,1±1,2 м / с (р<0,002) и от 2,7±1,2 до 3,2±1,2 м / с (р<0,004) соответственно. Увеличивалась Sm базального, среднего и верхушечных сегментов боковой стенки от 3,6±1,7 до 4,3±1,8 м / с (р<0,0008), от 2,5±1,3 до 2,9±1,2 м / с (р<0,01) и от 1,7±0,9 до 2,0±0,8 м / с (р<0,01) соответственно. Также увеличивалась Sm базальных и средних сегментов нижней стенки от 3,1±1,4 до 3,6±1,2 м / с (р<0,006) и от 2,6±1,1 до 2,7±0,4 м / с соответственно. В то время как в группе больных, получавших стандартную терапию и плацебо, достоверного увеличения Sm исследуемых сегментов миокарда ЛЖ не наблюдалось.

В обеих группах терапии на протяжении госпитального периода наблюдалась нормализация показателей диастолической функции ЛЖ и принципиальных различий в группах лечения выявлено не было (рис. 5). Важно отметить то, что наблюдалось снижение величины отношения E / E’ у пациентов с исходным значением более 13.

Рисунок 5. Величина отношения E / E’, измеренного в начале и в конце периода наблюдения в зависимости от ее исходного значения у больных с ОКС в изучаемых группах

Обсуждение

В проведенном нами исследовании показано, что L-карнитин, вводимый внутривенно в госпитальном периоде ОКС, позволяет уменьшить степень постинфарктного ремоделирования ЛЖ. В частности, именно в группе пациентов, леченных L-карнитином, произошло снижение КДО и КСО ЛЖ. В группе пациентов, получавших плацебо, напротив, при наблюдаемой тенденции к уменьшению КСО происходило значимое увеличение КДО, что можно рассматривать, как компенсаторную реакцию, направленную на поддержание сердечного выброса при ишемически / реперфузионном повреждении. Однако чрезмерное увеличение объемов сердца после острого миокардиального повреждения может служить неблагоприятным прогностическим признаком [8, 9].

Отмечено увеличение ФВ в обеих группах. Однако при анализе в подгруппах было выявлено, что у пациентов с исходно сниженной ФВ лишь терапия L-карнитином приводила к значимому ее увеличению, в то время как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалась тенденция к уменьшению ФВ (недостоверно). Важность полученных данных подтверждается хорошо известными фактами о худшем прогнозе у пациентов с низкой ФВ и большими объемами полостей сердца, которые увеличиваются в постинфарктном периоде [10, 11].

Как указывалось ранее, активация трех основных систем (активация САС, РААС и окислительный стресс) главным образом принимают участие в постинфарктном ремоделировании сердца [3, 4]. Проведенные исследования с использованием β-АБ карведилола (исследование CAPRICORN), иАПФ (SAVE, AIRE, TRCE, SMILE), валсартана (VALLIANT), антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона (EFESSUS) подтверждают возможность уменьшения степени ремоделирования миокарда и улучшения прогноза.

Поскольку L-карнитин играет ключевую роль в поддержании синтеза АТФ, можно полагать, что его экзогенное введение может уменьшать выраженность оксидативного стресса, вызванного ишемией / реперфузией. Данные о том, что L-карнитин уменьшает оксидативный стресс, получены в различных исследованиях [2]. В част-ности, в эксперименте на кардиомиоцитах крыс, где оксидативный стресс был вызван добавлением пероксида водорода (H2O2), L-карнитин предупреждал поражение миокарда, вызванное оксидативным стрессом, сохранял функцию митохондрий и частично предотвращал апоптоз кардиомиоцитов за счет увеличения уровня BCL-2, уменьшения Bax и выхода цитохрома С из митохондрий в клетки [12]. Таким образом, L-карнитин, снижая окислительный стресс, активирует антиапоптозные сигналы и снижает проапоптозные влияния. Соответственно можно ожидать уменьшения выраженности постинфарктного ремоделирования под влиянием L-карнитина. Действительно, многочисленные исследования свидетельствуют о позитивном влиянии L-карнитина на выраженность ишемически / реперфузионного повреждения сердца, на уменьшение зоны некроза миокарда [13]. Это сочетается с улучшением функционального постишемического восстановления [14] и ограничивает постинфарктное ремоделирование сердца [15, 16].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CEDIM (Te L–Carnitine Ecocardiografa Digitalizzata Infarto Miocardico (CEDIM) [17], в кото-рое было включено 472 пациента с первичным передним ИМ, L-карнитин или плацебо вводили в течение 5 дней внутривенно в суточной дозе 9 г и затем внутрь в суточной дозе 6 г в течение 12 месяцев. Показано, что в группе получавших L-карнитин увеличение размеров сердца было выражено в достоверно меньшей степени, чем в группе плацебо. Так, к 12-му месяцу в группе L-карнитина КСО изменялся от 47,8±1,16 до 55,0±1,63 мл, в группе плацебо - от 48,8±1,53 до 58,9±1,75 мл. Разница в объеме к 6-му месяцу в группах была достоверной, p=0,03. Аналогично и КДО в группе получавших L -карнитин увеличивался в меньшей степени (от 90,9±2,33 до 99,3±2,06 мл), чем в группе плацебо (от 91,7±2,03 до 105,4±2,37 мл), и различия в величине КДО к 12-му месяцу между группами были достоверными (p=0,01). При этом не было значи-мых различий в величине ФВ к 12-му месяцу лечения (45,8±0,57 % против 45,2±0,52 %; p=0,46). Эти данные близки к тем, которые были получены в нашем наблюдении. В другом исследовании [18] этот положительный эффект не был подтвержден. Однако исследование [18] было кратковременным (3 месяца), с малым числом включенных больных (59 человек) и высокой пропорцией потерянных для наблюдения (22 % пациентов).

Полагают также, что L-карнитин может оказывать положительный эффект также за счет влияния на пре- и пост-кондиционирование миокарда [19]. В какой-то мере положительное влияние L-карнитина может быть подтверждено более выраженным снижением продолжительности QT и дисперсии QT у пациентов с ОКС [20].

Острая ишемия миокарда с последующей реперфу-зией приводит к нарушению локальной сократимости миокарда, и в настоящее время для оценки локальной сократимости миокарда часто используют тканевую допплерографию. Высокая информативность тканевой допплерографии при выявлении диссинергии миокарда подтверждена в эксперименте с острым нарушением коронарного кровоснабжения [21, 22], Показано, что параметры тканевой допплерографии имеют про-гностическое значение в отношении смерти при ОКС или ИМ [23-25]. Тканевая допплерография может представить данные об увеличенном давлении наполнения ЛЖ, которое еще не проявляется клинически [26]. При этом отношение E / E’ у пациентов с ИМ рассма-тривают, как мощный предиктор последующего ремо-делирования сердца и развивающейся постинфарктной СН [27]. По нашим данным, L-карнитин улучшал скорость движения отдельных сегментов стенок ЛЖ в отличие от плацебо, что свидетельствует о более раннем восстановлении сократительной функции у паци-ентов с ОКС и соответствует данным более ранних исследований [28-30].

В небольших исследованиях было показано, что лечение L-карнитином пациентов с СН с сохраненной ФВ приводило к улучшению показателей диастолической функции сердца, измеренной и по трансмитральному потоку, и по тканевой допплерографии [31]. Однако в нашем исследовании не было получено различий вели-чиы E / E’ между группами. В обеих группах происходила нормализация показателей при исходной величине более 13, которая может свидетельствовать о повышенном дав-лении наполнения [26].

Таким образом, внутривенное введение L-карнитина (Элькар для внутривенного и внутримышечного введения, компания ПИК-ФАРМА, Россия) пациентам в ранние сроки ОКС позволяет уменьшить выраженность постинфарктного ремоделирования сердца (предотвратить расширение полости ЛЖ) и улучшить параметры локальной сократимости миокарда в госпитальный период. Наиболее выраженный эффект может быть получен у пациентов с исходно сниженной ФВ.

Комментарии