Пантогам актив: механизм фармакологического действия

Опубликовано в журнале:

«Российский медицинский журнал», ТОМ 18, № 21, 2010г.

Д.м.н., профессор, зав. лабораторией Г.И. Ковалёв
НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН
ООО «ПИК–ФАРМА»

Пантогам актив – отечественный инновационный препарат, который был разработан и зарегистрирован компанией ПИК–ФАРМА в 2008 году в качестве ноотропного средства [1]. Пантогам актив обладает более выраженным ноотропным и противосудорожным действием, чем препараты гопантеновой кислоты первого поколения, оказывает анксиолитический и мягкий противотревожный эффекты. Пантогам актив (рацгопантеновая кислота, D,L–гопантеновая кислота) представляет собой рацемическую модификацию препарата Пантогам^®. Рацемат – это смесь двух стереоизомеров (энантиомеров) одного и того же вещества, обозначаемых как R и S (или D и L).

Пантогам^®, применяемый в психоневрологической клинике уже более 30 лет, является кальциевой солью (R)D–гомопантотеновой кислоты (ГПК) (рис. 1).

Свойство молекулы иметь стереоизомеры называется хиральностью (от греч. cheir – рука). В химии этим обозначается свойство объекта быть несовместимым со своим отображением в идеальном плоском зеркале. Впервые оно было сформулировано в 1884 г. У. Томсоном, но распространение получило только после 1966 г., когда было введено в стереохимию В. Прелогом. Наряду с конфигурацией и конформацией хиральность — основное понятие современной стереохимии.

Обычно в природе структурные блоки большинства макромолекул (белков, нуклеиновых кислот, углеводов) представлены одним типом стереоизомеров: аминокислоты как L–формы, а мононуклеотиды и сахара – как D–формы. В процессе химического синтеза лекарственных веществ чаще всего образуются рацемические смеси в равном соотношении изомеров.

Биологическая (фармакологическая) активность лекарств естественным образом связана с их связыванием с так называемыми «мишенями» – в первую очередь, с активными центрами ферментов, рецепторов и транспортных систем для нейромедиаторов и гормонов, играющих роль регуляторов физиологической активности клеток и тканей. Действительно, ещё Пауль Эрлих в 1913 указывал, что «вещества должны быть фиксированы, чтобы они могли действовать» ( «Сorpora non agunt nisi fixata» ). Эта фиксация («связывание с рецептором», «receptor binding» ) представляет собой стереоспецифичный процесс, что предполагает вероятность существенных различий в действии R– и S–энантиомеров молекул лекарственных веществ.

О фармакокинетических и фармакодинамических различиях в эффектах энантиомеров хиральных веществ известно много лет, в фармакотерапевтической практике в большинстве случаев продолжают преобладать рацемические формы лекарственных препаратов. Вместе с тем, для многих препаратов профиль фармакологической активности изомеров может как количественно, так и качественно отличаться от эффекта рацемата [2,3]. В фармакокинетике различия способны проявиться на каждой из принципиальных стадий пребывания препарата в организме – при взаимодействии с белками плазмы, при всасывании, при распределении в тканях и при элиминации.

Так, атенолол имеет схожие профили в плазме крови для S– и R–энантиомеров, а пропранолол и верапамил показывают отличные, но параллельные характеристики для S– и R–форм. Энантиомеры варфарина демонстрируют противоположные и отличающиеся эффекты, а активность их комбинации проявляется почти посередине.

В фармакодинамике складывается близкая ситуация [2,4]: L–DOPA (L–диоксифенилаланин), используемый в неврологической практике, обладает единственным хиральным центром. Серьезные нежелательные эффекты индуцируются именно L–DOPA, обладающим минимальной противопаркинсонической активностью. Не так давно было показано, что различная активность, как в фармакологических тестах, так и в радиорецепторном исследовании in vitro проявляется при сравнительном анализе энантиомеров другого препарата, относящегося к группе ГАМКергических – фенибута [5]. В частности, S–фенибут оказался полностью пассивным по влиянию на локомоторную, антидепрессивную и противоболевую активность вплоть до дозы 500 мг/кг. R–форма препарата, напротив, была вдвое активнее рацемической по всем использованным методикам, а антагонист ГАМК–Б рецепторов CGP35348 противодействовал R–изомеру в тесте Порсолта на обнаружение антидепрессантной активности. По радиорецепторным характеристикам в отношении ГАМК–Б рецепторов вещества распределились в следующей последовательности по убыванию: баклофен > R–изомер > рацемат >>> S–изомер.

Обратная последовательность оказывается характерной для величин ЕС50 энантиомеров и рацемата тиопентала по влиянию на ГАМК–А рецепторы: 26 мкмоль/л, 36 мкмоль/л и 53 мкмоль/л у S–, Rac– и R–формы, соответственно. (Величина ЕС50 соответствует концентрации исследуемого вещества, конкурирующей за места связывания на рецепторе с эффективностью 50% – меньшая величина отражает большую активность). Таким образом, для тиопентала ряд выглядит, как S > Rac > R, что совпадает с эффектами in vivo . В отношении рецепторов глутамата и никотиновых рецепторов стереоселективность образцов препарата была минимальной, из чего следовало, что не эти рецепторы несут ответственность за барбитуровую анестезию [3].

Действие Пантогам актив связывают с наличием в его структуре гамма–аминомасляной кислоты (рис. 1), которая непосредственно воздействует на ГАМК–рецепторный комплекс.

В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН в 2009 г. изучено в сравнительном плане влияние D– и L–изомеров, а также рацемической формы гомопантотеновой кислоты на рецепторы основных нейромедиаторов центральной нервной системы – дофамина, серотонина, ацетилхолина, глютамата, ГАМК, бензодиазепина [6]. Действительно, в экспериментах по связыванию с ГАМК–А рецепторами фронтальной коры мозга крыс все изомеры гомопантотеновой кислоты продемонстрировали такую возможность. В частности, D–гомопантотенат конкурировал за ГАМК–A – рецепторы c величиной ЕC50= 63 мкмоль/л, что свидетельствует об активности Пантогама в отношении данного подтипа рецепторов. При этом L–изомер и рацемат гомопантотеновой кислоты (Пантогам актив) связывались этим рецептором с большей эффективностью (EC50=22 мкмоль/л и 37 мкмоль/л, соответственно). Более высокая эффективность рацемической смеси по сравнению с D–изомером также связана с наличием L–изомера.

Вместе с тем, ни одно из трех веществ не влияет на специфическое связывание с серотониновыми, глюта-матными, бензодиазепиновыми и н–холинорецептора-ми мозга крыс, а также с дофаминовыми рецепторами подтипов D1 и D3 типа. Однако в отношении D2–дофаминовых рецепторов изомеры гомопантотеновой кислоты проявляют различную степень структурного сродства: D–гомопантотенат (Пантогам) не взаимодействовал с этими рецепторами, тогда как L–изомер гомо-пантотеновой кислоты, напротив, конкурировал за места связывания с эффективностью EC50=56.1 мкмоль/л, что позволяет говорить о нем, как о низкоаффинном лиганде D2–рецепторов. Сродство рацемата D,L–гомопантотеновой кислоты (Пантогам актив) к D2–рецепторам мозга было существенно ниже, чем у L–изоформы, и соответствовала 228.9 мкМ. Видимо, меньшая эффективность рацемической смеси может быть связана с более низким пропорциональным содержанием L–изомера.

Таким образом, сопоставление результатов радио-лигандного анализа показало, что по степени убывания структурного сродства к местам связывания на ГАМК–А–рецепторе испытуемые вещества располагаются в следующей последовательности: L–изомер > рацемат > D–изомер. Т.е., Пантогам оказывается менее активным, чем Пантогам актив. Схожая последовательность отражает и взаимодействие с D2–дофаминовым рецептором: L–изомер > рацемат > D–изомер. Однако, в отличие от ГАМК–рецептора, влияние Пантогама на D2–рецептор отсутствует полностью.

Таблица 1.
Величины EC50 для хиральных изомеров и рацемической формы гомопантотеновой кислоты

Примечания:
*– статистически значимое отличие L–изомера и рацемата от D–изомера (p=0,004; F–критерий Фишера);
**– статистически значимое отличие L–изомера от D– изомера (p=0,02; F–критерий Фишера).

При анализе полученных результатов можно прийти к предварительному заключению, что если в случае с ГАМК–А рецепторами отличия в фармакологических тестах связаны преимущественно с количественным (концентрационным) аспектом, то при сопоставлении эффектов D–изомера гопантеновой кислоты с рацематом (Пантогам актив) можно говорить и о появлении качественной новизны, обусловленной появлением у второго дофаминергического компонента Дальнейшие эксперименты с ГАМК–Б рецепторами и с привлечением более широкого круга веществ–анализаторов помогут глубже понять фармакодинамический аспект механизма действия препаратов Пантогам^® и Пантогам актив.

Литература

1. Копелевич В.М. Пантогам актив – инновационный препарат на основе рацемата гомопан-тотеновой кислоты с ноотропным, нейропротекторным и противосудорожным действием. В кн.: Пантогам^®и Пантогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследова-ния./под ред. В.М.Копелевича.–М.: Триада–фарм, 2009. С. 96–103.
2. Nerurkar Sh., Dighe Sh., Williams R.L. Bioequivalence of racemic drugs. J Clin Pharmacol. – 1992. – 32. –pp.935–943.
3. Burke D., Henderson D.J. Chirality: a blueprint for the future. Br.J.Anaesth. – 2002. – 88. – pp. 563–576.
4. Simonyi M., Fitos I., Visy J. Chirality of bioactive agents in protein binding storage and transport processes. TIPS. – 1986. – 7. – pp.112–116.
5. Dambrova M., Zvejniece L., Liepinsh E., et al. Comparative pharmacological activity of optical iso-mers of phenibut. Eur J Pharmacol. – 2008. – 583.– pp.128–134.
6. Ковалёв Г.И. Роль рецепторного компонента в нейрохимическом механизме действия Пантогама и Пантогам актива. В кн.: Пантогам^®и Пантогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследования./под ред. В.М.Копелевича. – М.: Триада–фарм, 2009. С. 129–139.

Комментарии