Клинико-морфологические особенности метаболического фенотипа остеоартрита и персонализированный выбор препарата гиалуроновой кислоты

О.В. Теплякова, А.В. Жиляков, О.Г. Цветкова

1) ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Екатеринбург;
2) ООО «Медицинское объединение “Новая больница”», г. Екатеринбург

Аннотация. Остеоартрит (ОА) представляет собой неоднородное заболевание, включающее различные фенотипы и эндотипы. Метаболический фенотип ОА, в свою очередь, подразделяют на 4 эндотипа, развитие которых связано с адипокин-опосредованным воспалением (1), липотоксичностью (2), воздействием конечных продуктов гликирования (3) и митохондриальной дисфункцией (4). Эти формы ассоциированы с различными биохимическими механизмами развития болезни. Эффективное лечение ОА требует персонализированного подхода. Важную роль в терапии этого заболевания играют препараты гиалуроновой кислоты благодаря способности к вискосапплементации в пределах месяца от введения и противовоспалительной активности, продолжающейся до 6 мес. Выбор конкретного препарата при этом во многом зависит от молекулярной массы активного компонента. Преимущество комбинированных препаратов гиалуроновой кислоты с разной молекулярной массой (Флексотрон® Ультра, Флексотрон® Ультра М) при метаболическом фенотипе ОА заключается в их одновременном воздействии на механические повреждения хряща и купировании воспалительного компонента заболевания.

Ключевые слова: остеоартрит, метаболический фенотип остеоартрита, гиалуроновая кислота

Как цитировать: Теплякова О.В., Жиляков А.В., Цветкова О.Г. Клинико-морфологические особенности метаболического фенотипа остеоартрита и персонализированный выбор препарата гиалуроновой кислоты // Терапия. - 2025. - Т. 11. - №8. - C. 143-152. doi: 10.18565/therapy.2025.8.143-152

ВВЕДЕНИЕ

Остеоартрит (ОА) коленного сустава традиционно рассматривался как единая нозология, характеризующаяся дегенеративно-дистрофическими изменениями гиалинового хряща. Однако последние исследования все чаще демонстрируют его гетерогенную природу, что привело к активному развитию концепций фено- и эндотипирования [1, 2]. Фенотипирование стратифицирует больных на основе наблюдаемых клинических, рентгенологических и биомеханических характеристик. Эндотипирование выделяет подгруппы пациентов на основе уникальных патобиологических механизмов и молекулярных путей, лежащих в основе заболевания [3].

Такой подход особенно важен для пациентов с коморбидными состояниями, прежде всего с ожирением, которое выступает не только фактором риска, но и мощным модификатором течения ОА [4]. Ожирение и связанные с ним метаболические нарушения, такие как дислипидемия и инсулинорезистентность, создают уникальный системный и локальный провоспалительный фон, ускоряющий деградацию суставных тканей [1, 4]. Этот фон характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, адипокинов, матриксных металлопротеиназ (ММП) и активных форм кислорода (АФК) [4].

Наряду с системными метаболическими нарушениями ключевую роль в инициации и прогрессировании метаболического фенотипа ОА играют биомеханические нарушения. Аномальные нагрузки на сустав, вызванные избыточным весом, нарушением оси конечности, мышечной слабостью или травмой, приводят к механическому стрессу и микроповреждениям суставных тканей [5]. Современное понимание патогенеза ОА заключается в том, что механический стресс и системное воспаление не являются независимыми процессами, а тесно переплетаются, создавая порочный круг. В этом круге механотрансдукция (преобразование механических стимулов в биохимические сигналы) напрямую активирует воспалительные каскады в хондроцитах и синовиоцитах, причем воспалительные медиаторы, в свою очередь, могут повышать чувствительность клеток к механическому воздействию [6].

В целом можно заключить, что выделение специ­фических подгрупп пациентов с ОА, например, с метаболическим, воспалительным или сенильным фенотипом, позволяет перейти от универсальной терапии к персонализированным стратегиям лечения, нацеленным на конкретные патогенетические звенья, что значительно повышает их потенциальную эффективность [7].

Цель данной работы – представить клинико-морфологические особенности метаболического фенотипа ОА и обосновать рациональный выбор препаратов гиалуроновой кислоты для соответствующей группы пациентов.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП ОСТЕОАРТРИТА

Выделение метаболического фенотипа ОА (М-ОА) – одно из важнейших достижений последних лет. Его существование подтверждается эпидемиологическими данными о тесной связи ОА с метаболическим синдромом (включая ожирение, диабет, дислипидемию и артериальную гипертонию), причем эта связь часто не зависит от массы тела [8, 9]. М-ОА следует рассматривать как системное заболевание, при котором такие факторы, как гипергликемия, липотоксичность и адипокины (лептин, резистин), напрямую повреждают хондроциты [10, 11]. Выявленные нарушения создают системный «метаболо-воспалительный» фон (metaflammation), который инициирует и поддерживает дегенеративные процессы в суставах по всему организму [11].

М-ОА характеризуется совокупностью клинических, визуальных и биохимических маркеров, отражающих системную природу заболевания. Внешне он часто проявляется полиартикулярным поражением, затрагивающим не только крупные нагрузочные суставы, но и мелкие суставы кистей, что убедительно свидетельствует против исключительно механической этиологии заболевания [12]. Кроме того, для этого фенотипа характерен более выраженный болевой синдром, интенсивность которого не всегда коррелирует со степенью рентгенологических изменений. В основе этого несоответствия может лежать вклад системного воспаления низкой интенсивности и развитие механизмов центральной сенситизации, т. е. повышенной возбудимости ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе, включая гиперактивность спинальной микроглии [13, 14].

При визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с М-ОА часто обнаруживаются признаки активного воспалительного процесса, такие как выраженный синовит и отек костного мозга (Bone Marrow Lesions, BMLs). Исследования с использованием полуколичественных шкал оценки МРТ-изменений продемонстрировали, что наличие синовита и отека костного мозга выступает прогностическим фактором более быстрого прогрессирования заболевания у пациентов с метаболическими нарушениями [15]. В частности, более высокая степень тяжести метаболического синдрома на исходном уровне была связана с прогрессированием остеофитов, отека костного мозга и дефектов хряща у женщин через 5 лет [16].

На биохимическом уровне наличие этого фенотипа ОА подтверждается характерным профилем лабораторных маркеров: наблюдается повышение системных уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина 6 (ИЛ-6). Особую роль при этом играют адипокины: уровень лептина, обладающего провоспалительными и катаболическими свойствами, повышен, в то время как концентрация протективного адипонектина может изменяться [17]. Эти изменения напрямую способствуют дисбалансу анаболических и катаболических процессов в хрящевой ткани. Совокупность этих признаков позволяет рассматривать М-ОА как отдельную нозологическую единицу, что является мостом к более глубокому пониманию его патогенеза через призму эндотипирования.

ЭНДОТИПИРОВАНИЕ ОСТЕОАРТРИТА: КЛАССИФИКАЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОДТИПОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА

Современная концепция рассматривает М-ОА не как однородное состояние, а как зонтичный термин, объединяющий несколько эндотипов, которые определяются уникальными молекулярными механизмами, инициирующими дегенерацию сустава [7]. Идентификация таких эндотипов с помощью биохимических маркеров или транскриптомного анализа имеет решающее значение для разработки таргетной терапии [18, 19].

Адипокин-опосредованный воспалительный эндотип (метавоспаление)

Этот эндотип, являющийся классическим проявлением М-ОА, характеризуется хроническим системным воспалением низкой интенсивности, которое поддерживается адипокинами, секретируемыми жировой тканью [20]. Ключевыми его молекулярными драйверами являются лептин, резистин и другие адипокины, создающие сложную регуляторную сеть [17]. Повышенный уровень лептина напрямую стимулирует хондроциты к выработке ММП и провоспалительных цитокинов. Усугубляет данный процесс резистин, который, как показывают исследования, усиливает экспрессию молекул адгезии (VCAM-1) в синовиальных фибробластах и способствует адгезии моноцитов, поддерживая воспаление в синовиальной оболочке [21]. Особое значение при этом имеет адипонектин, который может оказывать как защитное, так и деструктивное действие в зависимости от контекста [22]. Диагностически этот эндотип ОА идентифицируется по характерному профилю биомаркеров, включающему повышенные системные уровни лептина, резистина, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и ИЛ-6, а также по увеличению концентрации сывороточных маркеров деградации хряща [23].

Липид-опосредованный эндотип (липотоксичность)

Прямое токсическое действие избытка циркулирующих липидов на клетки сустава – центральный механизм липид-опосредованного эндотипа [24]. Ключевой вклад в этот процесс вносят насыщенные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота, которые, как было продемонстрировано, способны активировать Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) на хондроцитах, запуская разрушительные каскады воспаления [25]. Важно отметить, что ожирение способствует не только системному повышению липидов, но и их локальному накоплению в хряще, что частично связано с активацией de novo липогенеза в самих хондроцитах [26]. Важнейшим аспектом патогенеза липид-опосредованного эндотипа ОА становится индукция митохондриальной дисфункции под действием насыщенных жирных кислот, приводящая к глубокому энергетическому кризису, окислительному стрессу и гибели хондроцитов [27]. Диагностически этот эндотип проявляется характерным липидным профилем крови с низким уровнем липопротеидов высокой плотности и высокими значениями триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также повышенным содержанием маркеров окислительного стресса и лизолипидов непосредственно в тканях сустава [28].

Эндотип, связанный с воздействием конечных продуктов гликирования

Хроническая гипергликемия запускает каскад патологических реакций, определяющих глюкозо-опосредованный эндотип ОА. Избыток глюкозы способствует неферментативному образованию конечных продуктов гликирования (Advanced Glycation End-products, AGEs), которые создают необратимые «сшивки» в коллагене, делая хрящевой матрикс жестким и хрупким [29]. Взаимодействие AGEs со своим специфическим рецептором (RAGE) на хондроцитах и синовиоцитах активирует транскрипционный фактор NF-κB, что инициирует продукцию провоспалительных цитокинов и ММП [29, 30]. Дополнительным повреждающим фактором выступает нарушение метаболизма самих хондроцитов: гипергликемия заставляет их переключаться на анаэробный гликолиз, что вызывает накопление лактата и подавление синтеза компонентов матрикса [31]. Диагностическими маркерами этого эндотипа служат повышенные уровни глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови, а также увеличение концентрации AGEs в сыворотке и синовиальной жидкости.

Эндотип, связанный с митохондриальной дисфункцией и окислительным стрессом

Накопление АФК запускает разрушительный каскад, напрямую повреждая компоненты внеклеточного матрикса и вызывая мутации в митохондриальной ДНК, что еще больше усугубляет окислительный стресс [32]. Именно окислительный стресс является мощным индуктором преждевременного клеточного старения (сенесценции) хондроцитов [33]. Погружаясь в сенесцентное состояние, клетки начинают секретировать широкий спектр провоспалительных факторов (SASP), тем самым непрерывно поддерживая хроническое воспаление в суставе [34]. Митохондриальная дисфункция, таким образом, служит центральным звеном, связывающим метаболические нарушения, воспаление и старение в патогенезе ОА [35]. Диагностировать этот эндотип позволяют специ­фические биомаркеры: в анализах выявляются повышенные уровни продуктов окислительного повреждения, таких как малоновый диальдегид, на фоне снижения активности ключевых антиоксидантных ферментов, например супероксиддисмутазы, а также обнаруживаются маркеры клеточной сенесценции, в частности p16INK4a.

Следует особо подчеркнуть, что в клинической практике указанные эндотипы ОА редко существуют в изолированном виде. Они представляют собой, скорее, доминирующие патогенетические оси, которые у одного пациента могут пересекаться, формируя уникальную и сложную молекулярную картину заболевания [3]. Именно поэтому дальнейшее изучение этих подтипов с помощью омик-технологий (протеомики, метаболомики и эпигеномики) – ключ к созданию по-настоящему персонализированных методов лечения М-ОА [36].

СОЧЕТАНИЕ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА

Внешние по отношению к суставной полости биомеханические факторы выступают мощным драйвером прогрессирования ОА, создавая неблагоприятные условия для функционирования со­членения. Избыточный вес напрямую увеличивает компрессионную нагрузку на суставные поверхности, что усиливает повреждение гиалинового хряща [5]. Одновременно с этим у пациентов с ожирением часто наблюдается саркопения, характеризующаяся мышечной слабостью, особенно четырехглавой мышцы бедра. Ослабление этого ключевого динамического стабилизатора приводит к микронестабильности сустава и неспособности адекватно поглощать ударные нагрузки, что многократно увеличивает стресс для хряща. Дополнительный вклад в развитие ОА вносит нарушение осей конечностей (мальпозиция), которое приводит к асимметричному распределению нагрузки, перегружая медиальный или латеральный отделы сустава [37].

Важным моментом современного понимания ОА является признание того, что метаболические и биомеханические факторы не действуют изолированно, а создают порочный круг, взаимно усиливая друг друга. Избыточный вес, мышечная слабость и нарушение оси конечности вызывают аномальную механическую нагрузку, которая влечет за собой микроповреждения хряща и субхондральной кости [4]. В ответ на повреждение клетки высвобождают молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMPs). Эти DAMPs, а также провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1α, могут повышать чувствительность механочувствительных ионных каналов хондроцитов (например, Piezo1), транслируя механический стресс на язык воспаления и создавая патологический петлевой механизм [6]. Таким образом, патобиомеханика не только вызывает «износ», но и активно стимулирует воспаление, которое у пациента с метаболическим синдромом накладывается на существующий системный провоспалительный фон [38].

Понимание таких особенностей патогенеза ОА открывает перспективы для разработки новых терапевтических стратегий, в которых логичной точкой приложения становятся препараты, способные одновременно влиять и на биомеханический, и на воспалительный контуры. К такой терапии можно отнести вискосапплементацию.

ВЫБОР ПРЕПАРАТА ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ ФЕНОТИПЕ ОСТЕОАРТРИТА

В действующие отечественные клинические рекомендации по лечению гонартроза, коксартроза включено использование препаратов гиалуроновой кислоты [39, 40]. С учетом того что на фармацевтическом рынке представлена широкая линейка таких медицинских изделий, различающихся по молекулярной массе, вязкости, наличию перекрестных связей, основной задачей современного подхода к лечению пациентов с ОА является персонализированный выбор препарата гиалуроновой кислоты, основанный на максимальном воздействии на патогенетические механизмы, лежащие в основе того или иного фенотипа ОА.

Имеющихся на сегодняшний день научных данных недостаточно, чтобы окончательно судить о возможном влиянии избыточной массы тела на результативность терапии внутрисуставными препаратами гиалуроновой кислоты. Одно из первых многоцентровых проспективных рандомизированных исследований эффективности препаратов гиалуроновой кислоты у 226 больных ОА коленного сустава показало, что повышенный индекс массы тела (ИМТ) выступает важным фактором, негативно коррелирующим с эффективностью лечения, согласно критериям OMERACT-OARSI. В этой работе отношение шансов (ОШ) неудачи вискосапплементации при ожирении составило 0,23 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,10–0,51; p = 0,0003). Однако, как указали авторы, недостатком их работы был post-hoc-анализ [41].

Последующая работа тех же авторов, имевшая непосредственной целью оценить влияние ИМТ на эффективность терапии гиалуроновой кислотой, показала противоположный результат, а именно сохранность положительного эффекта внутрисуставной терапии у пациентов с ожирением. В данном исследовании рассматривалось воздействие ожирения на результаты лечения препаратами гиалуроновой кислоты спустя 6 мес. после проведенного курса терапии. Улучшение показателей по шкале боли WOMAC наблюдалось во всех группах независимо от ИМТ. Более того, различия в абсолютных показателях уменьшения боли между группами с разным ИМТ оказалась незначимой. В целом средний балл WOMAC у больных с ожирением снизился примерно на треть (p <0,01). Таким образом были получены доказательства эффективности гиалуроновой кислоты при М-ОА [42, 43].

Известно, что препараты гиалуроновой кислоты различаются по своей молекулярной массе. Проведенные ранее исследования свидетельствуют о гетерогенности биологических эффектов препаратов с разной молекулярной массой и, следовательно, невозможности объединения их в одну группу с едиными рекомендациями для всех фенотипов ОА. На сегодняшний день работ, посвященных выбору конкретного препарата гиалуроновой кислоты в зависимости от индивидуальных клинических проявлений заболевания, практически не существует. Однако, учитывая известные особенности биологического воздействия разных форм гиалуроновой кислоты, нам представляется возможным аргументировать выбор того или иного препарата в терапии пациентов с М-ОА.

Доказано, что молекулярная масса гиалуроновой кислоты положительно коррелирует с ее реологическими свойствами и временем пребывания в суставе [44]. Так, период полураспада низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в суставах составляет 17 ч, кросс-линков – около 1 мес.[45, 46]. Таким образом, физические свойства введенной гиалуроновой кислоты (эффект виско­сапплементации) могут влиять на результаты лечения в течение не более 1 мес. Метаанализ, проведенный Wu Y.Z. et al., продемонстрировал, что снижение выраженности боли в первый месяц после внутрисуставной терапии возрастало от группы, где применялась низкомолекулярная гиалуроновая кислота, к группе, в которой вводилась высокомолекулярная гиалуроновая кислота [47].

Важно подчеркнуть, что наблюдаемые через 3 и 6 мес. эффекты внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты не могут быть связаны с ее реологическими свойствами и должны быть объяснены иными биологическими особенностями препарата. Известно, что гиалуроновая кислота оказывает дополнительное воздействие на клеточном уровне, проявляющееся антиоксидантным, противовоспалительным и анальгетическим эффектами [48]. Эти биологические свойства гиалуроновой кислоты также существенно зависят от величины ее молекулярной массы. Исследования in vitro показали взаимосвязь между молекулярной массой гиалуроновой кислоты и активностью макрофагов: низкомолекулярные фракции (< 5 кДа) провоцируют воспаление, тогда как формы > 800 кДа, напротив, способствуют его уменьшению. Молекулы гиалуроновой кислоты с еще большей массой (1900 кДа) ингибируют индуцированный ИЛ-6 синтез ММП, подавляя деградацию протеогликанов суставного хряща [49, 50].

Согласно данным метаобзоров [47, 51], при 6-месячном наблюдении сохранялась превосходящая эффективность лечебного эффекта среднемолекулярной гиалуроновой кислоты. Таким образом, биологические реакции, такие как эндогенный синтез гиалуроновой кислоты синовиальными фибробластами, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты, препятствующие прогрессированию OA, также максимально выражены при введении высокомолекулярной гиалуроновой кислоты [48, 52].

С клинической точки зрения влияние молекулярной массы гиалуроновой кислоты на эффекты лечения было изучено при ОА коленного сустава. Проведенный метаанализ показал преимущество использования препаратов гиалуроновой кислоты более высокой молекулярной массы в отношении снижения болевого синдрома и восстановления функций сустава перед иными видами внутрисуставных инъекций (PRP, глюкокортикоиды) [53].

Возвращаясь к метаболическому фенотипу ОА, еще раз отметим, что в его генезе имеет значение сочетание биомеханического фактора и явлений локального и системного воспаления, достаточно выраженных при этом варианте ОА. В связи с этим патогенетически обоснованным представляется одновременное использование для внутрисуставного введения медицинских изделий на основе гиалуроновой кислоты с разной молекулярной массой. К такому типу препаратов относится Флексотрон® Ультра. Фракция с молекулярной массой 3200 кДа обеспечивает высокие амортизационные свойства, снижает ИЛ-1-индуцируемый синтез NO, блокирует нервные окончания в синовии, тогда как второй компонент препарата с массой 1200 кДа активизирует хондроциты, синовиоциты и дополнительно обладает противовоспалительным действием. Еще одно преимущество препарата Флексотрон® Ультра – максимальное содержание гиалуроновой кислоты в его составе. Одна инъекция обеспечивает ведение 120 мг гиалуроновой кислоты в 4,8 мл препарата, что является оптимальной ее дозой для достижения терапевтического эффекта при ОА коленных суставов.

Как уже говорилось выше, при М-ОА большую роль играет локальное воспаление. В этом контексте важны результаты метаанализа безопасности препаратов гиалуроновой кислоты, продемонстрировавшие, что при увеличении ее молекулярной массы свыше 3500 кДа в 2 раза чаще возникают локальные побочные реакции (ОШ 1,91, 95% ДИ: 1,04–3,49) [54], одной из которых может быть усиление воспалительной реакции в суставе. В этом плане Флексотрон® Ультра характеризуется оптимальной безопасностью, поскольку его максимальная молекулярная масса не превышает 3200 кДа.

М-ОА за счет системного воспалительного и биомеханического воздействия повреждает не только коленные суставы, но зачастую проявляется полиартикулярным характером изменений. Для проведения локальной инъекционной терапии гиалуроновой кислотой при поражении меньших по объему суставов требуется введение меньших ее доз. Именно с этой целью был выпущен препарат Флексотрон® Ультра М, который не отличается по составу от Флексотрон® Ультра и представляет собой аналогичный 2,5% гибридный двухфракционный препарат. Однако объем шприца в этом препарате составляет 3 мл, и он содержит 75 мг гиалуроновой кислоты. Такое ее количество является оптимальным и достаточным для меньших по объему суставов и позволяет более рационально и полно использовать содержимое шприца. На курс необходимо 1–2 инъекции с интервалом в 10 дней. Они могут быть выполнены повторно через 6 мес. в зависимости от клинического ответа и болевых ощущений пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фенотип ОА, ассоциированный с ожирением, является сложным патологическим феноменом, который характеризуется тесным переплетением системного метаболического стресса и локальных воспалительно-дегенеративных реакций, затрагивающих все структуры сустава. Дифференциация пациентов с ОА на основе фено- и эндотипирования – ключевой шаг на пути к персонализированной медицине. Понимание конкретных молекулярных драйверов заболевания, таких как адипокины, продукты гликирования и свободные жирные кислоты, открывает перспективы для разработки персонализированных направлений терапии. В случае применения гиалуроновой кислоты в этой распространенной и социально значимой группе пациентов эффективность лечения может быть повышена за счет применения двухкомпонентных препаратов с разной молекулярной массой и разным объемом действующего вещества: Флексотрон® Ультра – для коленных суставов и Флексотрон® Ультра М – для вовлеченных в процесс, но меньших по объему суставов.

Список литературы

1. Berenbaum F, Walker C. Osteoarthritis and inflammation: A serious disease with overlapping phenotypic patterns. Postgrad Med. 2020;132(4):377–84. PMID: 32100608. doi.org/10.1080/00325481.2020.1730669

2. Roemer F, Jarraya M, Collins J, Kwoh CK, Hayashi D, Hunter DJ, Guermazi A. Structural phenotypes of knee osteoarthritis: Potential clinical and research relevance. Skeletal Radiol. 2023;52(11):2021–30. PMID: 36161341. PMCID: PMC10509066. doi.org/10.1007/s00256-022-04191-6

3. Calvet J, Garcia-Manrique M, Berenguer-Llergo A, Orellana C, Cirera SG, Llop M et al. Metabolic and inflammatory profiles define phenotypes with clinical relevance in female knee osteoarthritis patients with joint effusion. Rheumatology (Oxford). 2023;62(12):3875–85. PMID: 36944271. PMCID: PMC10691929. doi.org/10.1093/rheumatology/kead135

4. Shumnalieva R, Kotov G, Monov S. Obesity-related knee osteoarthritis – Current concepts. Life (Basel). 2023;13(8):1650. PMID: 37629507. PMCID: PMC10456094. doi.org/10.3390/life13081650

5. Chen L, Zheng JJY, Li G, Yuan J, Ebert JR, Li H et al. Pathogenesis and clinical management of obesity-related knee osteoarthritis: Impact of mechanical loading. J Orthop Translat. 2020;24:66–75. PMID: 32695606. PMCID: PMC7349942. doi.org/10.1016/j.jot.2020.05.001

6. Lee W, Nims RJ, Savadipour A, Zhang Q, Leddy HA, Liu F et al. Inflammatory signaling sensitizes Piezo1 mechanotransduction in articular chondrocytes as a pathogenic feed-forward mechanism in osteoarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(13):e2001611118. PMID: 33758095. PMCID: PMC8020656. doi.org/10.1073/pnas.2001611118

7. Grassel S, Muschter D. Recent advances in the treatment of osteoarthritis. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-325. PMID: 32419923. PMCID: PMC7199286. doi.org/10.12688/f1000research.22115.1

8. Sampath SJP, Venkatesan V, Ghosh S, Kotikalapudi N. Obesity, metabolic syndrome, and osteoarthritis – An updated review. Curr Obes Rep. 2023;12(3):308–31. PMID: 37578613. doi.org/10.1007/s13679-023-00520-5

9. Wei G, Lu K, Umar M, Zhu Z, Lu WW, Speakman JR et al. Risk of metabolic abnormalities in osteoarthritis: A new perspective to understand its pathological mechanisms. Bone Res. 2023;11(1):63. PMID: 38052778. PMCID: PMC10698167. doi.org/10.1038/s41413-023-00301-9

10. Zheng L, Zhang Z, Sheng P, Mobasheri A. The role of metabolism in chondrocyte dysfunction and the progression of osteoarthritis. Ageing Res Rev. 2021;66:101249. PMID: 33383189. doi.org/10.1016/j.arr.2020.101249

11. Herrero-Beaumont G, Castro-Dominguez F, Migliore A, Naredo E, Largo R, Reginster JY. Systemic osteoarthritis: The difficulty of categorically naming a continuous condition. Aging Clin Exp Res. 2024;36(1):45. PMID: 38376694. PMCID: PMC10879223. doi.org/10.1007/s40520-024-02714-w

12. Gu Y, Jin Q, Hu J, Wang X, Yu W, Wang Z et al. Causality of genetically determined metabolites and metabolic pathways on osteoarthritis: A two-sample Mendelian randomization study. J Transl Med. 2023;21(1):357. PMID: 37259122. PMCID: PMC10230782. doi.org/10.1186/s12967-023-04165-9

13. Coaccioli S, Sarzi-Puttini P, Zis P, Rinonapoli G, Varrassi G. Osteoarthritis: New insight on its pathophysiology. J Clin Med. 2022;11(20):6013. PMID: 36294334. PMCID: PMC9604603. doi.org/10.3390/jcm11206013

14. Pan T, Pan F, Gao W, Hu SS, Wang D. Involvement of macrophages and spinal microglia in osteoarthritis pain. Curr Rheumatol Rep. 2021;23(5):29. PMID: 33893883. doi.org/10.1007/s11926-021-00997-w

15. Roemer F, Collins J, Neogi T, Crema MD, Guermazi A. Association of knee OA structural phenotypes to risk for progression: A secondary analysis from the Foundation for National Institutes of Health Osteoarthritis Biomarkers study (FNIH). Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(9):1220–22. PMID: 32433936. PMCID: PMC10622165. doi.org/10.1016/j.joca.2020.05.008

16. Jansen NEJ, Molendijk E, Schiphof D, van Meurs JBJ, Oei EHG, van Middelkoop M, Bierma-Zeinstra SMA. Metabolic syndrome and the progression of knee osteoarthritis on MRI. Osteoarthritis Cartilage. 2023;31(5):647–55. PMID: 36801367. doi.org/10.1016/j.joca.2023.02.003

17. Zhang C, Lin Y, Yan C, Zhang W. Adipokine signaling pathways in osteoarthritis. Front Bioeng Biotechnol. 2022;10:865370. PMID: 35519618. PMCID: PMC9062110. doi.org/10.3389/fbioe.2022.865370

18. Angelini F, Widera P, Mobasheri A, Blair J, Struglics A, Uebelhoer M et al. Osteoarthritis endotype discovery via clustering of biochemical marker data. Ann Rheum Dis. 2022;81(5): 666–75. PMID: 35246457. doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221763

19. Wijesinghe SN, Badoume A, Nanus DE, Sharma-Oates A, Farah H, Certo M et al. Obesity defined molecular endotypes in the synovium of patients with osteoarthritis provides a rationale for therapeutic targeting of fibroblast subsets. Clin Transl Med. 2023;13(4):e1232. PMID: 37006170. PMCID: PMC10068310. doi.org/10.1002/ctm2.1232

20. Tilg H, Ianiro G, Gasbarrini A, Adolph TE. Adipokines: Masterminds of metabolic inflammation. Nat Rev Immunol. 2025;25(4):250–65. PMID: 39511425. doi.org/10.1038/s41577-024-01103-8

21. Chen WC, Lin CY, Kuo SJ, Liu SC, Lu YC, Chen YL et al. Resistin enhances VCAM-1 expression and monocyte adhesion in human osteoarthritis synovial fibroblasts by inhibiting MiR-381 expression through the PKC, p38, and JNK signaling pathways. Cells. 2020;9(6):1369. PMID: 32492888. PMCID: PMC7349127. doi.org/10.3390/cells9061369

22. Feng X, Xiao J, Bai L. Role of adiponectin in osteoarthritis. Front Cell Dev Biol. 2022;10:992764. PMID: 36158216. PMCID: PMC9492855. doi.org/10.3389/fcell.2022.992764

23. Huang NC, Yang TS, Busa P, Lin CL, Fang YC, Chen IJ, Wong CS. Detection and evaluation of serological biomarkers to predict osteoarthritis in anterior cruciate ligament transection combined medial meniscectomy rat model. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10179. PMID: 34638520. PMCID: PMC8508613. doi.org/10.3390/ijms221910179

24. Lipke K, Kubis-Kubiak A, Piwowar A. Molecular mechanism of lipotoxicity as an interesting aspect in the development of pathological states-current view of knowledge. Cells. 2022;11(5):844. PMID: 35269467. PMCID: PMC8909283. doi.org/10.3390/cells11050844

25. Mustonen A, Nieminen P. Fatty acids and oxylipins in osteoarthritis and rheumatoid arthritis – a complex field with significant potential for future treatments. Curr Rheumatol Rep. 2021;23(6):41. PMID: 33913032. PMCID: PMC8081702. doi.org/10.1007/s11926-021-01007-9

26. Liu H, Witzigreuter L, Sathiaseelan R, Agbaga MP, Brush R, Stout MB, Zhu S. Obesity promotes lipid accumulation in mouse cartilage-A potential role of acetyl-CoA carboxylase (ACC) mediated chondrocyte de novo lipogenesis. J Orthop Res. 2022;40(12): 2771–79. PMID: 35279877. PMCID: PMC9647658. doi.org/10.1002/jor.25322

27. Qi Z, Zhu J, Cai W, Lou C, Li Z. The role and intervention of mitochondrial metabolism in osteoarthritis. Mol Cell Biochem. 2024;479(6):1513–24. PMID: 37486450. PMCID: PMC11224101. doi.org/10.1007/s11010-023-04818-9

28. Eveque-Mourroux MR, Emans PJ, Boonen A, Claes BSR, Bouwman FG, Heeren RMA, Cillero-Pastor B. Heterogeneity of lipid and protein cartilage profiles associated with human osteoarthritis with or without type 2 diabetes mellitus. J Proteome Res. 2021;20(5):2973–82. PMID: 33866785. PMCID: PMC8155553. doi.org/10.1021/acs.jproteome.1c00186

29. Horvath E, Solyom A, Szekely J, Nagy E, Popoviciu H. Inflammatory and metabolic signaling interfaces of the hypertrophic and senescent chondrocyte phenotypes associated with osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16468. PMID: 38003658. PMCID: PMC10671750. doi.org/10.3390/ijms242216468

30. Li Q, Wen Y, Wang L, Chen B, Chen J, Wang H, Chen L. Hyperglycemia-induced accumulation of advanced glycosylation end products in fibroblast-like synoviocytes promotes knee osteoarthritis. Exp Mol Med. 2021;53(11):1735–47. PMID: 34759325. PMCID: PMC8639977. doi.org/10.1038/s12276-021-00697-6

31. Wang H, Zhu Z, Wu JT, Wang H, Gao L, Xiao J. Effect of type II diabetes-induced osteoarthritis on articular cartilage aging in rats: A study in vivo and in vitro. Exp Gerontol. 2021;150:111354. PMID: 33872738. doi.org/10.1016/j.exger.2021.111354

32. Riegger J, Schoppa A, Ruths L, Haffner-Luntzer M, Ignatius A. Oxidative stress as a key modulator of cell fate decision in osteoarthritis and osteoporosis: A narrative review. Cell Mol Biol Lett. 2023;28(1):76. PMID: 37777764. PMCID: PMC10541721. doi.org/10.1186/s11658-023-00489-y

33. Jiang W, Chen H, Lin Y, Cheng K, Zhou D, Chen R et al. Mechanical stress abnormalities promote chondrocyte senescence – the pathogenesis of knee osteoarthritis. Biomed Pharmacother. 2023;167:115552. PMID: 37748410. doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115552

34. Han Z, Wang K, Ding S, Zhang M. Cross-talk of inflammation and cellular senescence: A new insight into the occurrence and progression of osteoarthritis. Bone Res. 2024;12(1):69. PMID: 39627227. PMCID: PMC11615234. doi.org/10.1038/s41413-024-00375-z

35. Lin S, Wu B, Hu X, Lu H. Sirtuin 4 (Sirt4) downregulation contributes to chondrocyte senescence and osteoarthritis via mediating mitochondrial dysfunction. Int J Biol Sci. 2024;20(4):1256–78. PMID: 38385071. PMCID: PMC10878156. doi.org/10.7150/ijbs.85585

36. Rai MF, Collins KH, Lang A, Maerz T, Geurts J, Ruiz-Romero C et al. Three decades of advancements in osteoarthritis research: Insights from transcriptomic, proteomic, and metabolomic studies. Osteoarthritis Cartilage. 2024;32(4):385–97. PMID: 38049029. PMCID: PMC12239761. doi.org/10.1016/j.joca.2023.11.019

37. D’Souza N, Charlton J, Grayson J, Kobayashi S, Hutchison L, Hunt M, Simic M. Are biomechanics during gait associated with the structural disease onset and progression of lower limb osteoarthritis? A systematic review and meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(3):381–94. PMID: 34757028. doi.org/10.1016/j.joca.2021.10.010

38. Sanchez-Lopez E, Coras R, Torres A, Lane NE, Guma M. Synovial inflammation in osteoarthritis progression. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(5):258–75. PMID: 35165404. PMCID: PMC9050956. doi.org/10.1038/s41584-022-00749-9

39. Клинические рекомендации. Гонартроз. Ассоциация ревматологов России, Ассоциация травматологов-ортопедов России, общероссийская общественная организация «Ассоциация реабилитологов России». Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2024. ID: 868_1. Доступ: cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/868_1 (дата обращения – 07.10.2025). (Clinical guidelines. Gonarthrosis. Association of Rheumatologists of Russia, Association of Traumatologists and Orthopedists of Russia, Association of Rehabilitation Specialists of Russia. Rubricator of clinical guidelines of the Ministry of Healthcare of Russia. 2024. ID: 868_1. Доступ: cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/868_1 (date of access – 07.10.2025).

40. Клинические рекомендации. Коксартроз. Ассоциация ревматологов России, Ассоциация травматологов-ортопедов России, общероссийская общественная организация «Ассоциация реабилитологов России». Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2024. ID: 870_1. Доступ: cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/870_1 (дата обращения – 07.10.2025). (Clinical guidelines. Coxarthrosis. Association of Rheumatologists of Russia, Association of Traumatologists and Orthopedists of Russia, Association of Rehabilitation Specialists of Russia. Rubricator of clinical guidelines of the Ministry of Healthcare of Russia. 2024. ID: 870_1. Доступ: cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/870_1 (date of access – 07.10.2025).

41. Eymard F, Chevalier X, Conrozier T. Obesity and radiological severity are associated with viscosupplementation failure in patients with knee osteoarthritis. J Orthop Res. 2017;35(10):2269–74. PMID: 28128473. doi.org/10.1002/jor.23529

42. Conrozier T, Eymard F, Chouk M, Chevalier X. Impact of obesity, structural severity and their combination on the efficacy of viscosupplementation in patients with knee osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):376. PMID: 31421686. PMCID: PMC6698328. doi.org/10.1186/s12891-019-2748-0

43. Cole BJ, Karas V, Hussey K, Merkow DB, Pilz K, Fortier LA. Hyaluronic acid versus platelet-rich plasma: A prospective, double-blind randomized controlled trial comparing clinical outcomes and effects on intra-articular biology for the treatment of knee osteoarthritis. Am J Sports Med. 2017;45(2):339–46. PMID: 28146403. doi.org/10.1177/0363546516665809

44. Agerup B, Berg P, Akermark C. Non-animal stabilized hyaluronic acid: A new formulation for the treatment of osteoarthritis. BioDrugs. 2005;19(1):23–30. PMID: 15691214. doi.org/10.2165/00063030-200519010-00003

45. Lindqvist U, Tolmachev V, Kairemo K, Astrom G, Jonsson E, Lundqvist H. Elimination of stabilised hyaluronan from the knee joint in healthy men. Clin Pharmacokinet. 2002;41(8):603–13. PMID: 12102643. doi.org/10.2165/00003088-200241080-00004

46. Brandt KD, Smith GN Jr, Simon LS. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis: What is the evidence? Arthritis Rheum. 2000;43(6):1192–203. PMID: 10857778. doi.org/10.1002/1529-0131(200006)43:6<1192::AID-ANR2>3.0.CO;2-L

47. Wu YZ, Huang HT, Ho CJ, Shih CL, Chen CH, Cheng TL et al. Molecular weight of hyaluronic acid has major influence on its efficacy and safety for viscosupplementation in hip osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Cartilage. 2021;13(1_suppl):169S–184S. PMID: 34109828. PMCID: PMC8808882. doi.org/10.1177/19476035211021903

48. Gupta RC, Lall R, Srivastava A, Sinha A. Hyaluronic acid: Molecular mechanisms and therapeutic trajectory. Front Vet Sci. 2019;6:192. PMID: 31294035. PMCID: PMC6603175. doi.org/10.3389/fvets.2019.00192

49. Rayahin JE, Buhrman JS, Zhang Y, Koh TJ, Gemeinhart RA. High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influence macrophage activation. ACS Biomater Sci Eng. 2015;1(7):481–93. PMID: 26280020. PMCID: PMC4533115. doi.org/10.1021/acsbiomaterials.5b00181

50. Hashizume M, Mihara M. High molecular weight hyaluronic acid inhibits IL-6-induced MMP production from human chondrocytes by up-regulating the ERK inhibitor, MKP-1. Biochem Biophys Res Commun. 2010;403(2):184–89. PMID: 21059338. doi.org/10.1016/j.bbrc.2010.10.135

51. Ferkel E, Manjoo A, Martins D, Bhandari M, Sethi P, Nicholls M. Intra-articular hyaluronic acid treatments for knee osteoarthritis: A systematic review of product properties. Cartilage. 2023;14(4):424–32. PMID: 37314014. PMCID: PMC10807741. doi.org/10.1177/19476035231154530

52. Altman RD, Manjoo A, Fierlinger A, Niazi F, Nicholls M. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: A systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:321. PMID: 26503103. PMCID: PMC4621876. doi.org/10.1186/s12891-015-0775-z

53. Phillips M, Vannabouathong C, Devji T, Patel R, Gomes Z, Patel A et al. Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: A network meta-analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2020;28(9):3031–39. PMID: 31897550. PMCID: PMC7471203. doi.org/10.1007/s00167-019-05763-1

54. Reichenbach S, Blank S, Rutjes AW, Shang A, King EA, Dieppe PA et al. Hylan versus hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum. 2007;57(8):1410–18. PMID: 18050181. doi.org/10.1002/art.23103

Об авторах / Для корреспонденции

Ольга Вячеславовна Теплякова, д. м. н., профессор кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, руководитель Центра клинической ревматологии ООО «Медицинское объединение “Новая больница”». Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.
E-mail: oteplyakova69@gmail.com
ORCID: orcid.org/0000-0003-2114-0419. SPIN-код: 3208-8679

Андрей Викторович Жиляков, д. м. н., доцент кафедры травматологии и ортопедии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, руководитель клиники травматологии и ортопедии ООО «Екатеринбургский медицинский центр». Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.
E-mail: doctor-zhilyakov@rambler.ru
ORCID: orcid.org/0000-0003-1261-3712. SPIN-код: 2275-0696

Ольга Геннадьевна Цветкова, врач-ревматолог ООО «Медицинское объединение “Новая больница”». Адрес: 620109, Россия, Екатеринбург, ул. Заводская, д. 29.
E-mail: tsvetkova.og.work@gmail.com
ORCID: orcid.org/0009-0006-6301-9886

Комментарии