Целесообразность использования препаратов карнитина при лечении хронических расстройств питания у детей
Статьи
ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"
Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; март-аперль; 2015; стр. 29-34.
Е.В. Неудахин, профессор, д. м. н., главный научный сотрудник НПЦ медицинской помощи детям ДЗ г. Москвы, кафедра госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ.
Хронические расстройства питания, часто обозначаемые термином «дистрофия» (dystrophia: греч. dys - расстройство, trophe - питание), - это патологические состояния, характеризующиеся нарушениями физического развития, метаболизма, иммунитета, жизнедеятельности организма в результате недостаточного или избыточного поступления и/или усвоения питательных веществ.
Ключевые слова: гипотрофия, ожирение, энерготропное и трофотропное действие L-карнитина, Элькар®.
Key words: malnutrition, obesity, energotropic and trophotropic effects of L-carnitine, Elkai®.
Согласно МКБ-10, в группу хронических расстройств питания включены следующие рубрики:
Недостаточность питания (белково-энергетическая недостаточность, гипотрофия) -
хроническое расстройство питания, характеризующееся дефицитом массы тела по отношению к росту и возрасту. Это состояние наблюдается преимущественно у детей раннего возраста в связи с высокими темпами роста и выраженной активностью обменных процессов, требующих повышенного поступления пищевых веществ.
Развитие гипотрофии у детей ассоциировано в основном с тремя группами этиологических факторов:
Несмотря на многообразие этиологических факторов, вызывающих развитие гипотрофии у детей, в основе ее патогенеза лежит хроническая стрессовая реакция, существование которой подтверждают следующие данные (Неудахин Е.В., 1992):
1) нарастающая симпатикотония при гипотрофии I и II степеней с последующим переходом на автономный уровень регуляции (ваготонию) при III степени;
2) дисфункция коры надпочечников с повышенной продукцией глюкокортикоидных фракций и пониженной - проминералокортикоидных при гипотрофии I и II степеней с последующей гипофункцией (истощением) коры надпочечников при III степени;
3) переключение обмена веществ с преимущественно углеводного на преимущественно липидный;
4) склонность к развитию централизации кровообращения;
5) стрессовая иммунодепрессия;
6) стрессовая гиперкоагуляция.
В условиях хронического стресса резко усиливается основной обмен и существенно повышается потребность организма в энергии и пластическом материале (табл.).
Таблица.
Потребности организма в белке и калориях при хроническом стрессе у детей (Koletzko B., 2004)
Состояние |
Потребность организма | |
в энергии (%) | в белке (%) | |
Здоров | 100 | 100 |
Легкий стресс | 100-120 | 150-180 |
Умеренный стресс | 120-140 | 200-250 |
Значимый стресс | 140-170 | 250-300 |
Выраженный стресс | 170-200 | 300-400 |
Повышенное образование глюкокортикоидов, катехоламинов и глюкагона, обладающих выраженной катаболической активностью, способствует мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани и аминокислот из скелетной мускулатуры, активации глюконеогенеза в печени. Окисление свободных жирных кислот и аминокислот необходимо для образования энергии. При этом уменьшается количество жировой ткани, снижается синтез белка, уменьшается масса тела. При голодании за первую неделю 25% потерянной массы тела приходится на жировую ткань, 35% - на внеклеточную жидкость, 40% - на белки.
Для оценки клеточного метаболизма у детей с гипотрофией нами (Неудахин Е.В., 1992) определялась активность митохондриальных ферментов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (альфа-ГФДГ), кислой фосфотазы (КФ). Активность СДГ достоверно уменьшалась при гипотрофии I (р<0,02) и II (р<0,001) степеней. Активность альфа-ГФДГ при гипотрофии I степени по сравнению с нормой имела тенденцию к уменьшению (р>0,05), а при II степени - достоверно уменьшалась (р<0,05). Активность КФ достоверно повышалась при гипотрофии как I, так и II степени. Снижение активности СДГ свидетельствует об угнетении окислительно-восстановительных процессов в лимфоцитах, обусловленное, по-видимому, накоплением продуктов липидного обмена, в том числе продуктов перекисного окисления липидов из-за усиленного привлечения липидов к энергетическому обеспечению. Учитывая, что фермент альфа-ГФДГ принимает участие в осуществлении связи гликолиза с окислительным фосфорилированием, а также в синтезе триглициридов и фосфолипидов (Нарциссов Р.П., 1970), можно предположить, что его депрессия, обнаруженная у детей с гипотрофией II степени, свидетельствует о нарушении состояния клеточных мембран, окислительного фосфорилирования и липосинтеза. Увеличение активности КФ указывает на дестабилизацию лизосомальных мембран и усиление процессов катаболизма в клетках.
Таким образом, при гипотрофии, в основе патогенеза которой, по нашим данным, лежит хроническая стрессовая реакция, сопровождающаяся белково-энергетической недостаточностью, показано назначение препаратов, обладающих в первую очередь анаболической (трофотропной) активностью, а также усиливающих энергетическое обеспечение (энерготропная активность) и нормализующих функцию митохондриальных ферментов. Такими эффектами, по данным многих авторов, обладают препараты карнитина.
Первый отечественный опыт применения карнитина для лечения гипотрофии у детей был получен 80-90-х годах XX века при использовании карнитина хлорида (лекарственного препарата на основе DL-карнитина) в возрастных дозах в течение 4-6 недель с повторением курсов через 3 месяца. (Неудахин Е.В., 1992). На фоне лечения препаратом отмечалось достоверное увеличение у наблюдаемых детей массы тела и активности митохондриальных ферментов: СДГ и альфа-ГФДГ, что позволило убедиться в эрготропном и особенно трофотропном (анаболическом) механизме действия карнитина.
С 2000 года для лечения детей с гипотрофией стал применяться уже лекарственный препарат на основе L-карнитина Элькар®, выпуск которого в форме 20%-го водного раствора левокарнитина организовала российская компания ПИК-ФАРМА. С 2011 года Элькар® (МНН: левокарнитин) производится как 30%-ный раствор L-карнитина для приема внутрь (300 мг/мл).
Наиболее часто Элькар® стал применяться для коррекции массы тела и метаболических расстройств у новорожденных, особенно недоношенных детей. Для организма новорожденных характерна высокая активность как эрготропных, так и трофотропных реакций. Перинатальная патология, которая часто встречается у новорожденных, особенно глубоконедоношенных детей, всегда сопровождается нарушением указанных реакций, что вызывает расстройства психомоторного и физического развития, выраженные метаболические отклонения, повреждение всех органов и систем организма (Гармаева В.В., 2007; Горбань Т.С., 2011; Алямовская Г.А. и соавт., 2012).
Элькар® для лечения гипотрофии у новорожденных детей использовался многими исследователями. По данным Т.Е. Заячниковой (2002), включение в комплексную терапию у новорожденных с гипотрофией и задержкой внутриутробного развития, родившихся на сроках гестации 38-40 недель, препарата Элькар® (100 мг/кг/сут. в течение 21-28 дней) приводило к исчезновению признаков гипотрофии к концу первого месяца жизни у 92% новорожденных, в то время как у детей, не получавших Элькар®, нормализация массы тела наступала только в 30% случаев. Достоверно более высокие показатели ежесуточной прибавки веса, содержание гемоглобина, улучшение нервно-психического развития отмечались в открытом контролируемом сравнительном исследовании Л.А. Горячкиной и соавт. (2004) при использовании в составе комплексной терапии у 34 недоношенных детей Элькара в дозе 50 мг/кг/сут. в 2 приема с 7-10-го дня жизни в течение 2-3 недель. Аналогичный эффект применения Элькара (50-100 мг/кг/ сут.) у новорожденных детей с пренатальной гипотрофией установлен М.Я. Ледяевым (2007). По его данным, Элькар® способствует повышению среднесуточных прибавок массы тела, улучшению усвоения пищевого белка, повышению уровня сывороточного белка. При назначении 23 недоношенным детям с очень низкой и экстремально низкой массой тела L-карнитина из расчета 20-30 мг/кг/сут. О.В. Воробьева и соавт. (2011), так же как и другие авторы, отмечала более интенсивную ежедневную прибавку массы тела, превышающую у детей группы контроля (23 ребенка) на 10-13 г.
При исследованиях, проведенных О.Л. Чугуновой и соавт. (2008, 2012), установлено, что у недоношенных детей 28-36 недель гестации активность СДГ и глутаматдегидрогеназы (ГДГ) коррелирует со степенью гипотрофии. Это явилось основанием для назначения энерготропных препаратов (в т. ч. Элькара) недоношенным детям с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). На фоне проводимой терапии у детей отмечалось повышение активности СДГ и увеличение массы тела. При этом доказано, что образовавшаяся под влиянием Элькара энергия в условиях ее выраженного дефицита в первую очередь используется для обеспечения роста скелета, а затем - массы тела.
Необходимо еще раз подчеркнуть, что карнитин обладает как энерготропным, так и трофотропным действием. Об энерготропном действии препаратов карнитина сообщается в работах В.С. Сухорукова (2007), Е.А. Николаевой с соавт. (2008) и многих других авторов, о трофотропном (анаболическом) - в работах В.М. Авакумова и соавт. (1988), Е.В. Неудахина (1992), Ю.М. Белозерова (1996), В.И. Петрова и соавт. (2004), Н.Е. Громады и соавт. (2006) и др. При назначении карнитина утром в основном проявляется его энерготропное действие, при назначении вечером - трофотропное. Терапия детей с гипотрофией должна предусматривать как энерготропное, так и трофотропное его действие.
Элькар® включен в Национальную программу оптимизации вскармливания детей первого года жизни в РФ как средство для лечения гипотрофии*.
При гипотрофии мы назначаем 30%-ный раствор Элькара внутрь из расчета 30-50 мг/ кг/сут. в 3 приема в конце еды на 6 недель. При наличии у ребенка изменений в копрограмме, свидетельствующих о нарушениях экзокринной функции поджелудочной железы, одновременно с Элькаром используем креон из расчета 1000 ЕД липазы на 1 кг массы тела в сутки в 3 приема в начале еды по 2 недели с 2-недельным перерывом. Курс Элькара с креоном по указанной схеме повторяем через 2-3 месяца.
Ожирение (лат. adipositas) - хроническое расстройство питания, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме.
В настоящее время во всех странах мира, включая Россию, избыточная масса тела и ожирение являются серьезной социальной и медицинской проблемой. Это связано с прогрессирующим, достигающим масштаба эпидемии, увеличением распространенности данной патологии. Особенно быстрыми темпами частота ожирения нарастает у детей и подростков. Количество таких детей удваивается каждые три десятилетия (Яковлева Л.В., Мелитицкая А.В., 2010). По мере увеличения количества людей с избыточной массой тела прогрессирует частота сердечно-сосудистых заболеваний (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002). Следует подчеркнуть, что, по данным ВОЗ, ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия с высоким содержанием холестерина в крови входят в число 10 главных факторов риска общей летальности.
Одним из основных патогенетических механизмов развития ожирения у детей является энергетический дисбаланс. Ожирение возникает в тех случаях, когда энергия потребления больше, чем энергия расхода. При ожирении отмечается высокая активность глюкокортикоидной и минералокортикоидной функций коры надпочечников, в результате чего стимулируется глюконеогенез, окисление глюкозы в пентозном цикле, образование свободных жирных кислот (СЖК), задержка натрия и воды в тканях. Важно подчеркнуть, что при ожирении, как и при гипотрофии, зафиксировано усиление процессов перекисного окисления липидов, то есть имеются признаки оксидантного стресса (Неудахин Е.В., 2001, 2008). Это указывает на сходные патогенетические звенья ожирения и гипотрофии (хронических расстройств питания), основой которых является хроническая стрессовая реакция.
СЖК, образующиеся в большом количестве в жировой ткани, принимают активное участие в формировании инсулинорезистентности, что ведет к развитию гиперинсулинизма. При гиперинсулинизме снижается способность тканей, в первую очередь мышечной, к окислению СЖК. Высокая концентрация СЖК ведет к повышенному образованию триглицеридов, что обусловливает повышенное их отложение в жировом депо. Следовательно, при лечении ожирения целесообразно использовать препараты, усиливающие окисление СЖК, то есть препараты, обладающие энерготропной активностью. О наличии энергетического дефицита при ожирении указывают Н.Ю. Гришкевич и соавт. (2002). Это подтверждается результатами их оценки активности митохондриальных ферментов. У детей с ожирением авторами установлено снижение активности СДГ и альфа-ГФДГ Отмеченные изменения оказались более выраженными у детей старшего возраста, у которых, естественно, больше «стаж» ожирения. Эти данные также свидетельствуют о необходимости применения энерготропных препаратов.
Отчетливый положительный эффект Элькара наблюдали И.Л. Брин и соавт. (2005) при назначении его детям с цереброэндокринным синдромом, сопровождающимся проявлениями ожирения. На фоне лечения Элькаром у детей отмечалась нормализация массо-ростовых показателей.
Анализ активности лейкоцитарных ферментов при стабильной стадии артериальной гипертензии у детей с ожирением позволил нам (Неудахин Е.В. и соавт., 2012) установить, что активность ЛДГ в большинстве случаев (86,7%) повышается, активность альфа-ГФДГ снижается (88,6%). Очень интересными оказались данные об изменении активности СДГ. У 46,7% детей она оказалась нормальной, у 36,7% - повышенной и у 16,6% - сниженной. Полученные результаты свидетельствуют о фазовом характере этих изменений (фазы напряженной адаптации, относительной компенсации и декомпенсации).
Уменьшение указанных изменений можно добиться с помощью применения препаратов L-карнитина. При использовании L-карнитина усиливается сгорание жирных кислот, образуемых из триглицеридов, уменьшается скорость синтеза нейтрального жира в подкожно-жировых депо, снижается масса тела. Кроме того, под влиянием L-карнитина устраняется энергодефицит, нормализуется инсулиночувствительность, повышается иммунитет, улучшаются липидный и углеводный виды обмена, снижается симпатикотония. Ослабление симпатикотонии, уменьшение концентрации холестерина и триглицеридов в крови сопровождается снижением артериального давления, приостановлением развития атеросклероза. Отмеченные эффекты L-карнитина являются основанием для его применения при ожирении у детей.
При назначении L-карнитина необходимо учитывать как его энерготропное, так и трофотропное действие. Энерготропные реакции, ассоциированные с катаболическими процессами, более активны в утренние часы и в первую половину дня; трофотропные, ассоциированные с анаболическими процессами, активнее во вторую половину дня и вечером. В связи с этим детям с избыточной массой тела препараты L-карнитина целесообразнее назначать в первую половину дня или только утром.
В отечественной литературе нам встретилась лишь одна работа по применению L-карнитина в комплексной терапии ожирения у детей (Бокова Т.А., 2010). Под наблюдением автора находилось 13 детей в возрасте от 12 до 16 лет с ожирением и признаками метаболического синдрома. Дети получали препарат L-карнитина в суточной дозе 500 мг однократно в первую половину дня в течение 1 месяца. После курса лечения L-карнитином у детей отмечалось повышение работоспособности, стабилизация или уменьшение массы тела, тенденция к нормализации артериального давления, к нормализации показателей липидного и углеводного видов обмена, а также уровня инсулина. По мнению автора, применение препаратов L-карнитина в комплексной терапии метаболического синдрома у детей является весьма перспективным.
Мы в своей практике уже несколько лет используем L-карнитин (Элькар®) для уменьшения массы тела у детей с ожирением. Элькар® назначаем внутрь только утром, за 30 минут до завтрака, с компотом или с киселем в дозе 30-40 мг/кг на 6 недель с повторным курсом через 2-3 месяца. При этом нами рекомендуется более частый прием пищи (до 5-6 раз в день) без переедания, повышение физической активности. На фоне такой терапии в подавляющем большинстве случаев отмечается уменьшение массы тела у детей, заметное повышение работоспособности.
Таким образом, при назначении карнитина врач каждый раз должен решать, какой эффект препарата наиболее необходим для лечения того или иного конкретного ребенка.
Список литературы
1. Авакумов В.М., Смирнова Г.И.,Клементеева, И.В.,Кругликова Р.П. Фармакотерапевтические свойства карнитина-хлорида - анаболического препарата нестероидной природы. Химико-фармацевтический журнал. 1988; 22(3):379-382.
2. Алямовская Г.А.,Золкина И.В.,Кешишян Е.С. Вторичная карнитиновая недостаточность у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г. в патогенезе энергетического дефицита на первом-втором году жизни и возможности её коррекции. Российский вестник перинатологии. 2012; 57 (4/2): 126-131.
3. Белозёров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. 1996; 4: 42-47.
4. Бокова Т.А. L-карнитин в комплексной терапии метаболического синдрома у детей. Вопросы практической педиатрии. 2010; 5 (4): 100-102.
5. Брин И.Л.,Дунайкин М.Л.,Шейнкман О.Г. Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития детей с последствиями перинатальных поражений мозга. Вопросы современной педиатрии. 2005; 4(1): 32-39.
6. Воробьёва О.В., Мухина Н.И., Василенко Б.А., Гудова О.А., Левченко Л.А., Подоляка В.Л., Мухин А.С. Опыт использования L- карнитина у недоношенных новорожленных. Современная педиатрия. 2011; 40(6):72-74.
7. 25. Гармаева В.В. Особенности биосинтеза, метаболизма и функции карнитина в организме плода и новорожденного. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007; 35: 21-26.
8. Горбань Т.С., Дегтярёва М.В., Бабак О.А. и др. Динамика концентрации карнитина в сыворотке крови у детей с очень низкой массой тела при рождении. Вопросы практической педиатрии. 2011; 6 (4): 28-32.
9. Горячкина Л.А.,СургановаТ.А., Султанова Г.Ф. Элькар в выхаживании недоношенных детей. XI Росс.национальный конгресс «Человек и лекарство». М.,2004; 650.
10. Гришкевич Н.Ю., Манчук В.Т., Савченко А.А. Особенности метаболизма и морфологического состава лимфоцитов крови у детей с ожирением. 1-ый Всеросс.конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.,2002;
11. Громада Н.Е., Лебедева Л.М., Липатова Н.Н. и др. Эффективность метаболической энерготропной терапии при различных заболеваниях у детей. Практика педиатра. 2006; Октябрь.
12. Ледяев М.Я. Применение препарата Элькар в практике неонатолога. Мелицинский вестник. 2007; 4:389.
13. Неудахин Е.В. Клинико-метаболические и генетические аспекты гипотрофии у детей раннего возраста. Автореф….дисс.докт.мед.наук. М., 1992; 39.
14. Неудахин Е.В. Новые теоретические аспекты хронической стрессовой реакции у детей. Педиатрия: проблемы и перспективы. Сб.научных работ под ред. В.А.Таболина. М., 2001; 77-83.
15. Неудахин Е.В. О хроническом стрессе и ассоциированных с ним психовегетативных расстройствах. Детская вегетология. Под ред. Р.Р.Шиляева, Е.В.Неудахина. М.: Медпрактика, 2008; 81-104.
16. Неудахин Е.В.,Морено И.Г.,Гурьева Е.Н.,Иванова С.В. Характер нарушений энергообмена клетки при хроническом стрессе у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012; 57(4/2): 112-118.
17. Николаева Е.А., Ледяева М.Я., Ключников С.О. Недостаточность карнитина у детей: причины возникновения, профилактика и лечение (Пособие для врачей). Росс.вестник перинатологии и педиатрии. 2008; приложение: 44.
18. Петров В.И.,Ледяев М.Я.,Заячникова Т.Е. Применение препарата элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзиторными изменениями миокарда. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. 2004; 49(1): 23-28.
19. Сухоруков В.С. Лечение и профилактика энергодефицитных состояний с применением препарата Элькар (пособие для врачей) М.,2007; 16.
20. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Consilium medicum.-2002; 4 (11) 587-592.
21. Чазова И.Е.,Мычка В.Б., Сергиенко В.Б. и др. Возможности применения ?-блокаторов у больных метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия. 2002;8(6): 202-205.
22. Чугунова О.Л., Сухоруков В.С.,Казанцева И.А.,Симонова Л.В.,Бокерия Е.Л., Клейменова Н.В. Метаболическая коррекция нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неонатальном периоде. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. 2008; 2: 13-18.
23.Чугунова О.Л.,Думова С.В.,Фоктова А.С.,Антипова Ю.Е. Корреляция динамики массы тела и активности митохондриальных ферментов у недоношенных детей различного гестационного возраста. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012; 57(4/2): 14-18.
24. Яковлева Л.В, Мелитицкая А.В. Взаимосвязи повышения массы тела, метаболических нарушений и повышения артериального давления у детей подрасткового возраста. Педиатрия. 2010; 89 (5) 36-39.