Опыт применения активированной глицирризиновой кислоты при вульвовагинитах, цервицитах и генитальной папилломавирусной инфекции

М.Р. Рахматулина¹, Н.В. Большенко^{2, 3}, Е.В. Липова^1
1 ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия
² ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия
³ ГБУЗ МО «Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Москва, Россия

Резюме.
Цель исследования: оценить клиническую эффективность препарата Эпиген Интим, спрей 0,1% у пациенток с вульвовагинитами и/или цервицитами неспецифической этиологии и пациенток с генитальной папилломавирусной инфекцией (ПВИ).
Материал и методы: в исследование были включены 60 пациенток в возрасте от 18 до 56 лет: 1 группа – 30 пациенток с клиническими и лабораторными признаками вульвовагинита и/или цервицита; 2 группа – 30 пациенток с ПВИ и количественными показателями ВПЧ ≥ 3 lg копий ДНК на 100 тысяч клеток. Препарат Эпиген Интим, спрей 0,1% назначался всем пациенткам интравагинально 3 раза в день, пациенткам 2 группы – дополнительно наружно (при наличии клинических проявлений ПВИ). Курс лечения пациенток 1 группы составил 10 дней, пациенток 2 группы – 30 дней.
Результаты: после проведенной терапии наблюдалось достоверное снижение частоты выявления субъективных и объективных признаков воспалительных заболеваний урогенитальной системы, нормализация показателей лейкоцитарной реакции во влагалище (96,7%) и цервикальном канале (83,3%), регресс клинических проявлений ПВИ (60,0%), элиминация (20,0%) или снижение количественных показателей ВПЧ до уровня менее 3,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток (26,7%), улучшение показателей цитологического исследования цервикальных соскобов (20,0%).
Выводы: Эпиген Интим, спрей 0,1% продемонстрировал высокий профиль эффективности в лечении урогенитальных инфекций и может быть рекомендован в качестве противовоспалительного, противовирусного и иммуностимулирующего компонента терапии вульвовагинитов, цервицитов и генитальной папилломавирусной инфекции.
Ключевые слова: вульвовагинит, цервицит, папилломавирусная инфекция, аногенитальные бородавки, вирусы папилломы человека, Эпиген Интим, глицирризиновая кислота.

Цитирование: Рахматулина, М. Р. Опыт применения активированной глицирризиновой кислоты при вульвовагинитах, цервицитах и генитальной папилломавирусной инфекции / М. Р. Рахматулина, Н. В. Большенко, Е. В. Липова // Акушерство и гинекология. – 2019. – № 9. – С. 153-158. – DOI 10.18565/aig.2019-9.153-158. – EDN SBBUOY.

Summary
Objective: to assess the clinical effectiveness of Epigen Intim, 0,1% spray for the patients with vulvovaginitis and/or cervicitis and the patients with genital papillomavirus infection (HPV infection).
Material and Methods: 60 patients aged 18 to 56 were included in the study: the 1st group – 30 patients with clinical and laboratory vulvovaginitis and/or cervicitis signs; the 2nd group – 30 patients with HPV infection and quantitative HPV indicators ³ 3 lg DNA copies per 100,000 cells. Epigen Intim, 0.1% spray was prescribed to all patients intravaginally 3 times a day, to the 2nd group patients - additionally externally (in the presence of HPV infection clinical manifestations). The treatment course of the patients from the 1st group lasted for 10 days, of the patients from the 2nd group – for 30 days.
Results: after the treatment there was a credible decrease in the detection rate of subjective and objective urogenital system inflammatory diseases signs, normalization of leukocyte reaction in the vagina (96,7%) and cervical channel (83,3%), a HPV infection clinical manifestations regression (60,0%), elimination (20,0%) or decrease in HPV quantitative indicators (26,7%), improvement in the cervical scrapings cytological examination (20,0%).
Conclusions: Epigen Intim, 0,1% spray has shown a high efficacy profile in the urogenital infections treatment and can be recommended as an anti-inflammatory, anti-viral and immunostimulating component in the treatment of vulvovaginitis, cervicitis and genital papillomavirus infection.
Key words: vulvovaginitis, cervicitis, papillomavirus infection, anogenital warts, human papilloma viruses, Epigen Intim, glycyrrhizic acid.

Введение.
Бактериальные и вирусные инфекционные заболевания мочеполовой системы характеризуются широкой распространенностью в популяции и неблагоприятным влиянием на репродуктивное здоровье женщин [1, 2, 3]. Урогенитальные инфекции, вызывающие, как правило, выраженную воспалительную реакцию, зачастую носят полимикробный характер, при котором отмечается массивная колонизация половых путей разнообразными микроорганизмами и снижение доли нормальной микрофлоры. В условиях совместного существования микроорганизмов происходит изменение не только видового и количественного состава представителей микробного сообщества, но и их вирулентности. Хронический воспалительный процесс, вызванный микробными ассоциациями, нарушает работу иммунной системы, в результате чего снижается уровень интерферонов, функциональная активность нейтрофилов и происходит угнетение функций естественных клеток-киллеров. При этом создаются благоприятные условия для инфицирования и персистенции вирусных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в частности папилломавирусной инфекции (ПВИ) [4, 5, 6].

В настоящее время в терапии урогенитальных заболеваний применяется широкий спектр противомикробных препаратов, однако нерациональное использование системных лекарственных средств нередко приводит к дисбалансу кишечной и вагинальной микрофлоры, что в ряде клинических ситуаций делает более предпочтительным применение местнодействующих форм, обладающих комплексным терапевтическим воздействием, включая иммуностимулирующее, противовоспалительное и регенерирующее. Преимуществами локальной терапии урогенитальных инфекций являются: высокая эффективность использования малых доз препарата, обеспечение необходимой концентрации лекарственного вещества в очаге инфекции, исключение системного влияния на здоровые ткани и, соответственно, оптимальность применения у пациенток с экстрагенитальной патологией [7].

Одним из препаратов, назначение которых с патогенетической точки зрения обосновано у пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной системы бактериальной и вирусной этиологии, является Эпиген Интим, спрей 0,1% для наружного и местного применения. Эпиген Интим представляет собой неспецифическое противовирусное и иммуностимулирующее средство, в состав которого в качестве активного вещества входит активированная глицирризиновая кислота. Противовоспалительная активность глицирризиновой кислоты сочетается с её стимулирующим влиянием на гуморальные и клеточные факторы иммунитета, она способна существенно тормозить выброс кининов и синтез простагландинов клетками соединительной ткани в зоне воспаления, а также обладает регенерирующим действием, обусловленным улучшением репарации кожи и слизистых оболочек [8, 9].

Цель исследования: оценить клиническую эффективность препарата Эпиген Интим, спрей 0,1% у пациенток с вульвовагинитами и/или цервицитами неспецифической этиологии и пациенток с генитальной папилломавирусной инфекцией (ПВИ).

Материалы и методы исследования.
Под наблюдением находились 60 пациенток в возрасте от 18 до 56 лет, которые были распределены на 2 группы: 1 группа – 30 пациенток с клиническими и лабораторными признаками вульвовагинита и/или цервицита, сохраняющимися после этиотропного лечения ИППП; 2 группа – 30 пациенток с папилломавирусной инфекцией и количественными показателями вирусов папилломы человека (ВПЧ) ≥ 3 lg копий ДНК на 100 тысяч клеток.

Комплекс лабораторных исследований включал в себя: проведение микроскопического исследования для оценки лейкоцитарной реакции и определения морфотипов патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; исследование методом ПЦР для исключения возбудителей ИППП; дополнительно для пациенток 2 группы – исследование методом ПЦР в реальном времени для количественного определения генотипов ВПЧ (количество копий ДНК ВПЧ, отнесенное к количеству клеток человека) и цитологическое исследование цервикальных соскобов (интерпретацию осуществляли по системе Bethesda: N-SIL – цитологическая картина в пределах нормы; ASC-US – клеточные элементы, трудно поддающиеся классификации (неопределенного значения); L-SIL - поражения низкой степени тяжести, объединяющие цитологические изменения, указывающие на слабую цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN I) и индуцированные ВПЧ морфологические изменения; H-SIL - поражения высокой степени тяжести, характерные для умеренной (CIN II) и тяжелой (CIN III) цервикальной интраэпителиальной неоплазии).

Эпиген Интим, спрей 0,1% назначался всем пациенткам интравагинально 3 раза в день, пациенткам 2 группы – дополнительно наружно (при наличии клинических проявлений ПВИ). Курс лечения пациенток 1 группы составил 10 дней, пациенток 2 группы – 30 дней, после чего проводился контроль результатов лечения (оценка клинических симптомов и микроскопическое исследование; дополнительно пациенткам 2 группы – количественное определение ВПЧ и цитологическое исследование цервикальных соскобов).

Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с MS Windows 10 с использованием непараметрических методов в программе STATISTICA-8. Сравнение двух рядов данных по их средним величинам и величинам стандартных отклонений проводилось с использованием t-критерия Стьюдента. При уровне значимости p<0,05, различия считались статистически достоверными.

Результаты исследования
На момент включения в исследование клинические и лабораторные признаки вульвовагинита и/или цервицита были зарегистрированы у всех пациенток 1 группы и у большинства (80,0%) пациенток 2 группы. Основными клиническими проявлениями заболеваний являлись: патологические вагинальные и/или цервикальные выделения (у 22 (73,3%) пациенток 1 группы и 7 (23,3%) пациенток 2 группы), наиболее часто слизисто-гнойного (8; 13,3%), сероватого гомогенного (8; 13,3%) или густого белого (12; 20,0%) характера; зуд/жжение/дискомфорт в области половых органов (у 15 (50,0%) и 19 (63,3%) пациенток соответственно), диспареуния (у 8 (26,7%) и 7 (23,3%) пациенток), боли внизу живота (у 9 (30,0%) и 1 (3,3%) пациентки соответственно). Выраженная гиперемия и отечность кожных покровов и слизистых оболочек половых органов были выявлены у 9 (30,0%) пациенток 1 группы и 8 (26,7%) пациенток 2 группы.

Эпиген Интим, спрей 0,1% пациентки применяли, используя специальную интравагинальную насадку для нанесения препарата на слизистую оболочку влагалища и шейки матки, 3 раза в сутки в течение 10 или 30 дней.

При контрольном обследовании пациенток после проведенной терапии было установлено достоверное снижение частоты выявления клинических признаков воспалительной реакции: патологических выделений из половых путей (с 48,3% до 13,3%), зуда/жжения/дискомфорта в области половых органов (с 56,6% до 5,0%), болезненности при половых контактах (с 25,0% до 3,3%) и других (рис.1). Такие симптомы инфекционно-воспалительного процесса, как гиперемия, отечность и кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек половых органов, дизурия и боли внизу живота после проведенной терапии препаратом Эпиген Интим, спрей 0,1% не выявлялись.

Результаты микроскопического исследования биологического материала, полученного из влагалища и цервикального канала, также свидетельствовали о значимых различиях в показателях лейкоцитарной реакции до и после лечения: повышенное количество лейкоцитов (более 10-15 ПМЯЛ в поле зрения), выявленное в вагинальном отделяемом до назначения терапии у 15 (50%) пациенток 1 группы и 6 (20%) пациенток 2 группы, после лечения сохранялось только у 2 (6,7%) пациенток 1 группы. Данные микроскопии цервикальных соскобов продемонстрировали аналогичное снижение частоты выявления лейкоцитоза, который до проведения терапии был установлен у 24 (80,0%) пациенток 1 группы и 7 (23,3%) пациенток 2 группы, после терапии Эпиген Интим спреем – у 8 (26,7%) и 2 (6,7%) пациенток соответственно (рис.1).

*р<0,05
Рис. 1. Клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса урогенитальной системы у обследованных пациенток до и после лечения.

Выраженная лейкоцитарная реакция во влагалище у большинства пациенток сопровождалась обнаружением представителей рода Mobiluncus (4; 6,7%), Lepthotrix (8; 13,3%), «ключевых клеток» (8; 13,3%), грибов рода Candida (8; 13,3%) и преобладанием в клиническом материале коккобациллярной микрофлоры. При этом морфотипы, свидетельствующие о присутствии Lactobacillus, обнаруживали только у 56,7% пациенток 1 группы и 70,0% пациенток 2 группы. После проведенной терапии отмечалось увеличение частоты выявления Грам+бациллярной микрофлоры (у 28 (93,3%) пациенток 1 группы и 26 (86,7%) пациенток 2 группы), а ранее выявленные показатели, свидетельствующие о нарушении микроценоза урогенитального тракта с преобладанием анаэробного компонента и кандидозной инфекции, отсутствовали у 28 (93,3%) пациенток 1 группы и 30 (100%) пациенток 2 группы.

Отдельно были проанализированы результаты дополнительного обследования пациенток с генитальной папилломавирусной инфекцией (2 группа). На момент обращения за медицинской помощью клинические проявления ПВИ (аногенитальные (венерические) бородавки) были диагностированы у 20 (66,7%) пациенток. По результатам исследования методом ПЦР в общей структуре генотипов преобладал ВПЧ 16 типа (11; 36,7%); ВПЧ 18 типа выявляли у 6 (20%) пациенток, 33 типа – у 5 (16,7%), 39 типа типа – у 4 (13,3%) пациенток (табл. 1).

Таблица 1

Частота выявления генотипов вирусов папилломы человека у пациенток 2 группы (n=30) до и после лечения

После проведенной монотерапии Эпиген Интим спреем (3 раза в сутки интравагинально и наружно в течение 30 дней) регресс папилломатозных высыпаний был достигнут у 12 (60,0%) пациенток (рис.1). У большинства из них (10; 83,3%) площадь папилломатозных высыпаний не превышала 2 см2, а длительность заболевания варьировала в диапазоне от 1 недели до 2 месяцев.

Элиминация ВПЧ при контрольном лабораторном исследовании была зарегистрирована у 6 (20,0%) пациенток: ВПЧ 16 генотипа – у 2 пациенток, ВПЧ 18 генотипа – у 1 пациентки, ВПЧ 33 генотипа – у 1 пациентки, ВПЧ 51 генотипа – у 1 пациентки и ВПЧ 56 генотипа – у 1 пациентки (табл. 1).

Согласно данным исследований методом ПЦР в режиме реального времени, высокие количественные показатели содержания ВПЧ (от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток) были выявлены у 11 (36,7%) пациенток и сохранялись после лечения у 9 (30,0%) пациенток. Значимые показатели содержания ВПЧ (от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток) выявляли у 19 (63,3%) пациенток до лечения и у 7 (23,3%) пациенток после лечения. У 8 (26,7%) пациенток после лечения наблюдалось снижение показателей содержания ВПЧ менее 3,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток, а у 6 (20%) пациенток ДНК ВПЧ выявлена не была. Обращало на себя внимание, что у пациенток с количественными показателями ВПЧ от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток наблюдалось их снижение, но не была достигнута эрадикация ВПЧ ни в одном из наблюдений. Достижение эрадикации ВПЧ было зарегистрировано только в группе пациенток с меньшими количественными показателями вируса – от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток (рис.2).

Нами не было выявлено достоверной зависимости наличия или отсутствия регресса высыпаний от генотипов ВПЧ, однако удалось установить таковую в отношении показателей вирусной нагрузки: у 9 из 12 пациенток (75,0%) с регрессом клинических проявлений ПВИ количественные показатели ВПЧ находились в пределах от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток и только у 3 пациенток превышали данные значения (от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток) (р<0,05).

*р<0,05
Рис. 2. Количественные показатели содержания ВПЧ высокого онкогенного риска у пациенток 2 группы (n=30; %).

Цитологическое исследование цервикальных соскобов продемонстрировало отсутствие патологических изменений (Norma / NSIL) у 25 (83,3%) пациенток до лечения и у 28 (93,3%) пациенток после проведенной терапии; клеточные элементы, трудно поддающиеся классификации (ASC-US) – выявлялись у 3 (10,0%) и 1 (3,3%) пациентки, слабо выраженные интраэпителиальные поражения (L-SIL) – у 2 (6,7%) и 1 (3,3%) пациентки соответственно.

В процессе терапии все пациентки отмечали хорошую переносимость и удобство применения препарата Эпиген Интим, спрей 0,1%. О слабовыраженных нежелательных лекарственных явлениях в виде легкого жжения после нанесения препарата на слизистые оболочки свидетельствовали 2 (6,6%) пациентки 1 группы и 1 (3,3%) пациентка 2 группы.

Обсуждение результатов
В опубликованных ранее работах, авторами было установлено, что активированная глицирризиновая кислота, входящая в состав Эпиген Интим спрея, 0,1% обладает комплексным терапевтическим эффектом, включая иммуностимулирующее, противовоспалительное, противозудное и регенерирующее действия [8, 9]. Результаты настоящего исследования также продемонстрировали высокую противовоспалительную активность препарата: нами было установлено достоверное снижение частоты выявления субъективных и объективных признаков воспалительной реакции со стороны урогенитальной системы (патологических выделений, гиперемии, кровоточивости, отечности кожных покровов и слизистых оболочек половых органов и др.), нормализация показателей лейкоцитарной реакции во влагалище (у 96,7% пациенток) и в цервикальном канале (у 83,3% пациенток), а также выявлено улучшение показателей микробиоценоза половых органов. Большинство пациенток (86,7%) свидетельствовало о значительном снижении интенсивности таких симптомов, как зуд, жжение и болезненность в области половых органов после первых суток применения препарата Эпиген Интим.

Путем экспериментальных исследований ученым удалось установить, что в отношении вирусов папилломы человека Эпиген Интим спрей действует, прерывая репликацию вирусов на ранних стадиях и вызывая выход вириона из капсида, тем самым, не допуская его проникновение в клетки, а также инактивирует вирусы в нетоксичных для нормально функционирующих клеток концентрациях. В этой связи интересными представляются результаты исследований отечественных и зарубежных ученых в отношении влияния глицирризиновой кислоты на состояние слизистой оболочки шейки матки пациенток, инфицированных ВПЧ. В экспериментальном исследовании Arshi Farooqui et al. (2018), целью которого являлся анализ антипролиферативных и апоптотических свойств глицирризина в раковых клетках шейки матки HeLa, был установлен высокий цитотоксический потенциал препарата, а также отмечена его противораковая эффективность за счет индукции апоптоза и остановки клеточного цикла в раковых клетках шейки матки HeLa in vitro. Воздействие глицирризина значительно снижало жизнеспособность клеток HeLa с сопутствующим увеличением конденсации и фрагментации ДНК в ядре в зависимости от дозы [10]. В отечественных работах было продемонстрировано, что в результате проведенного противовирусного лечения препаратом Эпиген Интим спрей наблюдалось отсутствие клинических проявлений папилломавирусной инфекции у 84% пациенток, у 40% из них показатели цитограммы соответствовала норме, а явления цервицита и количество атипических клеток плоского эпителия снизились в 2 раза [11]. Профилактическое применение препарата активированной глицирризиновой кислоты у пациенток с бессимптомным носительством ВПЧ позволило снизить количество реализованных CIN в 3,2 раза при вагинальном нормоценозе и в 2,5 раза – при нарушениях микробиоценоза после коррекции эубиотиком [8].

В настоящем исследовании в результате проведенной терапии Эпиген Интим спреем у пациенток с папилломавирусной инфекцией удалось достичь эрадикации ВПЧ (20,0%) и снижения количественных показателей ВПЧ до клинически малозначимых значений (26,7%) у обследованных женщин, а также улучшить показатели цитологического исследования цервикальных соскобов у 6 (20,0%) пациенток. Наилучшие показатели эффективности препарата Эпиген Интим, спрей 0,1% при папилломавирусной инфекции были установлены у пациенток с небольшой площадью (менее 2 см2) папилломатозных высыпаний, длительностью заболевания менее 2 месяцев и количественными показателями вируса от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток.

Заключение
Таким образом, в процессе настоящего исследования в результате применения препарата Эпиген Интим, спрей 0,1% у пациенток с вульвовагинитами, цервицитами и генитальной папилломавирусной инфекцией было установлено достоверное снижение частоты выявления субъективных и объективных признаков воспалительных заболеваний урогенитальной системы, нормализация показателей лейкоцитарной реакции во влагалище (96,7%) и цервикальном канале (83,3%), регресс клинических проявлений ПВИ (60,0%), элиминация (20,0%) или снижение количественных показателей ВПЧ (26,7%), улучшение показателей цитологического исследования цервикальных соскобов (20,0%). Эпиген Интим, спрей 0,1% продемонстрировал высокий профиль эффективности в лечении урогенитальных инфекций и может быть рекомендован в качестве противовоспалительного, противовирусного и иммуностимулирующего компонента терапии вульвовагинитов, цервицитов и генитальной папилломавирусной инфекции.

Сведения об авторах:
Рахматулина Маргарита Рафиковна – д.м.н., профессор.
Профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России; 123098, Москва, ул. Живописная, д. 46.
M.R. Rakhmatulina, MD, professor.
Professor of the Department of dermatovenerology and cosmetology with a course of clinical laboratory diagnostics State Research Center – Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency; 123098, Russia, Moscow, Zhivopisnaya str., 46.
Большенко Наталья Викторовна – к.м.н.
Cтарший научный сотрудник научно-консультативного клинико-диагностического центра ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора. 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а.
Врач-дерматовенеролог высшей категории ГБУЗ МО «Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер»; 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, корпус 2.
N.V. Bolshenko, candidate of medical sciences, the head researcher of Federal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology» of The Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance. 111123, Russia, Moscow, Novogireevskaya str. 3a.
Dermatovenerologist of the consultative-diagnostic department Moscow Regional Clinical Dermatovenerological Center. 111123, Russia, Moscow, Schepkina str. 61/2, building 2.
Липова Елена Валериевна, д.м.н., профессор
Заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России; 123098, Москва, ул. Живописная, д. 46.
E.V. Lipova, MD, Professor.
Head of the Department of dermatovenerology and cosmetology with a course of clinical laboratory diagnostics State Research Center – Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency. 123098, Russia, Moscow, Zhivopisnaya str., 46.

Список литературы

1. Годовалов А.П., Гущин М.О., Карпунина Т.И. Особенности межмикробных отношений в микробиоте влагалища инфертильных женщин. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019; 14(1.1): 40-44.
[Godovalov A. P., Gushchin M. O., Karpunina T. I. Features of inter-microbial relations in the infertile women’s vagina microbiota. Medicinskij vestnik Severnogo Kavkaza / Medical News of North Caucasus. 2019; 14(1.1): 40-44. (In Russian)].
2. Franasiak, J.M. and Scott, R.T. Jr. Introduction: microbiome in human reproduction. Fertil. Steril. 2015; 104: 1341-1343.
3. Green K.A., Zarek S.M., Catherino W.H. Gynecologic health and disease in relation to the microbiome of the female reproductive tract. Fertil. Steril. 2015; 104: 1351-1357.
4. Рахматулина М.Р., Нечаева И.А. Биопленки микроорганизмов и их роль в формировании резистентности к антибактериальным препаратам. Вестник дерматологии и венерологии. 2015; 2: 58-62. [Rakhmatulina M.R., Nechayeva I.A. Biofilms of microorganisms and their role for the formation of resistance to anti-bacterial drugs. Vestnik dermatologii i venerologii. 2015; 2: 58-62. (In Russian)].
5. Wang B., Yao M., Lv L. et al. The human microbiota in health and disease. Engineering. 2017; 3 (1): 71-82.
6. Рахматулина М.Р. Терапия ассоциированных урогенитальных инфекций. Вестник дерматологии и венерологии. 2012; 4: 112-117. [Rakhmatulina M.R. Therapy of associated urogenital infections. Vestnik dermatologii i venerologii. 2012; 4: 112-117. (In Russian)].
7. Роговская С.И., Ших Е.В., Рябинкина Т.С. Способ поддержания физиологического баланса вагинального биотопа. StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2018; 3(47): 60-66. [Rogovskaya S.I., SHih E.V., Ryabinkina T.S. A method of maintaining the physiological balance of the vaginal biotope. StatusPraesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyj brak. 2018; 3(47): 60-66. (In Russian)].
8. Боровиков И.О., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Булгакова В.П. Место активированной глицирризиновой кислоты в лечении и профилактике ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Медицинский совет. 2017; 2: 116-121. [Borovikov I.O., Kucenko I.I., Kravcova E.I., Bulgakova V.P. The place of epigen spray in the treatment and prevention HPV-associated lesions of the cervix. Medicinskij sovet. 2017; 2: 116-121. (In Russian)].
9. Шуршалина А.В. Эффективное применение глицирризиновой кислоты при вирусных инфекциях половых органов. Эффективная фармакотерапия. 2009; 16: 28-33. [Shurshalina A.V. Effective using of glycyrrhizic acid in viral infections of the genital organs. Effektivnaya farmakoterapiya / Effective pharmacotherapy. 2009; 16:28–33 (in Russian)].
10. Arshi Farooqui, Fahad Khan, Imran Khan, Irfan A.Ansari. Glycyrrhizin induces reactive oxygen species-dependent apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 in HPV18+ human cervical cancer HeLa cell line. Biomedicine and Pharmacotherapy. 2018; 97: 752-764.
11. Алиева М.Т., Шмидт А.А., Иванова Л.В., Хачатурова Н.В. Особенности заболеваемости, диагностики и терапии вируса папилломы человека среди военнослужащих-женщин – курсантов высших военных учебных заведений Министерства обороны Российской Федерации. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2013; 4(44): 151-154. [Alieva M.T., Shmidt A.A., Ivanova L.V., Hachaturova N.V. Peculiarities of incidence, diagnostics and therapy of human papilloma virus among female soldiers, military students of higher military educational institutions of the Ministry of Defence of the Russian Federation. Vestnik Rossijskoj Voenno-medicinskoj akademii. 2013; 4(44): 151-154. (in Russian)].

Комментарии