Заболевания шейки матки. Скрининг и вакцинопрофилактика

Кононова И.Н., Венедиктова М.Г.

Заболевания шейки матки составляют 12,2 – 22,5% среди гинекологических заболеваний, встречаются в любом возрасте и требуют своевременной диагностики, адекватной терапии, реабилитации для профилактики прежде всего онкопатологии, поскольку рак шейки матки является третьим по распространенности злокачественным новообразованием среди онкогинекологических заболеваний у женщин во всем мире. По данным ВОЗ, в 2020 году более полумиллиона женщин заболели раком шейки матки (РШМ) и 342 тысячи женщин погибли от этого заболевания. По данным Ассоциации онкологов России, в 2018 году в нашей стране было выявлено 17 766 случаев злокачественных новообразований шейки матки. В том же году от РШМ умерли 6392 женщин. Уровень онкозаболеваемости данной локализации повсеместно растет, особенно среди пациенток молодого репродуктивного возраста. Число диагнозов в 2018 году на 22,3 % больше, чем в 2008-м — 13 807 случаев. В том же 2018 году рак шейки матки занял четвертое место по количеству смертей от онкозаболеваний у женщин во всем мире. В отсутствие дополнительных мер по борьбе с раком шейки матки ежегодная численность новых случаев заболевания за период с 2018 по 2030 гг., как ожидается, вырастет с 570 000 до 700 000, а ежегодное количество случаев смерти – с 311 000 до 400 000.

Этиология, патогенез заболеваний шейки матки

В настоящее время доказана причинно-следственная связь между ВПЧ и опухолевой трансформацией шеечного эпителия. На сегодняшний день насчитывается более 224 типов ВПЧ. Из них аногенитальную область поражают более 30 типов, 15 из которых являются онкогенными, наибольшим онкогенным потенциалом обладают ВПЧ-16 и ВПЧ-18, по убыванию частоты встречаемости: 45, 31, 33, 52, 58, 35 типы. Разделяют 27 человеческих типов ВПЧ на три категории: высокий риск: 16, 18, 31, 45; средний: 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 68, 73, 82, 83; и низкий риск: 6, 11, 26, 40, 42, 53, 54, 55, 57, 66, 84. ВПЧ является облигатным внутриклеточным паразитом, который обычно присутствует в эписомальной форме и передается половому партнеру. Злокачественный процесс проходит в своем развитии стадию цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN), с возможным развитием процесса на фоне доброкачественных и опухолеподобных заболеваний шейки матки. После проникновения в эпителиальную клетку через базальную мембрану при получении микроповреждений в ЗТ шейки матки вирусная ДНК внедряется в ядро клеток хозяина (интеграция) и изменяет программу репликации клеточной ДНК, возникает злокачественная трансформация - неоплазия. При этом вирус воспроизводит новые вирионы со стимуляцией пролиферативной активности под влиянием протеинов Е6 и Е7 с выделением белков р16ink4α/Ki67, являющихся прогностически значимыми для развития неоплазии. Генетическая дестабилизация при ингибировании онкосупрессорных механизмов приводит к возникновению мутаций, обеспечивающих клеточное «бессмертие» и онкотрансформацию, что характеризует модель канцерогенеза. Гетерогенность цитопатологических изменений: отсутствие виремии, воспаления, уменьшение выраженности врожденного иммунного ответа, иммунная супрессия, Т-лимфоцитарная анергия и отсутствие иммунологической памяти способствует длительной персистенции ВПЧ.

Предикторы возникновения неоплазии: экзогенные (гормональные препараты, курение, большое количество родов в анамнезе, применение КОК, ИПП, ИППП) и эндогенные (эндогенные гормоны, генетические предикторы, иммунный ответ). Персистенция и активация ИППП (хламидийная инфекция, ЦМВ, ВПГ) способны, в свою очередь, активировать систему комплемента с возникновением эндотелиальных дисфункций, способствовать развитию аутоиммунных нарушений. Кофаундингом ВПЧ-ассоциированных неоплазий является генетически детерминированный анаэробный дисбиоз вагинального содержимого, развивающийся на фоне L.iners. Предикторами неоплазии являются и гормонально ассоциированные гинекологические заболевания с доминированием метаболита эстрогенов 16OHгидроксиэстрон, иммуносупрессия, психологическая дезадаптация.

Таким образом, возникновение ЗШМ зависит от индивидуальных иммуно-генетических особенностей врожденного и приобретенного иммунитета, наличия вирусно-бактериальных ассоциаций с доминированием ВПЧ и анаэробной флоры, социально-стрессовых воздействий, гормонально-ассоциированных заболеваний.

Наиболее уязвимой для развития неопластических изменений является стык эпителиев (цилиндрического и плоского), расположенной у женщин репродуктивного возраста на уровне наружного маточного зева и называемый зоной трансформации (Рис. №1)

Рис. № 1. Зона трансформации

Пути передачи инфекции: все виды сексуальных контактов (ВПЧ-инфекция – самая распространенная ИППП), возможна доказана вертикальная передача вируса плоду.

Классификации заболеваний шейки матки

Доброкачественные поражения шейки матки: эктропион (N86) – выворот шейки матки, эрозия (N86) – поражение с отсутствием покровного эпителия, воспалительная болезнь шейки матки (N72): цервицит (эндоцервицит, экзоцервицит; острый, хронический), акантоз, гипер- и паракератоз (лейкоплакия).

Опухолеподобные поражения шейки матки: кисты (ретенционная, или наботова киста), гиперплазия эндоцервикса, эндометриоз, полип эндоцервикса.

Предраковые поражения ШМ: (дисплазии ШМ): цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени (CIN I), соответствующая слабой дисплазии; цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени (CIN II), соответствующая умеренной дисплазии; цервикальная интраэпителиальная неоплазия III степени (CIN III), соответствующая тяжелой дисплазии и карциноме in situ.

Раки ШМ: (преинвазивный, микроинвазивный, инвазивный)

Бетесда система (ТБС) разделяет плоскоклеточные интраэпителиальные поражения на две группы: LSIL – low-grade squamosus intraepithelial lesion – низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения; ВПЧ-эффект, соответствует легкой дисплазии (CIN I); HSIL –high-grade squamosus intraepithelial lesion – высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения; соответствует умеренной дисплазии, а также тяжелой дисплазии (CIS) или CIN II и CIN III (таблица №1).

Таблица №1. Цитологические классификации

Диагностика заболеваний шейки матки

Для диагностики ПШМ используются: анамнез, жалобы, объективное обследование, локально: клинико-визуальный метод; цитологический метод; лабораторная диагностика возбудителей ЗШМ и влагалища; определение ВПЧ ВКР и его вирусной нагрузки; кольпоскопия; морфологическое исследование цервикального материала; иммуноцитохимические методы (выявление протеина Р 16INK4α), оптико-электрическая диагностика.

Цитологический метод диагностики - чувствительность 60-95%, специфичность 85-97%. Достоинства метода: безболезненность и безопасность получения материала, возможность изучения процесса в динамике, недорогостоящее оборудование. В качестве инструмента для взятия мазков из шейки матки используются цитощетки. Правила при взятии материала на цитологическое исследование: не желательно брать мазок ранее 5-го дня от начала менструального цикла, ранее 48 ч после полового контакта, использования вагинальных лекарственных средств, спермицидов, люмбрикантов, при наличии генитальной инфекции, во время menses и после спринцевания. При жидкостной цитологии материал берется специальной цитощеткой (повернуть 5 раз), помещается в пробирку с жидкой спиртосодержащей средой, запечатанная пробирка передаётся в лабораторию, отмывается от загрязняющих элементов, в лаборатории делается тонкий мазок из полученной суспензии, образец сохраняется для проведения тестирования на ВПЧ, возможна компьютерная интерпретация результата.

Кольпоскопия - метод визуальной оценки слизистой влагалища и шейки матки под увеличением с помощью микроскопа в 7-10 раз, расширенная кольпоскопия – применение тестов, оценивающих реакцию тканей в ответ на их обработку различными медикаментозными средствами. Преимущества: позволяет выявить незначительные изменения слизистой оболочки, невидимые невооруженным глазом, оптимизирует прицельную биопсию, современное оборудование позволяет архивировать данные. Недостатки: низкая специфичность, субъективизм оценки данных. Методики кольпоскопии: простая кольпоскопия (ПКС) – исследование при стандартном увеличении в 8-40 раз без использования медикаментозных средств; кольпоскопия через цветные фильтры (КСц) (чаще зелёный, для поглощения длинноволнового красного излучения) – исследование сосудов; расширенная кольпоскопия (РКС) – с применением пробы Шиллера (3% раствор Люголя) и 3% р-ра уксусной кислоты; флюоресцентная кольпоскопия (ФКС) – разновидность РКС после окраски шейки матки акридином оранжевым, уранином; кольпомикроскопия – «прижизненное гистологическое исследование» – исследование осуществляется при увеличении в 160-280 раз; цервикоскопия – исследование эндоцервикса с помощью кольпоскопа и специальных расширителей ЦК или с помощью гистероскопа; фотокольпоскопия – фотографирование кольпоскопических картин; видеокольпоскопия – видеосъёмка кольпоскопических картин и манипуляций на шейке матки; телекольпоскопия – трансляция кольпоскопии за пределы кабинета; хирургическая кольпоскопия – выполнение манипуляций и операций на шейке матки под контролем кольпоскопии.

Биопсия шейки матки - прижизненное взятие небольшого объема ткани шейки матки с диагностической целью для микроскопического исследования из наиболее визуально измененных участков. Виды биопсии: точечная (прицельная, punch-biopsy); эксцизионная (расширенная, excisional biopsy).

Оценка состояния вагинальной и цервикальной микрофлоры

Клинические (косвенные) методы диагностики нарушений вагинального микробиоценоза: pH-метрия отделяемого влагалища – это показатель кислотно-щелочного баланса среды влагалища женщины, выраженный в условных единицах измерения. pH=7 соответствует нейтральной реакции, менее 4,5 - кислой, а более 4,5 – щелочной реакции. Аминотест (проба с KOH): в каплю вагинальной жидкости, нанесенной на предметное стекло, вносят каплю 10% КОН. При бактериальном вагинозе появляется запах гнилой рыбы, обусловленный выработкой диаминов (путресцин, кадаверин, триметиламин) в процессе декарбоксилирования аминокислот облигатными анаэробами. Соли этих веществ в щелочной среде превращаются в летучие амины.

Прямые методы диагностики вагинального и цервикального микробиоценоза. Бактериоскопический метод. Культуральный (бактериологический) метод. Полимеразная цепная реакция (ПЦР). ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (тест «Фемофлор») позволяет определять общую микробную обсемененность исследуемого биотопа; выявлять микроорганизмы и группы микроорганизмов, которые являются участниками вагинального биоценоза; выявлять трудно культивируемые облигатно-анаэробные микроорганизмы; сравнивать количество представителей различных групп условно-патогенных микроорганизмов, нормофлоры и общей бактериальной массы; проводить контроль качества взятия биологического материала; контролировать качество проведенного лабораторного исследования. Данный анализ дает врачу-клиницисту информацию, позволяющую определять степень дисбиотических нарушений вагинальной и цервикальной экосистемы; определять объем назначаемой терапии; проводить этиологически направленное лечение; контролировать проведенную антибактериальную терапию; оценивать восстановление нормофлоры; проводить динамические наблюдения.

ВПЧ-тестирование. Используются 2 метода: полимеразная цепная реакция (ПЦР) и гибридизационный анализ (Hybride Capture II – HC II). Метод Digene Hybrid Capture II (метод «двойной генной ловушки») позволяет определить ту критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), которая напрямую связана с риском малигнизации. При показателях уровня ДНК ВПЧ выше 5000 геномов вероятность развития РШМ высока. Метод позволяет обнаружить всю группу онкогенных типов ВПЧ. Для определения вирусной нагрузки также используется метод ПЦР в режиме реального времени («real time») для количественной оценки концентрации вируса. Интерпретация полученных результатов: менее 3 lg на 105 клеток – низкая, клинически малозначимая концентрация: от 3 до 5 lg на 105 клеток – средняя, клинически значимая концентрация: свыше 5 lg на 105 клеток – высокая.

Определение молекулярных маркеров пролиферации и озлокачествления. Протеин Р 16INK4α. Оценка экспрессии р16ink4α осуществляется на основании данных иммуноцитохимического исследования цервикальных мазков или иммуногистохмического исследования цервикобиоптатов. Появление белка р16ink4α свидетельствует о неопластическом поражении, величина коррелирует со степенью CIN.

Оптико-электрическая диагностика. Трускрин (TruScreen) – портативный диагностический сканер, позволяющий идентифицировать наличие предраковых состояний тканей шейки матки в режиме реального времени. Наконечник зонда содержит электроды для измерения сопротивления ткани и источники света для измерения оптических свойств ткани. Сигнал передается в компьютер, где проводится сравнение с компьютерной базой данных. Метод основан на фиксировании разницы в отражении низкоуровневых электрических и световых сигналов от нормального и аномально измененного эпителия шейки матки.

Клиническая картина. Может быть гиперемия слизистой влагалища, эндо и экзоцервикса, обильные патологические выделения. Могут наблюдаться кровянистые выделения. Симптомы чаще всего отсутствуют или не являются патогномоничными.

Методы лечения заболеваний шейки матки

Принципы лечения ЗШМ

1. Коррекция микробиоценоза влагалища и шейки матки
2. Коррекция иммунных дисфункций во влагалище и шейке матки
3. Деструктивные методы лечения ПШМ
4. Реабилитация

Коррекция нарушений цервико-вагинального микробиоценоза

На 1-м этапе назначается антибактериальная терапия при выявлении облигатно патогенных микроорганизмов (глава VI). Для коррекции анаэробного дисбиоза применяется метронидазол, при резистентности к нему – клиндамицин, или комплексный препарат нифурател 500мг+нистатин 200 тыс. ЕД (макмирор-комплекс). Выбор комплексного препарата с антимикотическим компонентом основано на сопровождении анаэробного дисбиоза в 78,3 – 85,4% дрожжевыми грибами рода Candida, усугубляющими течение дисбиотического процесса на фоне ВПЧ. Пациенткам с выявленным Atopobium vaginae, нечувствительным к метронидазолу, назначается комплексный препарат, в состав которого входит нифурател 500мг + нистатин 200 тыс. ЕД (макмирор-комплекс). При развитии аэробного вагинита примененяются локальные комбинированные антибиотики (тержинан, таржифорт, полижинакс, нео-пенотран). Учитывая патоморфоз лидирующих возбудителей на фоне вирусных агрессий, включающий смену доминирования анаэробного дисбиоза смешанным характером микрофлоры с присоединением кишечной группы Enterobacteriасeae spp. и e.coli, назначается комплексный препарат нифурател 500мг + нистатин 200тыс.ЕД (Макмирор-комплекс) по 1 супп. 2 раза в день 8 дней.

Для восстановления нормальных биофизических и биохимических параметров микроэкосистемы влагалища (рН влагалищной среды) назначаются пробиотики (лактожиналь, гинофортЭ, лактонорм, проваг-гель) и/или системные пробиотики (проваг 1кап./д 20 дней), возможна ацидификация половых путей локальными препаратами молочной (фемилекс) или аскорбиновой кислоты (вагинорм). Особенностями системного применения пробиотиков в условиях вирусных агрессий и иммунодефицитного состояния является влияние в просвете кишечника на конкурентное ингибирование адгезии патогенов и антимикробная активность со снижением рН кишечного содержимого; в последующем происходит передислокация лактобациллярных штаммов через дендритные клетки и лимфатическую систему во влагалище как наиболее благоприятную среду для L.gasseri, fermentum, plantarum с их влиянием на ремоделирование локального противовирусного иммунитета.

Иммуномодулирующая и противовирусная терапия при ЗШМ

Назначаются препараты системно или местно, в зависимости от степени поражения и характера иммунных дисфункций, обладающие противовирусной и иммуномодулирующей активностью: инозин пранобекс 2т/3р/д 28 дней, аллокин-альфа п/к №6, суперлимф 1супп./д 25ЕД №10, азоксимера бромид 1супп/2р/д №10, интерфероны (виферон, генферон, кипферон) в супп., активированная глицирризиновая кислота (спрей Эпиген Интим) имунофан 45мкг/мл - 1,0 в/м №10, имунофан 1супп./д №10. Уникальными свойствами гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина (Имунофана) являются иммуномодулирующий эффект (коррекция цитокинового профиля) с усилением их противовирусного действия, антиоксидантный эффект, детоксикационный эффект с длительным сохранением эффекта до 4 месяцев. Спрей Эпиген Интим (активированная глицирризиновая кислота) обладает прямым противовирусным и местным иммуностимулирующим действием, индуцирует выработку собственных интерферонов. Обнаружен синергизм при одновременном применении активированной глицирризиновой кислоты и других противовирусных и иммуномодулирущих препаратов. Специальная насадка позволяет равномерно орошать шейку матки.

Применение озвученных иммуномодулирующих препаратов при ЗШМ (физиомедикаментозная иммуномодуляция)

Применение синтетического гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина (Имунофана), кавитированного и вводимого интравагинально с помощью ультразвукового аппарата Фотек АК100 целесообразно для лечения CIN I, при комплексной терапии доброкачественных заболеваний шейки матки, улучшения исходов лечения CIN II, III постоперативно. Подготовка раствора для кавитации: берется 45 мкг/мл – 1 мл раствора Имунофана (1 ампула), разводится в 50 мл физиологического раствора перед применением. При остром цервиците производится мелкодисперсное распыление раствора с Имунофаном при мощности 7 единиц и расходе 2-3 капли в секунду № 3. При хроническом цервиците – мощность 7-10 единиц и расход жидкости 3-5 кап. в секунду № 5. При CIN I степени без выраженного воспалительного компонента производится мелкодисперсное распыление раствора с Имунофаном, при этом устанавливается мощность в диапазоне 6-7 единиц и расход жидкости 1-2 капли в секунду № 5. При CIN II, III выбирается мощность 7-10 единиц и устанавливается максимальный расход раствора с Имунофаном №7.

Деструктивные и оперативные методы лечения ЗШМ

• Диатермоэлектрокоагуляция. Методики: Высушивание ткани прикладыванием активного электрода, коагуляция на расстоянии через вольтову дугу, пунктационная коагуляция игольчатым электродом, диатермоконизация. Недостатки метода: Неконтролируемая глубина деструкции, болезненность, возможные осложнения: эндометриоз, стенозы и стриктуры цервикального канала, обострения воспалительных заболеваний, грубые рубцы, лейкоплакия. Может применяться при LSIL, но невозможно патоморфологическое исследование удаленной ткани.

• Криодеструкция. Хладоагенты: азот (-196°), закись азота (-89°), оксид углерода (-78°), степень и скорость охлаждения регулируется длительностью воздействия. Воздействие на ткани: кристаллизация внутриклеточной и межклеточной воды, разрушение клеточных структур, нарушение микроциркуляции, ишемия ткани, некроз на 1-3-и сутки (зона некроза меньше зоны промерзания на 2,5 мм). Методика: подбор криозонда в зависисмости от величины пораженного участка, замораживание до появления ободка инея шириной 2,5 мм, при необходимости через 10-15 мин производится повторное воздействие. Недостатки метода: неконтролируемая глубина промораживания, неполное удаление патологическиго участка, высокая частота рецидивирования, неэффективность воздействия при HSIL. Может применяться при LSIL, но невозможно патоморфологическое исследование удаленной ткани.

• Широкополосная радиохирургия. Механизм действия основан на эффекте преобразования электротока в радиоволны; деструкция достигается за счет тепла, выделяемого при сопротивлении тканей проникновению в них высокочастотных радиоволн, исходящих из электрода; благодаря этому клетки, встречающиеся на пути волн, подвергаются испарению, при этом не повреждается подлежащая ткань. Противопоказания: нарушения сердечного ритма, наличие кардиостимулятора у пациентки, наличие медицинских металлических пластин в организме, острые воспалительные заболевания половых органов, злокачественные заболевания, распространенность патологического процесса выше нижней трети цервикального канала. Воздействие на ткани: при проникновении в ткани высокочастотных радиоволн происходит испарение клеток без повреждения подлежащих тканей, чистый разрез (90% разрез, 10% коагуляция), разрез и коагуляция (50% и 50%), фульгурация (поверхностное прижигание). Недостатки метода: ограничен в применении при нарушениях сердечного ритма и наличии кардиостимулятора, а также при наличии металлических пластин в организме пациента. Применяется при HSIL, проводится патоморфологическое исследовние удаленной ткани. Физические принципы радиохирургии: резание – внутриклеточная жидкость мгновенно вскипает, испаряется и давлением пара разрывается оболочка клетки; коагуляция – медленный нагрев внутриклеточной жидкости и ее выпаривание через поры клетки, без разрыва оболочки. Способы удаления ткани в зависимости от формы наконечника, необходимого объема и формы поражения: эксцизия и конизация. Глубина эксцизии в зависимости от объема поражения. Эксцизия I типа: резекция только эндоцервикальных крипт, в области канала шейки матки глубина должна быть не более 8мм. Эксцизия II типа: резекция эндоцервикса на глубину видимости переходной зоны, в области канала шейки матки глубина должна быть не меньше 8 мм. Эксцизия III типа: глубокая эксцизия большого количества ткани, включает в себя эндоцервикальный компонент, применяется при AGC, AGC-H, AIS, подозрении на инвазию.

• Аргоноплазменная аблация. Разновидность монополярной высокочастотной хирургии. Методика: энергия тока высокой частоты через газ аргона передается на тело пациента, между концом электрода и телом пациента образуется факел аргоновой плазмы. Воздействие на ткани: энергия тока высокой частоты вызывает нагрев и коагуляцию тканей, происходит высушивание тканей, струя аргоновой плазмы отклоняется по мере коагуляции от здоровых тканей, коагуляция равномерно по всей зоне воздействия (глубина не более 3 мм). Применяется при деструкции LSIL, доброкачественных поражений шейки матки, но невозможно патоморфологическое исследование удаленной ткани. Применяется для остановки кровотечения при оперативном лечении.

• Ножевое иссечение пораженного участка. Методика: обработка шейки матки раствором водного антисептика, обработка раствором Люголя для визуализации пораженной ткани, фиксация шейки матки швами-держалками, иссечение ткани скальпелем (лезвие №15), наложение гемостатических швов на рану или коагуляция раны, обработка раствором водного анитисептика. Воздействие на ткани: механическое удаление пораженной ткани, заживление в течение 4-6 недель. Недостатки: вероятность кровотечения в момент операции, локальный воспалительный процесс в операционной ране, большой объем удаляемой ткани.

• Лазерная деструкция (CO2-лазер). В гинекологии широко используется СО- лазеры с 1973г (Каплан). В последнее время гольдмиевый, аргоновый, калий-титан-фосфатный, эксимерный и др лазеры. СО-лазеры излучают на длине волны 10,6 мкм, выходная мощность 5-100Вт, размер пучка 5-10 мм. Эти лазеры отличаются высоким КПД. Воздействие на ткани: превращение световой энергии в тепловую, высокая интенсивность лазерного излучения вызывает локальный гидродинамический взрыв, происходит мгновенное нагревание тканей до высоких температур, испарение внутри- и внеклеточной жидкости и клеточных структур. Воздействие на ткани: разрез сфокусированным лучом до 1 мм, вапоризация лучом 2-5 мм, коагуляция лучом более 5 мм, что обеспечивает гемостатическое, асептическое действие - минимальную кровопотерю во время операции. Методика: коагуляция начинается с наименее васкуляризованного участка с захватом 0,5-1 мм здоровой ткани (задняя губа, передняя губа, наружный зев, нижняя треть ЦК), глубина определяется при кольпоскопии – не должна быть более 2-4 мм, на 2-3 сутки - зона карбонизации, 4-5 сутки – отторжение струпа, 14-15 день – активная эпителизация, 22-27 день – полная эпителизация. Недостатки: прогрев окружающих тканей, большие зоны краевого некроза, сложность использования, наличие специально оборудованного кабинета, высокая стоимость процедуры. Может применяться при LSIL, но следует учитывать невозможность патоморфологического исследования удаленной ткани.

• Фотодинамическая терапия. Методика: в организм пациентки вводится светочувствительное вещество, способное концентрироваться в патологически измененных тканях шейки матки, через несколько дней экспозиции под воздействие светового луча ткань подвергается деструкции. Недостатки: накопление светочувствительного вещества в коже, могут быть ожоги кожи под воздействием солнечного цвета, пролонгированная процедура, высокая стоимость.

Осложнения после оперативного лечения

Ближайшие осложнения: кровотечения с момента операции до 30 дней (8-12% случаев); субэпителиальные кровоизлияния (7-9%); длительное заживление, сопровождающееся нарушением биоценоза влагалища и шейки матки (35%); неполное заживление раны с образованием участков атрофии эпителия (5-7%); рецидивирование процесса (при ПШМ, ассоциированной с ВПЧ – 35%, при ПШМ без ВПЧ – 12%); закрытые железы (30% ).

Отдаленные осложнения и последствия: эндометриоз (2-4%); стеноз, стриктура цервикального канала (после ДЭК - 17%); истмико-цервикальная недостаточность (5-7%); малигнезация (после ДЭК – 3%); шеечный фактор бесплодия (15%); нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки (3%), нарушения трофики тканей: дискератозы, лейкоплакии, сексуальные дисфункции (3-5%); снижение качества жизни (6%).

Методы реабилитации пациенток с ЗШМ

1 этап. Через 5 дней после оперативного лечения назначается комбинированный препарат с декспантенолом по 1 свече 2 раза в день 10 дней (хлоргексидин биглюконат 0,016г, являющийся антисептиком, и декспантенол 0,1г на полиэтиленоксидной основе для стимуляции репарации тканей). после деструктивного, эксцизионного или оперативного лечения для ускорения репарации тканей может применять спрей Эпиген Интим (активированная глицирризиновая кислота), который обладает регенерирующим действием. Через 10 дней 2 этап - препараты для восстановления вагинального гомеостаза.

Для ускорения эпителизации можно применять низкочастотный ультразвук. Через 60 дней проводится расширенная кольпоскопия с целью оценки эффективности проведенного лечения.

Краткая характеристика отдельных нозологических форм заболеваний шейки матки

Доброкачественные поражения шейки матки

Эктропион (N86)

Этиология: разрыв во время родов, травматичные манипуляций на шейке.

Клиническая картина: при осмотре - деформация шейки матки, зияние наружного зева, ярко красная грануловидная ткань (цилиндрический эпителий цервикального канала).

Диагностика: морфологическое исследование (цилиндрический эпителий) биоптата.

Методы лечения медикаментозные: антибактериальная терапия при наличии сопутствующей воспалительной патологии (цервицита), для восстановления архитектоники цервикального канала. Деструктивные методы: АПА. Оперативное лечение: при наличии старых боковых разрывов шейки матки – операция Эммета, пластика шейки матки методом расслоения (по В.И.Ельцову-Стрелкову), радиоволновая конизация.

Эрозия (N86)

Этиология: отторжение эпителия в результате воспаления, химического воздействия, диатермокоагуляции, механической травмы.

Клиническая картина: ярко-красный участок, кровоточащий при касании.

Диагностика. Морфологическое исследование биоптата: покровный эпителий отсутствует, наложения фибрина, форменные элементы крови, в подэпителиальной ткани – проявления воспаления, расширенные капилляры, отек, кровоизлияния.

Методы лечения. Необходимо понимать, что истинная эрозия в короткие сроки после прекращения воздействия повреждающего фактора (каким бы он ни был) эпителизируется и без лечения. Главное – воздействовать на этот фактор, а в случае его продолжения – лечение основного заболевания. Консервативное (медикаментозное) лечение в зависимости от доминирующих возбудителей; деструктивные методы: АПА.

Воспалительная болезнь шейки матки (N72)

Классификация: цервицит с наличием или без эрозии или эктропиона, эндоцервицит, экзоцервицит. При необходимости идентифицировать инфекционный агент используется дополнительный код (В95-97).

Этиология и патогенез: непосредственное воздействие микроорганизмов на шейку матки, распространение инфекции из соседних органов, воспалительный процесс вследствие воздействия химических и физических факторов.

Диагностика. Цитологическое, бактериоскопическое, бактериологическое исследование, ПЦР – диагностика возбудителей. Кольпоскопия, биопсия, морфологическое исследование: лейкоцитарная инфильтрация, дистрофические изменения эпителиальных клеток с вакуолизацией цитоплазмы и ядер. На этапе репаративной стадии: грануляционная ткань, появление на деэпителизированной поверхности цилиндрических или незрелых метапластических клеток.

Цервицит, ассоциированный с трихомонадной инфекцией

Диагностика. Цитологическое исследование: значительная воспалительная реакция с некрозом тканей. При этом в клетках эпителия выражены дегенеративные изменения с утратой клеточных границ. Цитолог констатирует воспалительную атипию. Морфологически: «неспецифические» изменения в виде дегенерации и десквамации эпителия с последующей его пролиферацией и метаплазией. Отмечаются гиперемия, отек, лимфогистиоцитарная инфильтрация. Микроскопия нативного препарата, бактериоскопическое, бактериологическое исследование – золотой стандарт.

Методы лечения медикаментозные: орнидазол, тинидазол метронидазол; комбинированные местные препараты: таржифорт, тержинан, нео-пенотран, макмирор. На 2 этапе используются пробиотики: Гинофлор Э по 1 кап. 2 раза в день 6 дней, лактонорм по 1 кап. 2 раза в день 6 дней, лактожиналь по 1 кап. 2 раза в день 6 дней. Возможна ацидификация препаратами молочной или аскорбиновой кислоты.

Цервицит гонорейной этиологии

Клиническая картина: обильные гнойные выделения, гиперемия экзоцервикса.

Диагностика. Микроскопия мазков, окрашенных по Граму, из уретры, цервикального канала, прямой кишки; иммунофлюоресцентный метод; иммуноферментный анализ; ПЦР; культуральный метод; реакция транскрипционной амплификации НАСБА в реальном времени. Цитологическое исследование: четко окрашенные диплококки внутри нейтрофильных лейкоцитов и внеклеточно. Гонококки имеют вид парных бобов, расположенных в шахматном порядке. Точный диагноз гонореи установить по цитологическим мазкам нельзя. Морфологическое исследование: при острой гонорее определяются кровенаполение сосудов, выраженная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами и отек подэпителиальной ткани. В эпителиальных клетках отмечаются дистрофические изменения с вакуолизацией ядер и цитоплазмы. При хронической гонорее морфологически определяются элементы репаративного процесса. Кольпоскопическое исследование: цилиндрический эпителий, имеет насыщенный красный цвет. При расширенной кольпоскопии верхушки клеток цервикального эпителия (ЦЭ) кратковременно белеют, затем вновь проявляется сеть расширенных извитых сосудов. Вокруг ЦЭ множество открытых желез с мутным секретом. При хронизации процесса ЦЭ представлен отдельными островками, разделенными наползающим метаплазированным эпителием. Вокруг «островков» визуализируются сосуды – «звездочки». Зона трансформации представлена как открытыми железами с гиперкератозом, так и мелкими закрытыми железами с гнойным содержимым.

Методы лечения. Специфическое лечение основного заболевания. Локальная противовоспалительная, иммуномодулирующая терапия. Восстановление микробиоценоза влагалища.

Деструктивное лечение. При отсутствии эффекта от консервативного лечения (отсутствие метаплазии МПЭ, наличие акантоза, гипер- паракератоза, атипичной кольпоскопической картины, атипичных клеток МПЭ, CIN I,II) – радиоволновая коагуляция, аргоноплазменная аблация, радиоволновая эксцизия.

Цервицит, ассоциированный с хламидийной инфекцией

Диагностика. ПЦР, НАСБА. Цитологическое исследование: воспалительная атипия, проявляющаяся увеличением ядер, небольшой их гиперхромией и дегенеративными изменениями. Морфологическое исследование: в эпителиальной строме наблюдается выраженный процесс воспаления с явным преобладанием лимфоцитарного компонента, в строме - полнокровие сосудов, инфильтрация лимфоцитами, отек, некроз, изъязвления, внутриэпителиальные микроабсцессы, сосочковые разрастания. Полиморфизм клеток, плоскоклеточная метаплазия. Кольпоскопическое исследование: экзоцервикс представляет собой столбики (сосочки) красного цвета длиной 1-2 мм и шириной 0,5-1 мм. При расширенной кольпоскопии верхушки сосочков становятся белыми и кажутся более возвышающимися над поверхностью. На верхушке каждого сосочка виден мелкий пузырек воздуха.

Методы лечения. Системная антибактериальная терапия (глава VI), местная антибактериальная терапия комплексными препаратами с последующим восстановлением вагинального гомеостаза (пробиотики, ацидификация). При отсутствии эффекта от консервативного лечения (отсутствие метаплазии МПЭ, наличие акантоза, гипер- паракератоза, атипичной кольпоскопической картины, атипичных клеток МПЭ, CIN I,II) – радиоволновая коагуляция, аргоноплазменная аблация, радиоволновая эксцизия. Выбор метода в зависимости от выявленного заболевания.

Цервицит, ассоциированный с уреамикоплазменной инфекцией

Диагностика. Метод ПЦР real time. Цитологическое исследование: в цитоплазме эпителиальных клеток обнаруживаются включения в виде мелких телец, окрашиваемых метиленовым синим. Эти тельца окружены просветлениями цитоплазмы и являются микоплазмами, внедрившимися в эпителиальные клетки, за счет чего последние значительно увеличиваются в размерах. Ядра клеток также увеличиваются, возможны их дегенеративные изменения: неровная мембрана, нагромождения хроматина. Морфологическое исследование: при уреамикоплазменном цервиците в эпителиальном пласте определяются участки некроза и очаговая лимфоцитарно-нейтрофильная инфильтрация. Происходит пролиферация промежуточных клеток с вакуолизацией цитоплазмы. Кольпоскопические признаки: стык ЦЭ и многослойного плоского эпителия смещается на видимую часть экзоцервикса, ЦЭ «искристый», значительно кровоточащий. По периферии цилиндрического эпителия имеется зона трансформации в виде ОЖ и мелких ЗЖ.

Методы лечения. Антибактериальная терапия системно (глава VI), местно антибактериальные препараты, с последующим восстановлением вагинального гомеостаза. При цервиците, осложненном развитием предраковой патологии, осуществляется деструктивное лечение выявленного заболевания, выбор метода зависит от степени поражения.

Цервицит ассоциированный с бактериальным вагинозом

Клиническая картина: гомогенные серые выделения с неприятным запахом.

Диагностика. Бактериоскопическое исследование: «ключевые» клетки, представляющие собой отторгшиеся от эпителиальной выстилки интактные или литически измененные пустые клетки, колонизированные G.vaginalis, покрывающие поверхность эпителиальных клеток в виде облака. ПЦР в реальном времени. Кольпоскопия: при простой кольпоскопии над поверхностью экзоцервикса видны крупные пузыри воздуха, группирующиеся как в области наружного зева, так и по лимбу шейки с распространением в направлении заднего свода влагалища. Цервикальные капилляры расширены, с замедленным кровотоком вплоть до стаза, при касании сосуды кровоточат за счет выпотевания форменных элементов крови во внесосудистое русло.

Методы лечения: антибактериальная терапия с метронидазолом. У пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом и выявленным Atopobium vaginae в клинически значимых показателях, чувствительным к клиндамицину и в большей степени к нифурателю, целесообразно назначать комбинированный препарат, в состав которого входит нифурател 500мг и нистатин 2тыс. ЕД в свечах по 1 св. 2 раза в день 8 дней с последующим восстановлением нормальных физиологических условий влагалища.

Деструктивное лечение. При цервиците, осложненном развитием предраковой патологии, осуществляется деструктивное лечение выявленного заболевания, выбор метода зависит от степени поражения.

Цервицит, ассоциированный с урогенитальным кандидозом

Клиническая картина: творожистые выделения, зуд, жжение, при осмотре раздражение, отечность, гиперемия на вульве и во влагалище налет на шейке матки, признаки экзоцервицита.

Диагностика. Микроскопия нативных мазков и окрашенных по Грамму. Культуральный метод с последующей идентификацией полученной культуры гриба и определением его чувствительности к противогрибковым препаратам необходим при хроническом кандидозе. Цитологическое исследование: признаки цервицита. Морфологическое исследование: лейкоцитарная инфильтрация тканей и клеточная гиперактивность. В острый период болезни определяется нейтрофильный гранулоцитоз. Грибы, проникшие внутрь МПЭ, благодаря тропности к гликогену и способности пенетрировать эпителиоциты, «съедаются» нейтрофильными гранулоцитами. Кольпоскопия: перед кольпоскопией необходимо промыть влагалище 3% раствором перекиси водорода и хлоргексидином, поскольку белый налет значительно затрудняет осмотр. После удаления выделений шейка матки сохраняет яркую гиперемию с явлениями лихенизации, может кровоточить. На экзоцервиксе определяется множество поверхностных дефектов МПЭ, между которыми видны белые неснимаемые налеты (островки). При большем увеличении (в 15-20 раз) выясняется, что основу белого островка составляет субстрат из грибов, внедряющийся в эпителий.

Методы лечения. Противокандидозная терапия системно и местно: системная терапия включает применение флуконазолов при острой инфекции по 150 мг трехкратно через день, при хронической повторять введение флуконазолов перед и после менструации; итраконазолов. Местная терапия: однократный прием сертоконазола, при необходимости повторить через 5 дней, однократный прием бутоконазола, при необходимости повторить через 3-4 дня; клотримазола по 1 влаг.таб. 2 раза в день 7 дней. Могут применяться комбинированные препараты, воздействующие как на грибы, так и на Гр+ и Гр- микрофлору: это кетоконазол по 1 св. 2 раза в день 5 дней при остром кандидозе и 10 дней при хроническом, фентиконазол с широким спектром противогрибковой, противотрихомонадной, антибактериальной активности, применяется однократно, при необходимости повторить через 7 дней. При цервиците, осложненном развитием предраковой патологии, осуществляется деструктивное лечение выявленного заболевания, выбор метода зависит от степени поражения.

Цервицит, ассоциированный с генитальными герпесвирусными инфекциями

Диагностика. ПЦР-диагностика. Цитологическое исследование: нагромождение ядер, признаки пара- и гиперкератоза: крупные причудливые клетки плоского эпителия с признаками ороговения. Морфологическое исследование: поражается МПЭ и редко ЦЭ, на фоне гиперемии скопления мелких пузырьков с серозным или геморрагическим содержимым, при вскрытии пузырьков – изъязвление; 2-х и многоядерные клетки, увеличение ядер, внутриэпителиальные везикулы. Кольпоскопия: поверхностные дефекты неправильной формы, окруженные расширенными капиллярами.

Консервативное лечение (Глава VI).

На фоне системной терапии ациклическими нуклеозидами показано местное применение спрея Эпиген Интим (активированная глицирризиновая кислота), который обладает прямым противовирусным и местным иммуностимулирующим действием. Активированная глицирризиновая кислота прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки, индуцирует выработку собственных интерферонов. Обнаружен синергизм при одновременном применении активированной глицирризиновой кислоты и производных ацикловира.

При цервиците, осложненном развитием предраковой патологии, осуществляется деструктивное лечение выявленного заболевания, выбор метода зависит от степени поражения.

Цервицит, ассоциированный с вирусом папилломы человека

Клиническая картина: клинические проявления неспецифичны, на фоне цервицита возможно наличие кондилом, лейкоплакии, неоплазии.

Диагностика. ПЦР на ДНК ВПЧ. Цитологическое исследование: Койлоциты I типа исходят из клеток поверхностного слоя и характеризуются небольшими пикнотическими ядрами с достаточно большой зоной просветления (гало) вокруг ядра и резко очерченной оксифильной цитоплазмой, характерны для экзофитных кондилом. В цитоплазме койлоцитов почти полностью отсутствует РНК, гликоген. Ядра окружены светлым ободком. Могут превращаться в баллоноподобные клетки. II тип койлоцитов является признаком неоплазии. Клеточные ядра теряют округлую форму, приобретают вид запятой, становятся скрученными (попкорн-ядра) и гиперхроматическими, «койлоцитарная атипия». Выявляются двуядерные и многоядерные симпласты. Морфологическое исследование: поражается МПЭ и редко ЦЭ, плоские и остроконечные кондиломы, в них - изменения клеток промежуточного и поверхностного слоев: нарушение дифференцировки, снижение содержания гликогена, полиморфизм клеток с гиперхромными, пикнотичными ядрами перинуклеарным гало (койлоцитоз), 2-х и многоядерные клетки. Экзофитная кондилома состоит из сосочков, образованных рыхлой соединительной тканью, часто отечной, с выраженной воспалительной инфильтрацией и центрально расположенными кровеносными сосудами. Каждый сосочек покрыт утолщенным МПЭ с гиперплазией клеток базального и парабазального слоев. Кольпоскопическая картина от нормальной до аномальной различной степени в зависимости от сочетания цервицита с доброкачественной, предраковой и раковой паттологией. Цервицит на фоне латентной ПВИ не имеет цитологических и кольпоскопических проявлений, определяется по ВПЧ-скрининг-тесту методом ПЦР.

Методы лечения медикаментозные: (глава VI). При отсутствии эффекта от лечения (отсутствие метаплазии МПЭ, наличие акантоза, гипер- паракератоза, атипичной кольпоскопической картины, атипичных клеток МПЭ, CIN I,II) – деструктивные и оперативные методы. Выбор метода зависит от стадии и площади поражения. Методы профилактики: вакцинация 4-х валентной вакциной, для профилактики прогрессирования ПВИ – противовирусные иммуностимулирующие препараты: спрей Эпиген Интим (активированная глицирризиновая кислота) - рекомендуется применять до и после полового акта, а так же при возникновении провоцирующих факторов (стресс, переутомление, респираторные вирусные инфекции, дисбиозы, прием антибиотиков, цитостатиков) - 3 раза в день интравагинально и наружно в течение всего периода воздействия провоцирующих факторов.

Акантоз, гипер- и паракератоз (лейкоплакия)

Этиология и патогенез: как правило, исход воспалительного процесса.

Акантоз: пролиферация клеток парабазального слоя и погружение экзоцервикса в подэпителиальную ткань. Гиперкератоз: на поверхности эпителия экзоцервикса появляется слой кератина – тонкие безъядерные структуры. Поверхность гладкая, складчатая, сосочковая. Паракератоз: в поверхностном слое МПЭ несколько рядов уплощенных клеток с пикнотичным ядром и оксифильной цитоплазмой.

Методы лечения. Противовоспалительная терапия системная и локальная в зависимости от выявленных сопутствующих заболеваний; Деструктивные методы в зависимости от степени поражения, предпочтительно широкополосная радиохирургия, при CIN I – АПА, при CIN II, III - эксцизия или конизация.

Опухолеподобные поражения шейки матки

Кисты (ретенционная, или наботова киста)

Этиология: перекрытие устьев крипт ШМ в процессе плоскоклеточной метаплазии в зоне транформации неизмененной ШМ или при цервиците, как следствие – накопление слизи в полости кисты. Располагаются как на влагалищной части ШМ, так и в ЦК.

Диагностика. Морфологическое исследование биоптата: однослойный эпителий эндоцервикального типа, иногда – эндометриоидного типа.

Методы лечения. При единичных небольших кистах – наблюдение с цитологическим и кольпоскопическим контролем. При выявлении атипичных клеток эпителия, акантоза, гипер-паракератоза, CIN – АПА, радиоволновая конизация. При множественных кистах или крупной единичной кисте: вскрытие кисты острым путем, АПА ложа; радиоволновая конизация на фоне противовоспалительной терапии.

Гиперплазия эндоцервикса

Этиология: не ясна.

Железистая и железисто-кистозная гиперплазия. Диагностика. Морфологическое исследование: очаговое утолщение эндоцервикса с железами разной формы и величины, выстланными эпителием эндоцервикального типа.

Кистозная обструкционная гиперплазия эндоцервикса («пучок туннелей»). Диагностика. Морфологическое исследование: группа близко расположенных желез, расширенных, выстланных кубическим эпителием.

Микрожелезистая гиперплазия. Диагностика. Морфологическое исследование: микрополиповидные образования на поверхности и в криптах эндоцервикса или цервикальной эктопии, состоящее из железистых, тубулярных, альвеолярных структур, выстланных кубическим эпителием.

Атипическая микрожелезистая гиперплазия.Диагностика. Морфологическое исследование: многочисленные мелкие железистоподобные структуры, строма между которыми практические отсуствует. Митозы редко. Процесс относится к предраковым заболеваниям, требует исследования эндометрия!

Методы лечения. При отсутствии апитичных клеток и расположении в глубине ЦК – наблюдение. При расположении в близи наружного зева возможна радиоволновая эксцизия или АПА. При наличии атипичных клеток, атипической микрожелезистой гиперплазии - радиоволновая эксцизия, клиновидная резекция или ампутация ШМ.

Эндометриоз

Этиология: имплантация эндометриоидной ткани в области травмы шейки матки во время родов, хирургических вмешательств. Возможна и метаплазия эпителия.

Диагностика. Морфологическое исследование: очаг темно-красного или сине-багрового цвета, состоящий из железистых структур различной величины, выстланных эпителием эндометриоидного типа с пролиферацией или без нее.

Методы лечения деструктивные.

Полип эндоцервикса

Этиология: не ясна, чаще у многорожавших женщин и в пременопаузе. Частое рецидивирование.

Методы диагностики. Клинико-визуальный метод при гинекологическом осмотре. Морфологическое постоперативное исследование: Очаговое гиперпластическое образование складки эндоцервикса, имеющее ножку, бледно-розового или темно-красного цвета. Может быть железистый, фиброзный, железисто-фиброзный, сосудистый полип.

Методы лечения. Удаление полипа путем откручивания его ножки, острого пересечения ножки. Радиоволновая коагуляция основания ножки или ложа полипа, АПА основания ножки или ложа полипа.

Методы реабилитации: не разработаны. Гормональная профилактика рецидивирования не разработана. При выявлении атипических клеток обследование эндометрия.

Предраковые заболевания шейки матки

Это плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (squamous intraepitelial lesions – SIL, различной степени – CIN I, CIN II, CIN III, карцинома in situ, диспластические изменения эндоцервикального эпителия и AIS).

Диагностика. ПЦР на ДНК ВПЧ, цитологический метод, морфологический метод биоптата: ядерный плейоморфизм, гиперхроматизм, увеличение соотношения ядро-цитоплазма, митозы, дискератоз. При наличии CIN I изменения отмечаются на участках эпителия, примыкающих к базальной мембране на глубине около 1/3, при CIN II – на глубине 2/3, при CIN III изменения встречаются во всем эпителии, толщина которого в среднем составляет 2,4 мм. При морфологическом исследовании для диспластических поражений характерным является изменение размеров и формы клеток и ядер, увеличение числа митозов, нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения, акантоз, инфильтрация лимфоцитами и гистиоцитами в сочетании с патологическим ангиогенезом в строме».

Методы лечения медикаментозные. До и/или после инвазивного метода: противовирусная терапия и / или иммуномодулирующие средства.

Деструктивное или хирургическое лечение при CIN I, II, III

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN I). У молодых женщин до 25 лет с LSIL, доказанными в биоптате (койлоцитоз, CIN II p16-негативные) и удовлетворительной кольпоскопией (ЗТ полностью визуализируется) предпочтительна выжидательная тактика с цитологией через 6, 12, 24 месяца. При сохранении CIN I более 2 лет (24 месяца) – деструкция в зависимости от типа ЗТ. Если ЗТ I тип, возраст до 35 лет, нет аномалий в мазках, минимальный риск поражения эндоцервикальных крипт – АПА, старше 40 лет – петлевая эксцизия, при длительной персистенции ВПЧ. Возможна криодеструкция: при ЗТ I типа – иссечение 7мм, ЗТ II типа – иссечение 10 мм, наличие эндоцервикального компонента и ЗТ III типа – иссечение 15 мм.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN II). Независимо от возраста – эксцизия различной глубины. При вовлечении крипт, длительной персистенции вируса - конизация с выскабливанием ЦК.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN III, ca in situ).

I этап - радиоволновая эксцизия шейки матки с использованием петлевого электрода, удаляя патологически измененную зону экзоцервикса в пределах здоровых тканей; II этап - радиоволновая конизация шейки матки с использованием электрода - парус, выполняют конусовидное иссечение эндоцервикса с захватом средней и нижней трети цервикального канала, извлекая препарат единым блоком; III этап - кюретаж удаленного ложа цервикального канала.

Методы реабилитации. Интимная гигиена пробиотиками, применение препарата с противовирусным, иммуностимулирующим и регенерирующим эффектом (спрей Эпиген Интим), моногамия, вакцинация 4-х валентной вакциной через 3 недели после лечения для профилактики реинфицирования.

Методы первичной профилактики. Иммунопрофилактика вакциной с максимальным покрытием.

Методы вторичной профилактики: скрининг с цитологическим исследованием, ПЦР-диагностикой ВПЧ, морфологическим исследованием биоптатов.

Рак шейки матки

Скрининг рака шейки матки

Скрининг РШМ – обследование женского населения определенной возрастной группы с целью раннего выявления онкологической патологии и своевременного лечения. Скрининг эффективен при адекватном охвате целевой группы и применении высокочувствительного скрининг-теста с охватом не мнее 80% женского населения. Классификация: организованный (охват скринингом более 80%), оппортунистический (по обращению). Проводится в рамках профилактических осмотров или диспансеризации.

На данный момент существует 3 метода скринингового исследования: цитологический, вирусологический (ВПЧ-тестирование), ко-скрининг.

Цитологический скрининг занимает ведущее положение в профилактике РШМ. Эффективный организованный цитологический скрининг женщин в возрасте 25-64 года с интервалом 5 лет может привести к снижению смертности на 84%, скрининг в возрасте 25-63 лет с интервалом в 3 года – к снижению смертности на 90%. Многочисленные исследования, проведенные в последние 20 лет на отечественных и зарубежных территориях, продемонстрировали, что традиционное цитологическое исследование обладает низкой чувствительностью с большим количеством рисков как на преаналитическом, так и аналитическом этапах, поэтому метод был усовершенствован созданием в 1990г. жидкостной технологии и автоматизированных систем приготовлении и/или просмотра стандартизованных цитологических препаратов, свободных от элементов крови и воспаления. Метод жидкостной цитологии позволяет стандартизировать забор материала, сократить количество неинформативных мазков (с недостаточным содержанием клеток для цитологического анализа), а также обеспечивает безопасную транспортировку и длительное хранение (до месяца при комнатной температуре и до полугода в холодильнике), что обеспечивает проведение качественного скрининга и диагностики, в том числе в удаленных районах и сельской местности. Метод жидкостной цитологии позволяет также стандартизировать процесс пробоподготовки и окрашивания цитологических препаратов за счет автоматизации лаборатории. Метод позволяет приготовить несколько препаратов из одного клеточного образца, а также провести дополнительные (тест на ВПЧ, иммуноцитохимия) и повторные исследования, что позволит оптимизировать диагностику и провести мониторинг на этапе реабилитации через 20-30 лет на 60-80%.

Параллели между ВПЧ и РШМ привели к разработке молекулярных тестов на ВПЧ ВР, являющихся более чувствительными, но менее специфичными в сравнении с цитологическими исследованиями, что позволяет проводить скрининг 1 раз в 5 лет, является более экономически целесообразным и позволяет выбрать оптимальную стратегию мониторинга или терапии. Международные рекомендации ACS, ASCCP, ASCP, ACOG, WHO смещаются в сторону ВПЧ-тестирования в качестве скрининг-теста. Преимущества применения ВПЧ-теста перед цитологией: отрицательный результат ВПЧ-тестирования показывает меньший % пропущенной патологии, чем цитология; чувствительность ВПЧ-теста выше (автоматизация, нет субъективной оценки как в цитологии); высокий % заболеваемости среди ВПЧ-позитивных женщин с 16 и/или 18 типом позволяет проводить скрининг – сортировку; периодичность уже не 3 года, а 5 – снижение затрат на скрининг.

По опыту ряда зарубежных развитых стран выбор теста на ВПЧ основан только на валидированные платформы, официально одобренные для скрининга, в противном случае затраты на скрининг не оправдают ожидания, часть случаев может быть пропущена, программа не даст эффективности. Валидация теста на ВПЧ должна быть проведена в сравнении с референтным ВПЧ тестом (в настоящее время в качестве такого теста предлагается использовать Hybrid Capture 2 HPV DNA Test) на образцах, полученных от женщин из скрининговой популяции; чувствительность ВПЧ теста для выявления CIN2+ должна быть не ниже 90% по сравнению с референтным тестом при тестировании как минимум 60 проб от пациенток с CIN2+; специфичность ВПЧ теста для выявления CIN2+ должна быть не ниже 98% по сравнению с референтным тестом при тестировании как минимум 800 проб от пациенток с нормальной цитологией.

На данный момент валидированными Международными научными организациями для ВПЧ-скринга являются для совместного тестирования (каждые 5 лет,> = 30 лет): Гибридный захват 2 (hc2) ДНК ВПЧ (Qiagen), Тест Cervista HPV HR + Тест Cervista HPV 16/18 (голографический), Анализ APTIMA HPV + анализ генотипа APTIMA HPV 16 18/45 (Hologic), cobas 4800 HPV Test (Roche), Анализ BD Onclarity HPV Assay (BD). Только тестирование на ВПЧ (каждые 3 года,> = 30 лет): cobas 4800 HPV Test (Рош), Анализ BD Onclarity HPV Assay (BD), Alinity (Abbot).

Оптимальным для тестирования является Abbot Real Time ВПЧ ВКР с частичным генотипированием ВПЧ 16, ВПЧ 18, группой из 12 прочих выявляемых генотипов ВПЧ ВКР. Важным является ранжирование по группам в зависимости от типирования, автоматизация и стандартизация, автоматизированное выделение ДНК, отсечка клинически незначимых результатов. Тест исключает необходимость дополнитеьного генотипирования с адаптивностью процедуры пробоподготовки, единой платформой для амплификации детекции и интерпретации результатов. Тест рекомендован Международными консенснусными рекомендациями на основании клинической валидации, обладает наиболее высокой чувстчительностью и специфичностью.

На основе анализа многолетней практики и математического моделирования большинство развитых стран рекомендует проводить скрининг на рак шейки матки каждые 3 года с помощью цитологии шейки матки (ЖЦ) у женщин в возрасте от 21 до 29 лет, от 30 до 65 лет - скрининг каждые 3 года только с цитологией шейки матки (ЖЦ), или каждые 5 лет только с тестированием на ВПЧ ВР, или каждые 5 лет ко-тестирование ВПЧ-тест в сочетании с цитологией. Согласно глобальной стратегии ВОЗ, в идеале страны должны перейти к выявлению ВПЧ валидированными тестами в качестве основного метода скрининга на РШМ.

В РФ цитологический метод исследования при массовых профилактических гинекологических осмотрах стали применять с 1964 г., а с 1977 г. на основании приказа Минздрава СССР № 1253 от 30.12.1976 г. была создана сеть централизованных цитологических лабораторий (ЦДЛ). Однако эта практика была утеряна. В настоящее время общегосударственных программ скрининга РШМ в России нет, хотя с 2013 г. начался новый этап диспансеризации населения страны, в которую включены мероприятия по выявлению патологии шейки матки. В РФ на данный момент в 28 регионах организованы региональные программы, однако скрининг оппортунистический, с низким процентом охвата женского населения. Модель скрининга на данный момент включает: возраст для проведения скрининга: 21-65 лет, каждые 3 года или через 3 года от начала половой жизни, с 21 года до 29 лет – метод скрининга цитологический (ПАП-тест), с 30 до 65 лет – цитологический, с предпочтением ко-тестирования (ПАП-тест и ВПЧ-тест), через 5 лет, допустимым вариантом является на 1 этапе ВПЧ-тестирование с повторным тестом через 5 лет.

Поиск более эффективных методов скрининга предраковых состояний и РШМ продолжается. В частности, онкогенетические исследования метилирования генов при развитии неоплазии продемонстрировали ряд перспективных результатов. Выявлено, что имуноцитохимическое исследование экспрессии белков p16INK4α и Ki-67 имеет более высокую специфичность по сравнению с ВПЧ-генотипированием, особенно у пациенток до 30 лет, что в дальнейшем, возможно, будет применяться для скрининга РШМ у пациенток молодого репродуктивного возраста.

Вакцинопрофилактика ВПЧ-ассоциированных заболеваний

Папилломавирусная инфекция – вакциноуправляемая, что предопределило значимость вакцинации от ВПЧ как первичной профилактики рака шейки матки. ВОЗ, ЮНИСЕФ, IUSTI, FIGO, ECDC, SOGC рассматривают ВПЧ-вакцинацию как приоритетную для национальных программ иммунизации. Вакцинопрофилактика ВПЧ стала возможной с 2006 года по рекомендации ВОЗ. В 2020 году на 73-й сессии ВОЗ приняла Глобальную стратегию по ускорению элиминации РШМ путем консолидации скрининга и вакцинации, в реализацию которой включились более 190 стран мира, в том числе РФ. Согласно глобальной стратегии охват вакцинацией против ВПЧ должен составить 90% девочек к 15 годам, высококачественный скрининг 70% женщин в возрасте 35 лет и повторно в 45 лет, лечение выявленных предраковых и раковых заболеваний – 90%, для достижения результата заболеваемости 4,0 на 100 000 женского населения. Согласно прогнозу, можно будет ожидать снижение на 40% количество заболевших РШМ к 2030 году, а к 2050 году предотвратить 5 миллионов связанных с ним случаев смерти.

В настоящее время в мире зарегистрировано 3 вакцины против ВПЧ – 2-х валентная (Церварикс), 4-х валентная (Гардасил), 9-ти валентная (Гардасил-9). В РФ зарегистрированы 2 вакцины – Церварикс и Гардасил. Церварикс является двухвалентной рекомбинантной вакциной против белков L1 типов ВПЧ 16 (20мкг) и 18 (20мкг) для профилактики персистирующей ПВИ, предраковых поражений шейки матки, влагалища и вульвы, рака шейки матки, вульвы, влагалища (плоскоклеточного и аденокарциномы), обусловленных ВПЧ высокого онкогенного риска. Гардасил является четырехвалентной рекомбинантной вакциной против белков L1 типов ВПЧ 6 (20мкг), 11 (40мкг), 16 (40мкг), 18 (20мкг) для предупреждения более широкого спектра социально значимых заболеваний: предраковых генитальных поражений (цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 1/2/3 степени (СIN), аденокарцинома шейки матки in situ (AIS), внутриэпителиальная неоплазия вульвы (VIN) 1/2/3 степени и влагалища (VaIN) 1/2/3 степени; предраковых поражений анального канала (внутриэпителиальная неоплазии анального канала (AIN) 1/2/3 степени), вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов; - рака шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала, вызванных ВПЧ 16 и 18 типов; аногенитальных кондилом (condyloma acuminata), вызванных ВПЧ 6 и 11 типов.

Безопасность вакцинации доказана в ряде многочисленных исследований, проводимых в том числе в РФ. Никакой связи вакцинации против ВПЧ с влиянием на фертильность, развитием аутоиммунных заболеваний или смерти не установлено. Механизм защиты, вызываемый вакциной против ВПЧ 6,11,16,18, связан с поликлональными нейтрализующими антителами в отношении вирусного белка L1. Иммуногенность (сохранение АТ в организме человека), эффективная защита на данный момент доказана на 14 лет, мониторинг эффективности продолжается. Необходимости в проведении ревакцинации в настоящее время не установлено.

По состоянию на 2020 г. вакцинация против ВПЧ включена в национальный календарь прививок в 85% стран с высоким уровнем дохода, в 30% стран с уровнем дохода ниже среднего, и в 25% стран с низким уровнем дохода. В мире вакцинировано на данный момент более 120 000 000 человек. Активно вакцинирующие девочек, мальчиков, женщин и мужчин страны демонстрируют значительное снижение ряда ВПЧ-ассоциированных доброкачественных, предраковых и раковых заболеваний за последние 14 лет. Для достижения элиминации РШМ ВОЗ рекомендует 90% охват вакцинацией девочек до 15 лет.

В РФ в настоящее время вакцинация от ВПЧ введена в региональные календари иммунопрофилактики в 11 регионах, в большинстве регионов без гендерных различий. По результатам вакцинации в ряде регионов РФ эффективность четырехвалентной вакцины против ВПЧ у женщин от 16 до 26 лет в отношении профилактики рака и диспластических состояний шейки матки, вульвы, влагалища, а также аногенитальных кондилом находится в пределах 98-100%, у женщин 24-45 лет – 88,7%.

Разовая доза вакцины для всех возрастных групп составляет 0,5 мл. Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3 доз и проводится по схеме (0-2-6 мес.): • первая доза - в назначенный день; • вторая доза - через 2 мес. после первой; • третья доза- через 6 мес. после первой. Допускается ускоренная схема вакцинации, при которой вторая доза вводится через 1 мес. после первой прививки, а третья - через 3 мес. после второй прививки. Курс вакцинации считается завершенным даже при нарушении интервала между прививками, если три прививки проведены в течение 1 года.

Альтернативная 2-х дозовая схема вакцинации (0-6 мес.) препаратом Гардасил допускается у лиц в возрасте 9-13 лет. При этом в случае введения второй дозы ранее, чем через 6 месяцев после первой дозы всегда необходимо ввести третью дозу. Если для вакцинации была использована первая доза вакцины Гардасил®, то и полный курс вакцинации следует проводить с использованием вакцины Гардасил®.

Учитывая высокую частоту возникновения аногенитальных кондилом (до 10% населения) с возможными рисками осложнений, включая проблемы репродукции (бесплодия, невынашивания, недонашивания, гнойно-септических заболеваний родильниц и новорожденных); проблемы мужского бесплодия, возможным поражением папилломатозом гортани детей, рожденных от матерей с 6,11 типами ВПЧ и кондиломатозом репродуктивного тракта; проблемы значительного «омоложения» раков вульвы и влагалища, роста заболеваемости рака анального канала, влияющих на показатели онкологической заболеваемости и смертности в стране, в связи с демографическими проблемами на фоне роста вирусных инфекций, иммунопрофилактика заболеваний, вызываемых ВПЧ, 4-х валентной вакциной с максимальным охватом всего населения без гендерных различий является приоритетной в РФ.

Список сокращений

АБЭ – ацетобелый эпителий
АПА – аргоноплазменная аблация
БВ – бактериальный вагиноз
ВПГ – вирус простого герпеса
ВПЧ (HPV) – вирус папилломы человека
ЗТ – зона трансформации
ЗШМ – заболевания шейки матки
ИППП – инфекции, передающиеся половым путем
МКБ – Международная классификация болезней
МПК – минимальная пороговая концентрация
МПЭ – многослойный плоский неороговевающий эпителий
ПВИ – папилломавирусная инфекция
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РШМ – рак шейки матки
ТБС (TBS) – Терминология по системе Бетесда (Terminology Bethesda System)
УПМ – условно-патогенные микроорганизмы (микрофлора)
УБЭ – уксуснобелый эпителий
УГИ – урогенитальная инфекция
УЗИ – ультразвуковое исследование
CIN – цервикальная интраэпителиальная неоплазия
ЦЭ – цилиндрический эпителий
ASCUS – атипичные плоские клетки неясного значения (Atypical squamosus cells undertermined significance)
CIS – карцинома in situ (carcinoma in situ)
HSIL – высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (High grade squamous intraepithelial lesion)
LSIL – низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (Low grade squamous intraepithelial lesion)
SIL – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение
ЗЖ – закрытые железы
ОЖ – открытые железы
ЙНЗ – йоднегативная зона
АБЭ – ацетобелый эпителий
ЮНИСЕФ – Детский фонд организации объединенных наций
ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения
IUSTI – Гильдия специалистов по инфекциям, передаваемым половым путем
FIGO – Международная Федерация гинекологии и акушерства
ECDC – Европейский центр профилактики и контроля заболеваний
SOGC – Общество акушеров-гинекологов Канады

Список литературы

1. Облигатные формы предрака и инвазивный рак шейки матки. Под ред. Краснопольского В.И., 2018
2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ГАРДАСИЛ
3. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека: Федеральные клинические рекомендации. Москва. Педиатръ. 2016;40.
4. Рекомендации научного общества акушеров-гинекологов Американского колледжа акушеров-гинекологов Obstetrics & Gynecology: Jun.,2017;129;6:1155-1156.
5. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem who.int/ publications/i/ item/9789240014107
6. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой УДК 616 - 006.04 - 082 (470) «2019» М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. − илл. – 239 с. ISBN 978-5-85502-255-1 glavonco.ru/cancer_register
7. WHO Cervical Cancer Prevention and Control Costing (C4P) tool (who.int (14 апреля 2020 г.).
8. Приказ МЗ РФ № 869н от 26.10.2017 «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения»
9. Приказ МЗ РФ № 1130 от 20.10.2020 «Об утверждении Порядка оказания мед.помощи по профилю «акушерство и гинекология»
10. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. Клинические рекомендации, 2020
11. Радзинский В.Е. Радиоволна и аргоновая плазма в практике акушера-гинеколога. – Status Praesens.- 2016. -214с.
12. Минкевич К.В., Комплексное применение физических методов лечения в практике акушера-гинеколога. – Санкт-Петербург, 2018. -296c.
13. ВОЗ. Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки: информационный бюллетень [Электронный ресурс]. Февраль. 2018 г. URL:http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus- (hpv)-and-cervical-cancerпм
14. Campos N.G., Lince-Deroche N., Chibwesha C.J. et al. Cost-effectiveness of cervical cancer screening in women living with HIV in South Africa: a mathematical modeling study // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2018 June 15. doi: 10.1097/QAI.0000000000001778.

Комментарии