Клинико-нейрофизиологическое обоснование и оценка эффективности лечения детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы

Опубликовано:
Журнал неврологии и психиатрии, 4, 2014

О.В. Гребенникова^1,2, А.Н. Заваденко³, С.О. Рогаткин¹, М.И. Медведев¹, М.Г. Дегтярева^1,2*
¹ Кафедра неонатологии ФУВ ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ; ²ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава, НИЛ профилактики и лечения постгипоксических состояний у новорожденных

Clinical and neurophysiological objectification and evaluation of treatment efficacy in children with perinatal hypoxic-ischemic injury of the CNS

O.V. Grebennikova, A.N. Zavadenko, S.O. Rogatkin, M.I. Medvedev, M.G. Degtyaryova
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Цель исследования. Объективизация показаний к назначению пантогама у недоношенных детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (ПГИП ЦНС). Материал и методы. Наблюдали 71 ребенка с гестационным возрастом 24—36 нед (32,9±2,9 нед) с ПГИП ЦНС I—II степени с синдромом гипервозбудимости. В основной группе (33 больных) по достижении скорректированного возраста (СВ) 36—40 нед от зачатия проведена терапия пантогамом в дозе 50 мг/кг/сут. В группе сравнения (n=38) этот препарат не назначался. Проводили ЭЭГ-мониторинг дневного сна, до начала и по окончании курса лечения. Результаты и заключение. Исходно выявлено укорочение цикла сна у 78,8% детей основной группы и 78,9% группы сравнения. Длительность переходного сна более 1 мин имелась у 78,79% детей основной и у 81,58% — группы сравнения. В СВ 44—46 нед частота нарушений сна после приема пантогама снизилась до 45,45% (p=0,012). В группе сравнения частота жалоб уменьшилась до 52,63% (р>0,05). Длительность переходного сна более 1 мин имела место у 45,45% детей основной группы и 65,79% — сравнения. Латентный период 2-й фазы медленного сна в группе сравнения составил 12,5±7,18 мин, в основной группе — 6,4±2,57 мин (t= —3,87, p=0,0004). Клинический эффект заключался в уменьшении выраженности нарушений сна, изменениями длительности фазы переходного сна и латентного периода 2-й фазы спокойного сна.
Ключевые слова: перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, лекарственная терапия, пантогам.

Objective: To objectify indications for treatment with pantogam in premature infants with perinatal hypoxic-ischemic injury of the CNS. Material and methods: We studied 71 children, with GA (gestation age) 24—36 weeks (32,9±2,9 weeks), with perinatal hypoxic-ischemic injury of the CNS, I—II grades, and hyperexitability syndrome. The main group (33 patients) received pantogam in dose 50 mg/kg/day at the adjusted age (AA) 36—40 weeks from the conception. The comparison group included 38 patients. EEG day sleep monitoring was performed before and at the end of treatment. Results: Shortening of sleep cycle was observed in 78,8% children of the main group and in 78,9% of the comparison group. Duration of transitional sleep over 1 min was 78,79% and 81,58%. At AA 44—46 weeks, the frequency of sleep disorders decreased to 45,45% (p=0,012) and 52,63% (p=0,05). Duration of transitional sleep over 1 min was 45,45% and 65,79%. Duration of the latent period of the 2nd stage of slow wave sleep was 6,4±2,57 and 12,5±7,18 min (p=0,0004). Conclusion: The treatment reduced sleep disorders, changed the duration of transitional sleep stage and latent period of the 2nd stage of slow wave sleep.
Key words: perinatal hypoxic-ischemic injury of the CNS, pharmacological treatment, pantogam.

Объективный контроль эффективности нейротропной терапии у недоношенных детей при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях центральной нервной системы (ПГИП ЦНС) является актуальной проблемой неврологии. Нейроонтогенез к моменту рождения ребенка не заканчивается, медиаторные системы характеризуются гетерохронностью созревания. Последовательность их формирования определяется необходимостью включения на соответствующих этапах онтогенеза тех функций, в реализации которых участвуют определенные медиаторы. В частности, ГАМК-ергическая система участвует в тормозных процессах. Воздействие гипоксии приводит к снижению количества медиаторов и уровня ферментативной активности, замедлению синаптогенеза, и функционального созревания. Установлена селективная чувствительность активно дифференцирующихся и созревающих клеток головного мозга к повреждающему воздействию гипоксии-ишемии на разных этапах развития, определяющая конечную картину повреждения и функциональной дезинтеграции регуляторных систем [1]. Неврологические синдромы имеют определенную патофизиологическую основу и могут служить основанием для выбора терапевтического вмешательствао [2].

Прослеживаются два диаметрально противоположных подхода: от полного отказа от медикаментозного лечения пациентов с ПГИП ЦНС до чрезмерно активной терапии и попыток полной фармакологической «нейропротекции». Практически отсутствуют сведения о доказательной эффективности медикаментозной терапии в первые недели и месяцы жизни у детей с ПГИП ЦНС средней, и особенно, легкой степени тяжести. Прогноз отдаленных исходов в виде нарушений поведения, парциального дефицита когнитивных функций у данной категории пациентов в достаточной мере не определен [3, 4], его недооценка приводит к недостаточности лечебно-коррекционной работы, хотя такие дети доступны реабилитации в большей степени, чем дети с тяжелыми формами патологии [5, 6]. При выхаживании недоношенных детей широко применяются ноотропные препараты и вазодилататоры, однако схемы и длительность их назначения, критерии оценки эффективности проводимой терапии до конца не отработаны. Вопрос о месте нейротропных препаратов в лечении детей с ПГИП ЦНС остается открытым, поэтому разработка показаний к назначению нейрометаболической медикаментозной терапии, которая позволит улучшить репаративные процессы в нервной ткани у детей с осложненным течением периода постнатальной адаптации, является чрезвычайно актуальной.

Цель исследования — на основании клинико-электроэнцефалографических данных объективизировать показания к назначению препарата пантогам у недоношенных детей, перенесших ПГИП ЦНС различной степени тяжести.

Материал и методы

Наблюдали 71 ребенка с гестационным возрастом (ГВ) 24—36 нед (32,92±2,91) с ПГИП ЦНС I—II степени с синдромом гипервозбудимости. Клиническая картина характеризовалась повышением двигательной активности, тремором подбородка и конечностей, как при нагрузке (плач, манипуляции), так и спонтанно; оживлением рефлексов орального автоматизма, сухожильных и подошвенных рефлексов, повышением рефлекса Моро (1-я фаза), увеличением времени бодрствования, сокращением периода сна. В зависимости от проводимой в востановительном периоде терапии были сформированы две группы — основная (n=33) и группа сравнения (n=38), сопоставимые по половому составу, антропометрическим показателям, оценке по шкале Апгар, тяжести ПГИП ЦНС при рождении. Терапия включала лечебный массаж и гимнастику. Дети основной группы получали пантогам из расчета 50 мг/кг/сут в течение 1 мес после первичного электроэнцефалографического (ЭЭГ) обследования в скорректированном возрасте (СВ) 36—40 нед; прием других нейротропных препаратов исключался. Дети группы сравнения пантогам не получали.

Всем пациентам было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее оцен ку неврологического статуса с использованием количественных методов (оценка мышечно-постурального тонуса по шкале INFANIB (Р. Elisson, 1995) [6] и психомоторного развития (ПМР) по «Шкале нервно-психического развития младенцев» («Bayley Scales of Infant Development» 2-nd edition; N. Bayley 1993) (BSID-II) [7]), а также ЭЭГ-обследование в динамике. Для корректного сравнительного анализа результатов обследования недоношенных детей различного ГВ, ПМР и результаты ЭЭГ оценивали, исходя из СВ, рассчитанного по формуле: СВ (нед.) = ГВ+хронологический возраст — 40.

Шкала INFANIB предусматривает тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5. Суммарная оценка может соответствовать одному из 3 диапазонов — патология, транзиторное нарушение или норма. Цифровое значение диапазона зависит от возраста ребенка с учетом степени гестационной зрелости. Шкала BSID-II позволяет оценить уровень нервно-психического развития не только качественно, но и количественно. Результатом тестирования является предварительная оценка, соответствующая количеству выполненных заданий, на основании которой с использованием центильных таблиц вычисляются индексы нервно-психического (МDI) и моторного (РDI) развития, по которым оценивается степень соответствия уровня нервно-психического и моторного развития возрасту обследуемого ребенка. Тестирование по BSID-II позволяет выделить 4 группы детей: 1) с ускоренным развитием (более 115 баллов); 2) с оптимальным уровнем моторного и/или нервно-психического развития (85—115 баллов); 3) с умеренной (пограничной) задержкой моторного и/или нервно-психического развития (84—70 баллов); 4) с выраженной задержкой нервно-психического развития (69 баллов и менее). Исследование проводили в стандартных условиях в присутствии одного из родителей в СВ 1 год.

С целью оценки функционального состояния ЦНС всем детям в СВ 40 нед, 44—46 нед от зачатия, и СВ 6 мес проводили компьютерную ЭЭГ в режиме мониторинга физиологического безмедикаментозного сна. Продолжительность записи составляла от 25 мин до 1 ч и зависела от самого факта спонтанного пробуждения. Обязательным условием было наличие в записи фазы медленноволнового сна. Регистрация проводилась с использованием аппаратно-программных комплексов Нейронспектр-4ВП («Нейрософт», Иваново), и «Neurotravel 24D» («ATES Medica device», Италия). Соблюдались установки полосы пропускания от 0,5 до 35 Гц и постоянной времени 0,3 с. Регистрация осуществлялась в монополярном монтаже с объединенным референтным ушным электродом.

Для экспертной оценки соответствия ЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия и степени его отклонения от нормативных характеристик в СВ 40 нед и 44 нед от зачатия использовали Типологическую классификацию ЭЭГ-паттернов сна у новорожденных детей [8], дополненную характеристиками онтогенетических маркеров созревания биоэлектрической активности (БЭА) [9]. Она включала оценку структуры сна (возможность идентификации фаз сна, последовательность их в цикле, продолжительность, наличие неопределенной фазы сна); характеристику фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, наличие альтернации); наличие патологических графоэлементов (их семиотика, количество, амплитуда, локализация); стойкости амплитудночастотной межполушарной асимметрии. Данная классификация предусматривает 5 типов общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного возраста с ПИГП ЦНС. В основу классификации положен принцип градации нарушения функционального состояния мозга, с нарастанием ее от I к V типу нарушений функционального состояния головного мозга.

Экспертная визуальная оценка ЭЭГ-паттерна в СВ 6 мес включала оценку структуры сна (последовательность фаз в цикле, возможность идентификации, их продолжительность, наличие и продолжительность неопределенного сна); общего паттерна спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, характеристики веретен сна и вертекс-потенциалов — их амплитуду, топографию, продукцию (количество/мин.)); наличие патологических графоэлементов (пароксизмальные, эпилептиформные), стойких локальных изменений; наличие и стойкость амплитудно-частотной межполушарной асимметрии; наличие дисфункции регуляторных систем головного мозга; соответствие характеристик БЭА СВ ребенка.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 («StatSoft», USA, Windows XP). Данные представлены в формате: M±m (SD), где М — средняя арифметическая, m — ошибка средней, sd — стандартное отклонение. Применяли t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок, непараметрические критерии Манна—Уитни, ?² при известном числе степеней свободы и парный критерий Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

Положительная динамика в неврологическом статусе за счет нормализации спонтанной двигательной активности, уменьшения тремора, нормализации сухожильных рефлексов и безусловных автоматизмов при клинической оценке отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. До начала терапии в СВ 40 нед от зачатия средние значения по шкале INFANIB составили 56,64±3,84 и 55,69±3,52 балла в двух группах соответственно. Оценки всех детей соответствовали диапазону «транзиторное нарушение». После окончания терапии в СВ 44 нед положительная динамика в виде нарастания показателей отмечалась в обеих группах (61,67±3,57 и 58,92±2,81 балла). Результаты обследования 22,22% детей основной группы соответствовали показателям нормы, остальных — диапазону «транзиторное нарушение». В группе сравнения значения соответствовали значениям транзиторного нарушения.

У детей первых недель и месяцев жизни нарушения сна являются одним из ведущих проявлений синдрома гипервозбудимости. До начала лечения жалобы на нарушения сна предъявлялись родителями пациентов обеих групп с сопоставимой частотой (69,7 и 68,4%). Частота жалоб на нарушения сна в 1-й группе снизилась до 45,45% после лечения (p=0,012). Сохранялись жалобы на поверхностный сон детей, но уменьшилось количество жалоб на трудность засыпания и потребность в укачивании. В группе сравнения частота жалоб также уменьшилась до 52,63% (недостоверно). Преобладали жалобы на частые пробуждения и трудности засыпания, свидетельствующие о дефиците эндогенных синхронизирующих механизмов. Субъективно положительная динамика имела место в обеих группах, однако различия достигали статистической значимости лишь для детей основной группы (по критерию Вилкоксона, р=0,043).

Объективным подтверждением полученного клинического эффекта стали такие показатели ЭЭГ, как наличие и длительность фазы переходного сна, рассматриваемого большинством авторов как архаичный паттерн и отражающего дефицит эндогенных синхронизирующих механизмов. Экспертный анализ ЭЭГ-паттерна сна до начала лечения выявил такое нарушение у подавляющего большинства детей с сопоставимой частотой в обеих группах. У 78,79% пациентов основной группы и у 81,58% пациентов группы сравнения длительность переходного сна составляла более 1 мин. В динамике к СВ 44—46 нед пролонгированная фаза переходного сна с большей частотой встречалась у детей, не получавших пантогам (65,79% и 45,45% в обеих группах, соответственно, различия незначимы).

При интегральной оценке функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ-паттерна до начала терапии более чем у половины детей группы сравнения имелся II тип ЭЭГ-паттерна (задержка созревания), тогда как в основной группе преобладали дети с его III типом (нарушение созревания). Следует отметить, что ни в одном случае данные ЭЭГ не соответствовали I типу ЭЭГ-паттерна (норма). Также ни в одном случае не было выявлено тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС, соответствующих IV и V типам ЭЭГ (патология и угнетение БЭА). Таким образом, изменения функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ в целом соответствовали клинической картине и к моменту терапии не имели статистически значимых различий .

По окончании терапии в СВ 44 нед в обеих группах отмечалась значимая положительная динамика за счет появления детей с I типом ЭЭГ-паттерна (норма), значительного увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования БЭА, и уменьшения доли детей с III типом ЭЭГ-паттерна (р=0,0001 и р=0,00006 соответственно). Доля детей с II типом ЭЭГ-паттерна в основной группе увеличилась в 2,3 раза, тогда как в группе сравнения только в 1,4 раза, т.е. положительная динамика была более выраженной у детей, получавших пантогам.

В СВ 6 мес ЭЭГ-обследование было выполнено 60 детям. Время повторного обследования было определено с учетом представлений о том, что характеристики ЭЭГ-состояний и фаз сна, начиная с 6-месячного возраста, приближаются к дефинитивным, свойственным всему периоду детства [8]. У всех детей последовательность фаз в цикле сна соответствовала характеристикам инфантильного паттерна ЭЭГ. Доля детей, имевших в структуре цикла фазу переходного сна, практически не изменилась по сравнению с предшествующими обследованиями и составляла 69,7 и 86,84% (различия между группами незначимы), длительность данной фазы зависела от терапии пантогамом (p=0,04 по критерию Манна—Уитни). Длительность данного состояния менее 1 мин встречалась у детей, получавших терапию пантогамом, в 30,43% случаев, а в группе сравнения — у 4,35% детей. В группе сравнения данная фаза отличалась значительной продолжительностью, составляя большую часть цикла сна у 26,1% обследованных.

Нарушение структуры цикла сна может проявляться в увеличении латентного периода наступления 2-й фазы медленного сна (стадия медленноволнового сна с сигмаритмом), длительность которого в норме составляет до 30 с. [8]. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение этого показателя в обеих группах. Длительность данной фазы в группе сравнения составила 12,5±7,18 мин, превышая таковую в основной группе (6,4±2,57 мин) (t= –3,87, p=0,0004). Неспецифическая пароксизмальная активность регистрировалась в количестве от единичной до умеренной, с сопоставимой частотой в группах сравнения. Эпилептиформная активность и очаговые изменения в ЭЭГ отсутствовали.

Таким образом, клинический эффект применения пантогама у недоношенных детей, перенесших ПГИП ЦНС легкой и средней степени тяжести с синдромом гипервозбудимости, характеризовался достоверным уменьшением количества и характера жалоб на нарушение сна при динамическом наблюдении. Объективным подтверждением полученного эффекта стали такие показатели ЭЭГ, как наличие и длительность фазы неопределенного сна. Результаты визуальной оценки ЭЭГ сна продемонстрировали положительную динамику изменений функционального состояния ЦНС при лечении пантогамом.

Оценка исходов ПГИП ЦНС у детей с синдромом гипервозбудимости при катамнестическом наблюдении показала, что различные варианты отклонений в развитии детей к концу первого года жизни встречались в группах сравнения с сопоставимой частотой . Средние значения MDI в обеих группах составили 91,53±12,43 и 87,69±4,49 балла. В основной группе отмечалась тенденция к более высокому значению индекса (различия недостоверны). Аналогичная закономерность была выявлена и для значений PDI, составившего 93,4±15,63 и 90,04±6,85 балла соответственно. Вероятно, отсутствие достоверных различий указанных индексов в двух группах было обусловлено высокой дисперсией индивидуальных оценок. Распределение индексов по диапазонам при оценке психического и моторного развития в обеих группах не отличалось.

Таким образом, дети с ПГИП ЦНС и синдромом гипервозбудимости имели сходные тенденции динамики симптоматики на первом году жизни и особенностей исходов, независимо от проведенной ранее нейротропной терапии. При динамическом клинико-нейрофизиологическом наблюдении установлен очевидный клинический эффект в виде уменьшения проявлений гипервозбудимости и нарушений сна у детей, получивших пантогам. Индикатором этого эффекта стало снижение частоты и выраженности нарушений в цикле сна при анализе ЭЭГ. Субъективная оценка клинической симптоматики синдрома гипервозбудимости, связанная с нарушениями сна, показала значимую положительную динамику уже к СВ 44—46 нед, тогда как объективные ЭЭГ-признаки нарушений сна в этом возрасте встречались в обеих группах с сопоставимой частотой, и тенденция к их снижению не была достоверной.

Существенные отличия обнаружились в клинической картине синдрома гипервозбудимости во втором полугодии жизни. У детей, получавших пантогам, частота жалоб родителей на нарушение сна продолжала статистически значимо снижаться, что нашло объективное подтверждение при анализе визуальных характеристик БЭА дневного сна. Такой эффект вполне объясним, исходя из патофизиологических и патобиохимических механизмов нарушения сна в восстановительном периоде церебральной гипоксии-ишемии [10—12]. В настоящее время в клинических и экспериментальных исследованиях показано, что процессы углубления сна и соотношение длительности фаз в цикле сна у млекопитающих, в том числе у человека, определяются балансом тормозных и активирующих систем головного мозга [11, 12]. Нарушение ГАМКергических тормозных механизмов при ПИГП ЦНС рассматривается как важнейший механизм гипервозбудимости [11].

Заключение

При выборе тактики нейротропной терапии в восстановительном периоде ПИГП ЦНС у недоношенных детей первым ключевым критерием является клиническая характеристика ведущего неврологического синдрома. Полученные нами данные объективно подтверждают, что включение в терапию пантогама у таких детей с клиническим синдромом гипервозбудимости патогенетически обосновано. Клинический эффект пантогама проявляется значимым улучшением сна, что подтверждается результатами анализа ЭЭГ-характеристик сна.

Литература

1. Johnston M., Trescher W., Ishida A., Nakajima W. Neurobiology of hypoxicischemic injury in the developing brain. Pediatr Res 2001; 49: 6: 735—741.
2. Johnston M. Excitotoxicity in perinatal brain injury. Brain Pathol 2005; 15: 3: 234—240.
3. Allen M. Neurodevelopmental outcomes of preterm infants. Curr Opin Neurol 2008; 21: 2: 123—128.
4. Пальчик А.Б, Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. СПб: Питер 2000; 224.
5. Шайтор В.М. Коррекция цереброастенического синдрома у детей с последствиями перинатального поражения ЦНС. Практика педиатра. Неврология 2007; 9: 2—5.
6. Elisson P. The neurological examination of newborn and infant. Pediatric Neurology for the clinician. Ed.: David R.B. 1995; 19—64.
7. Bayley N. Bayley scales of infant development. 2end Manual. N.Y.: The Psychological corporation 1993.
8. Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Володин Н.Н. Электроэнцефалография в неонатологии. Под ред. Н.Н. Володина. М: ГЭОТАР-МЕД 2005; 277.
9. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Ворон О.А., Володин Н.Н. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС. Вопр практ пед 2006; 5: 1: 5—13.
10. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. 2-е изд. М: Медпресс-Информ 2002; 368.
11. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. М: Медицина 1997; 352.
12. Логинов В.В., Дорохов В.Б. Увеличение продолжительности парадоксальной фазы сна у крыс, переживших окклюзию сонной артерии. Журн высш нервн деят 2003; 6: 677—680.

Комментарии