Крапивница. Клинические рекомендации.

Комментарии

Клинические рекомендации

Крапивница

МКБ 10: L50
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (1 раз в 2 года)
ID: КР221
URL:
Профессиональные ассоциации:
  • Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Оглавление

Ключевые слова

  • Крапивница
  • Острая спонтанная крапивница
  • Хроническая крапивница
  • Ангиоотек
  • Ангиоедема
  • Отек Квинке
  • Ограниченный ангионевротический отек
  • Гигантская крапивница
  • Спонтанная крапивница
  • Идиопатическая крапивница
  • Физическая крапивница
  • Холинергическая крапивница
  • Контактная крапивница
  • Холодовая крапивница
  • Тепловая крапивница
  • Замедленная крапивница вследствие давления
  • Симптоматический дермографизм
  • Уртикарный дермографизм
  • Дермографическая крапивница
  • Вибрационный ангиоотек
  • Вибрационная крапивница
  • Ангиоотек
  • Аквагенная крапивница
  • Антигистаминные препараты
  • Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов

 

Список сокращений

МКБ – Международная классификация болезней

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

IgM – иммуноглобулин M

 

Термины и определения

Крапивница (от лат. urtica – крапива) – группа заболеваний, характеризующаяся развитием волдырей и/или ангиоотеков.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Крапивница (от лат. urtica – крапива) – группа заболеваний, характеризующаяся развитием волдырей и/или ангиоотеков.

Острая спонтанная крапивница –  внезапное однократное появление волдырей (каждый из которых существует не более 24 часов) продолжительностью менее 6 недель, вызванное воздействием одного из провоцирующих факторов.

Хроническая крапивница - состояние, возникающее вследствие известных и неизвестных причин, при котором ежедневно или почти ежедневно, сроком более 6 недель, появляются волдыри, каждый из которых существует не более 24 часов. По характеру течения хроническую крапивницу подразделяют на рецидивирующую  и персистирующую, характеризующуюся постоянным появлением уртикарий.

Частным случаем обычной крапивницы является ангиоотек (ангиоедема, отек Квинке, ограниченный ангионевротический отек, гигантская крапивница). Заболевание характеризуется быстро формирующимся, обычно ограниченным, глубоким отеком кожи или слизистых оболочек.

1.2 Этиология и патогенез

Появление уртикарий может провоцироваться приемом различных лекарственных веществ (аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы антигиотензинпревращающего фермента, антибактериальные препараты и др.), некоторых пищевых продуктов (цитрусовых, шоколада, орехов, яиц и др.), пищевых добавок (глютаматов, красителей, стабилизаторов, консервантов). Причиной развития хронической крапивницы могут быть и различные инфекционные заболевания (гельминтозы, очаги фокальной инфекции, вирусный гепатит). Ряд сопутствующих заболеваний и состояний также может приводить к появлению уртикарных высыпаний. К ним относятся хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (дискинезия желчевыводящих путей, хронический гастрит и язвенная болезнь, ассоциированные с Helicobacter pilori и др.), эндокринная патология (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит и др.), онкологические заболевания (в том числе, лейкозы, ходжкинские и неходжкинские лимфомы), диффузные болезни соединительной ткани (системная красная волчанка, дерматомиозит), криоглобулинемия, патологически протекающая беременность, климакс. В ряде случаев появление волдырей провоцируют физические воздействия на кожу (высокие и низкие температуры, трение, изменение давления и др.) и различные вещества, поступающие ингаляторно (бытовая пыль, шерсть животных, пыльца растений и др.).

Физическая крапивница сопровождается появлением на коже волдырей в результате воздействия на нее различных физических факторов. В зависимости от вида раздражения поверхности кожи выделяют подтипы, указанные ниже.

Холинергическая крапивница является довольно редкой разновидностью заболевания (5% от всех случаев крапивницы). Провоцирующими факторами для ее развития являются воздействие высоких температур (высокая температура окружающего воздуха, прием горячей ванны, горячего душа), физическая нагрузка, эмоциональное возбуждение, прием острой и горячей пищи.

Контактная крапивница развивается через 30–60 минут после контакта кожи с определенными веществами. Прямое воздействие этих агентов на кожу может вызвать появление волдырей на ограниченном участке, генерализованную крапивницу или крапивницу в сочетании с анафилактической реакцией. Выделяют неиммунные и иммунные формы контактной крапивницы.

Неиммунный тип контактной крапивницы является самым распространенным и в большинстве случаев характеризуется легким течением. Гистаминвысвобождающие вещества выделяются некоторыми растениями (крапивой), живыми организмами (гусеницами, медузами). Гистаминвысвобождающим действием обладают некоторые химические соединения: диметилсульфоксид, хлорид кобальта, бензойная кислота, альдегид коричный и другие. Иммунная контактная крапивница представляет собой реакцию гиперчувствительности немедленного типа, опосредованную IgE. У некоторых больных кроме крапивницы развиваются аллергический ринит, отек гортани и желудочно-кишечные расстройства. В качестве триггерных факторов могут выступать латекс, бацитрацин, картофель, яблоки и другие факторы.

1.3 Эпидемиология

Крапивница является распространенным заболеванием: различные ее клинические варианты диагностируются у 15–25% людей в популяции, при этом четверть случаев приходится на хроническую крапивницу (ХК). Продолжительность заболевания у взрослых лиц составляет в среднем от 3 до 5 лет, при этом каждый пятый пациент с ХК отмечает появление волдырей на протяжении более длительного периода (до 20 лет). Кроме того, у каждого второго пациента с крапивницей регистрируется такое опасное для жизни состояние, как ангиоотек.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Крапивница (L50):

L50.0 – Аллергическая крапивница;

L50.1 – Идиопатическая крапивница;

L50.2 – Крапивница, вызванная воздействием низкой или высокой температуры;

L50.3 – Дермографическая крапивница;

L50.4 – Вибрационная крапивница;

L50.5 – Холинергическая крапивница;

L50.6 – Контактная крапивница;

L50.8 – Другая крапивница;

L50.9 – Крапивница неуточнённая.

1.5 Классификация

Спонтанную или идиопатическую крапивницу подразделяют по продолжительности существования на острую (до 6 недель) и  хроническую (свыше 6 недель).

С учетом этиологического фактора крапивницу разделяют на следующие типы и подтипы:

  1. Крапивница, индуцируемая холодом (холодовая);
  2. Крапивница от давления (замедленная крапивница вследствие давления);
  3. Крапивница, индуцируемая теплом (тепловая);
  4. Солнечная;
  5. Симптоматический дермографизм (уртикарный дермографизм, дермографическая крапивница);
  6. Вибрационный ангиоотек (вибрационная крапивница / ангиоотек).

Другие типы крапивницы:

  1. Аквагенная;
  2. Холинергическая;
  3. Контактная.

Отдельно рассматриваются заболевания, ранее относившиеся к крапивнице, а также синдромы, включающие крапивницу/ангиоотек в качестве одного из симптомов:

  1. Пигментная крапивница (мастоцитоз);
  2. Уртикарный васкулит;
  3. Семейная холодовая крапивница (васкулит);
  4. Негистаминэргический ангиоотек;
  5. Анафилаксия, индуцируемая физической нагрузкой;
  6. Криопирин-ассоциированные синдромы (CAP): семейный холодовой аутовоспалительный синдром; синдром Muckle-Wells (крапивница-глухота-амилоидоз); ннеонатальные мультисистемные воспалительные заболевания (NOMID);
  7. Синдром Schnitzler"s – моноклональная гаммапатия, рецидивирующая лихорадка, артриты, боли в мышцах и костях, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, рецидивирующая крапивница, реже – ангиоотек;
  8. Синдром Gleich"s (эпизодический ангиоотек с эозинофилией) – IgM гаммапатия, эозинофилия, миалгия, ангиоотек.

1.6. Клиническая картина

Спонтанная (идиопатическая) крапивница является наиболее часто встречающейся клинической разновидностью крапивницы. Клинически проявляется волдырями, которые не имеют характерной локализации и сопровождаются зудом, реже – жжением. Волдыри могут иметь тенденцию к слиянию в местах наибольшего трения одеждой или частей тела друг о друга (ягодицы, поясничная область, плечи, бедра). На лице элементы могут практически не выступать над уровнем кожи. В ряде случаев высыпания захватывают практически весь кожный покров и могут сопровождаться повышением температуры тела. Волдыри имеют сначала бледно-розовый цвет за счет локального расширения поверхностной сети кровеносных сосудов дермы (urticaria rubra), а затем, по мере нарастания отека в соединительной ткани и сдавления сети мелких сосудов, они могут приобретать фарфорово-белый цвет (urticaria alba, seu porcellanea). При уменьшении выраженности отека волдыри постепенно становятся розового цвета, а затем исчезают бесследно.

Таким образом, для волдыря при крапивнице характерны следующие признаки:

  • центральный отек разных размеров, почти всегда окруженный эритемой;
  • зуд, иногда ощущение жжения;
  • обратимость (волдырь исчезает бесследно в течение 1–24 часов).

Частным случаем обычной крапивницы является ангиоотек (ангиоедема, отек Квинке, ограниченный ангионевротический отек, гигантская крапивница). Заболевание характеризуется быстро формирующимся, обычно ограниченным, глубоким отеком кожи или слизистых оболочек. Отек может быть диффузным, окраска кожи в очаге поражения более бледная, кожа плотная на ощупь, в зоне отека напряжена, при нажатии пальцем в области отека вдавление не образуется. Отек Квинке чаще развивается на одном участке кожного покрова, а, в противном случае,  большей частью ассиметрично. Важным клиническим симптомом, отличающим отек Квинке от обычной крапивницы, является отсутствие зуда. Пациентов обычно беспокоит чувство распирания, стягивания, реже – болезненности в очаге поражения. В процесс вовлекаются, главным образом, хорошо растяжимые ткани, имеющие рыхлую подкожную жировую клетчатку – область век, губ, щек, мошонка, крайняя плоть, реже – конечности, живот, а также слизистые оболочки полости рта, языка, гортани, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Может наблюдаться поражение сухожильных влагалищ, суставов (перемежающийся отек суставов), надкостницы, мозговых оболочек, лабиринта. При этом клиническая симптоматика бывает обусловлена локализацией отека. Так, при развитии гигантской крапивницы на слизистой оболочке полости рта возникает нарастающее чувство распирания, парестезии. При отеке слизистой оболочки носа может быть чихание и затруднение носового дыхания. При поражении губ и языка отмечается резкое ассиметричное увеличение их в размерах, нарушается речь. При формировании отека в области гортани возникает осиплость голоса, вплоть до афонии, обусловленная отеком голосовых связок, а затем и затруднение дыхания. При развитии гигантской крапивницы в области трахеи и бронхов появляется кашель с большим количеством прозрачной мокроты, внезапное затруднение дыхания. Нарастание отека гортани, трахеи и бронхов может привести к летальному исходу от асфиксии. Поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта обычно сопровождается болями в животе, симптомами кишечной непроходимости; если в процесс вовлечена слизистая оболочка мочевого пузыря, могут отмечаться дизурические явления. В некоторых случаях констатируют очаговую неврологическую симптоматику (потеря сознания, судорожные припадки и др.), обнаруживают отек диска зрительного нерва, а при поражении лабиринта – симптомы болезни Меньера. Описаны случаи, когда при отеке ретробульбарной клетчатки развивался односторонний экзофтальм, снижалась острота зрения. На фоне отека Квинке возможны подъем температуры тела, появление головной боли, нарушение общего состояния, резкое падение артериального давления, шок. Ангионевротический отек нередко сопровождается проявлениями обычной крапивницы.

Развившись внезапно, отек Квинке обычно держится несколько часов, реже – до 72 часов. Проявления гигантской крапивницы разрешаются полностью, однако данное заболевание может рецидивировать. При рецидивах нередко поражаются те же анатомические локализации.

Таким образом, ангиоотек характеризуется следующими признаками:

  • быстроразвивающийся отек глубоких слоев дермы, подкожной клетчатки и подслизистого слоя;
  • чувство распирания и болезненности чаще, чем зуд;
  • возможное отсутствие эритемы;
  • разрешение в срок до 72 часов.

Холинергическая крапивница клинически проявляется приступообразно: у больного внезапно возникает зуд, появляются мелкие (размером 1–3 мм в диаметре) уртикарии и усиленное потоотделение. В тяжелых случаях может возникать астматический приступ. Приступ заболевания длится от нескольких минут до нескольких часов. Следующий приступ при рецидивирующем течении крапивницы может наступить не ранее, чем через 24 часа.

Комментарии: Многие пациенты, зная такую периодичность течения болезни, умышленно вызывают приступ крапивницы перед различными значимыми для них событиями во избежание приступа в ответственной ситуации. Описаны случаи сочетания холинергической и хронической рецидивирующей крапивницы.

Аквагенная крапивница вызывается контактом кожи с водой любой температуры. Высыпания при аквагенной крапивнице сходны с таковыми, наблюдающимися при холинергической крапивнице.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Острая спонтанная крапивница в большинстве случае остается единственным эпизодом в жизни пациента. У 50% больных с хронической рецидивирующей крапивницей наступает спонтанная ремиссия. Для хронической крапивницы характерно волнообразное течение без прогрессирующего ухудшения.

При спонтанной (идиопатической) крапивнице (острой и хронической) больных могут беспокоить:

  • зуд, реже – жжение в области высыпаний;
  • общее недомогание – слабость, озноб, тошнота, миалгии;
  • повышение температуры тела.

Больные с ангиоотеком предъявляют жалобы на:

  • чувство распирания и болезненности чаще, чем зуд;
  • при поражении на слизистой оболочки рта: нарастающее чувство распирания, парестезии;
  • при поражении слизистой оболочки носа: чихание и затруднение носового дыхания;
  • при поражении в области гортани, трахеи, бронхов: затруднение дыхания;
  • при поражении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта: боли в животе, симптомами кишечной непроходимости;
  • при поражении слизистой оболочки мочевого пузыря: дизурические явления;
  • при поражении лабиринта: шум в ушах, головокружения, заложенность уха;
  • тошнота, рвота;
  • подъем температуры тела, головная боль, нарушение общего состояния.

Физическая крапивница сопровождается появлением на коже волдырей в результате воздействия на нее различных физических факторов (Приложение Г).

При холинергической крапивнице больные отмечают:

  • внезапно возникающий зуд;
  • приступообразное появление высыпаний;
  • усиленное потоотделение;

При контактной крапивнице больные предъявляют жалобы на:

  • зуд, жжение через 30–60 минут после контакта кожи с определенными веществами;
  • появление волдырей.

2.2 Физикальное обследование

Объективные клинические проявления крапивницы, выявляемые при физикальном обследовании, описаны в разделе «Клиническая картина».

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется провести лабораторные исследования, если при сборе анамнеза и при проведении физикального обследования причина возникновения крапивницы не установлена.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При острой крапивнице не рекомендуется проведение лабораторных анализов, за исключением случаев указания в анамнезе на наличие провоцирующего фактора.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В подавляющем большинстве случаев острая крапивница разрешается в течение 2 недель и эффективно купируется Н1-гистаминоблокаторами, а при тяжелом течении – глюкокортикостероидными препаратами.

  • При хронической крапивнице для выявления причины заболевания рекомендованы следующие лабораторные исследования:
  • обязательное диагностическое обследование: клинический анализ крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови;
  • расширенное диагностическое обследование: тесты для исключения инфекционных заболеваний (Helicobacter pilori, гепатиты и др.), глистной инвазии, исследование показателей функции щитовидной железы (Т4, ТТГ, антитиреоидные антитела).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При подозрении на мастоцитоз рекомендуется проводить исследование для определения триптазы.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Для исключения диффузных болезней соединительной ткани рекомендуется исследовать антинуклеарные антитела и другие показатели.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • С целью дифференциальной диагностики с уртикарным васкулитом, мастоцитозом и другими заболеваниями рекомендуется гистологическое исследование биоптата кожи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.4 Инструментальная диагностика

  • При подозрении на индуцируемую крапивницу рекомендуется проводить ряд диагностических тестов, а в ряде случаев – расширенное диагностическое обследование, приведенных в Приложении Г.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.5 Иная диагностика

  • Консультации других специалистов рекомендуются по показаниям в следующих случаях:
  • врача-аллерголога – с целью проведения специальных аллергологических исследований;
  • врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-инфекциониста – с целью уточнения объема и характера дополнительного обследования.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

  • При острой крапивнице рекомендуется провести медикаментозную терапию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. В случае отсутствия эффекта от терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов при острой крапивнице, а также при тяжелых случаях контактной крапивницы и замедленная крапивница от давления рекомендуется назначение системных глюкокортикостероидных препаратов:

бетаметазон** 1–2 мл  внутримышечно с интервалом 7–10 суток, 1–2 введения [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

дексаметазон** 4–16 мг в сутки внутривенно или внутримышечно до наступления выраженного клинического улучшения с дальнейшим переходом на пероральное применение (кроме лечения ангионевротического отека) [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

дексаметазон** 1,5–4,5 мг в сутки перорально до наступления выраженного клинического улучшения с дальнейшим постепенным снижением дозы по 0,125–0,25 мг 1 раз в неделю до полной отмены [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

преднизолон** 30-100 мг в сутки внутривенно или внутримышечно до наступления выраженного клинического улучшения с дальнейшим переходом на пероральное применение  (кроме лечения ангионевротического отека) [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

преднизолон** 10–30 мг в сутки перорально до наступления выраженного клинического улучшения с дальнейшим постепенным снижением дозы по 2,5–5 мг 1 раз в неделю до полной отмены [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарии: При тяжелой замедленной крапивнице от давления наиболее эффективны системные глюкокортикостероидные препараты, которые назначают на короткий срок с постепенным снижением дозы. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов обычно неэффективны.

  • При тяжелой крапивнице и/или ангионевротическом отеке (отек гортани, анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, тяжелая холодовая аллергия) рекомендуется применение адреномиметиков:

эпинефрин**, раствор 0,1% (от 0,1 до 0,3 мл) подкожно или внутримышечно, при необходимости введение повторяют через 10–20 минут до 3 раз [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 3)  

  • Для лечения ангиоотека (отека Квинке) рекомендуется:

хлоропирамин** 1–2 мл внутривенно или внутримышечно однократно

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

или

клемастин, 1–2 мл внутривенно или внутримышечно однократно

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

или

дифенгидрамин** 1–2 мл внутривенно или внутримышечно однократно.

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При неэффективности терапии адреномиметиками и в случаях развития тяжелого ангионевротического отека с нарушением общего состояния рекомендуется использование системных глюкокортикостероидных препаратов:

преднизолон** 60–100 мг внутривенно или внутримышечно

или

дексаметазон** 8–16 мг внутривенно или внутримышечно до выраженного клинического улучшения.

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

  • В случаях затруднения дыхания при ангионевротическом отеке рекомендуется аминофиллин** 10 мл 2,4% раствора внутривенно медленно однократно.

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: При неэффективности медикаментозной терапии ангионевротического отека  рекомендовано проведение неотложных мероприятий.

  • При холодовой, холинергической и контактной крапивнице рекомендуются антигистаминные препараты 2 поколения перорально:

рупатадин 10 мг 1 раз в сутки до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

или

лоратадин** 10 мг 1 раз в сутки до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

или

дезлоратадин 5 мг 1 раз в сутки до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

или

фексофенадин 180 мг 1 раз в сутки до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

или

цетиризин** 10 мг 1 раз в сутки или 5 мг перорально 2 раза в сутки до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

или

левоцетиризин 5 мг 1 раз в сутки до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

или

эбастин 10–20 мг 1 раз в сутки (в зависимости от выраженности симптоматики) до исчезновения высыпаний и 4 недели после исчезновения высыпаний [1–14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Системные глюкокортикостероидные препараты при холодовой крапивнице неэффективны. Антигистаминные средства не всегда эффективны при тепловой, аквагенной, вибрационной крапивнице.

  • При холинергическая крапивнице помимо блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов 2-го поколения рекомендуется применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов 1-го поколения:

дифенгидрамин** 25-50 мг перорально 4-6 раз в сутки или 20-50 мг внутримышечно 1-2 раза в сутки в течение 7–10 дней [5, 7, 18, 45].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

клемастин 1 мг перорально 2 раза в сутки или 2 мг внутримышечно 2 раза в сутки в течение 7-10 дней [5, 7, 18, 45].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

хлоропирамин** 25 мг перорально 1-2 раза в сутки или 20-40 мг внутримышечно 1-3 раза в сутки в течение 7-10 дней [5, 7, 18, 45].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

или

ципрогептадин 2-4 мг перорально  3-4 раза в сутки в течение 7-10 дней [5, 7, 18, 45].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

  • В лечении холинергической крапивницы рекомендуются к использованию анксиолитики:

гидроксизин** 25 мг перорально 4 раза в сутки во время еды в течение 7–10 дней [14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

или

белладонны алкалоиды/фенобарбитал/эрготамин 1 драже перорально 2–3 раза в сутки в течение 1 месяца [14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

или

радобелин/фенобарбитал/эрготамин 1 таблетка перорально 3 раза в сутки– не менее 1 месяца [14].

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Важно учитывать возрастные ограничения и возрастные дозировки каждого из H1- гистаминоблокаторов, рекомендуется:

лоратадин**: детям в возрасте от 2 до 12 лет при массе тела менее 30 кг – 5 мг 1 раз в сутки, детям в возрасте старше 12 лет, а также при массе тела более 30 кг – 10 мг 1 раз в сутки;

левоцетиризин: детям в возрасте от 2 до 6 лет – 2,5 мг в сутки, детям в возрасте старше 6 лет –5 мг в сутки;

цетиризин**: детям в возрасте старше 6 лет (с массой тела более 30 кг) – по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Дезлоратадин, фексофенадин, рупатадин разрешены для использования у детей в возрасте от 12 лет и старше.

У младенцев и детей младше 2 лет допускается  назначение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения. В редких случаях допускается использование системных глюкокортикостероидных препаратов (в течение 3–5 дней) [1, 44].

  • При солнечной крапивнице рекомендуются антигистаминные средства и облучение ультрафиолетовым светом в постепенно нарастающих дозах (индукция толерантности). Важна адекватная фотопротекция (UVA+UVB).

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Уртикарный дермографизм. Лечение  не  требуется,  за  исключением  тех  случаев, когда пациент постоянно реагирует на минимальную травму. Эффективны блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов 1-го поколения. В некоторых случаях отмечается тяжелое течение заболевания и требуется назначение постоянной терапии антигистаминными препаратами 2-го поколения.

  • При лечении хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше рекомендуется омализумаб** 300 мг подкожно каждые 4 недели [1–4, 30–33].

Уровень убедительности рекомендаций ­­A (уровень достоверности доказательств – 1+)  

Комментарии: Рекомендуется периодическая оценка лечащим врачом необходимости продолжения лечения. Эффект омализумаба, как правило, может отмечаться уже в первые сутки, с его последующим нарастанием в течение ряда недель. По данным клинических исследований и реальной клинической практики эффективность омализумаба достигает 90%.

  • В лечении крапивницы в качестве сопутствующей терапии при наличии депрессии, тревоги рекомендуется использование антидепрессантов:

амитриптилин 25–50 мг перорально 1 раз в сутки – не менее 1 месяца [17–19].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

  • Для уменьшения зуда и жжения при крапивнице рекомендуется использовать средства наружной терапии: теплые душ и ванны, лосьоны, взбалтываемые взвеси с ментолом, анестезином, не содержащие глюкокортикостероидные препараты [4].

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • В последних согласительных документах по терапии крапивницы рекомендуются также блокаторы лейкотриеновых рецепторов, Н1 гистаминоблокаторы 2 поколения в сочетании с омализумабом, кетотифен, дапсон, сульфасалазин, оксатамид, нифедипин, варфарин, внутривенный гаммаглобулин, аутологичная плазма, монтелукаст [26–29, 34–43].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C-D (уровень достоверности доказательств – 2- - 4)

Комментарии: Терапия блокаторами лейкотриеновых рецепторов, Н1 гистаминоблокаторами 2 поколения в сочетании с омализумабом, кетотифен, дапсон, сульфасалазин, оксатамид, нифедипин, варфарин, внутривенный гаммаглобулин, аутологичная плазма, монтелукаст имеет доказательства низкого качества, отсутствуют данные по эффективности в высококачественных рандомизированных клинических исследованиях. Накоплен определенный опыт применения циклоспорина А в сочетании с H1 гистаминоблокаторами 2-го поколения при хронической крапивнице [20–24].

  • Имеются немногочисленные исследования, показывающие эффективность при хронической крапивнице аутоиммунного генеза плазмафереза [25].

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При лечении крапивницы у беременных рекомендуется избегать использования любого системного препарата при беременности, особенно – в первом триместре

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При лечении крапивницы у беременных назначение Н1-гистаминовых блокаторов 2-го поколения во время беременности рекомендуется только в случае необходимости, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Имеются указания на повышение уровня гистамина у беременных, что определяет необходимость использования антигистаминных средств. В течение короткого времени может применяться низкая доза лоратадина. Использование H1-гистаминоблокаторов 1-го поколения непосредственно перед родами может привести к угнетению дыхания и другим побочным эффектам у новорожденных. К настоящему моменту в мире не существует ни одного указания на врожденную патологию у детей, родившихся от женщин, принимавших H1-гистаминоблокаторы 2 поколения (цетиризин**, лоратадин**) во время беременности. Беременным с крапивницей желательно назначать лоратадин, рекомендации по поводу лоратадина могут быть экстраполированы на дезлоратадин.

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

Последние клинические наблюдения показали, что наиболее безопасными препаратами во время беременности являются лоратадин, а в период лактации лоратадин** и цетиризин** [45]. Необходимо избегать приема препаратов во время грудного вскармливания. При необходимости возможно использование лоратадина** и цетиризина**.

  • При лечении крапивницы у детей рекомендуется 1-я линия терапии, аналогичная таковой для взрослых лиц (Приложение Д) [44].

Уровень убедительности рекомендаций ­­C (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарии: У детей чаще регистрируется острая крапивница, которая может проявляться как  аллергическая реакция, например, на продукты питания. Заболевание, как правило, развивается в течение часа после употребления пищи и разрешается в течение 24 часов. Хроническая крапивница является менее распространенным  заболеванием среди детей, чем среди взрослых. В детском возрасте наиболее часто регистрируются крапивница вследствие  давления и холодовая крапивница, которые часто сочетаются с дермографической  или холинергической крапивницей. В большинстве случаев положительный эффект терапии достигается приемом антигистаминных препаратов и устранением триггерных факторов.

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

  • В случае доказанной пищевой аллергии при аллергической, идиопатической, неуточнённой крапивницы рекомендуется избегать употребления в пищу продуктов, провоцирующих развитие заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Устранение из пищевого рациона выявленных аллергенов приводит к улучшению состояния кожи через 24–48 часов.

  • У пациентов с ежедневной или почти ежедневной крапивницей рекомендуется включение гипоаллергенной диеты в план расширенного обследования. В случае псевдоаллергической реакции улучшение на фоне гипоаллергенной диеты наступает через 3 недели.

Уровень убедительности рекомендаций ­­А (уровень достоверности доказательств – 1+)

  • При хронической крапивнице рекомендуется соблюдение гипоаллергенной диеты с исключением предполагаемых аллергенов и/или облигатных аллергенов.

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при исключении из рациона пищевого аллергена состояние улучшается через 1–2 дня. При исчезновении высыпаний начинают поэтапное введение исключенных или новых продуктов по одному через день, пока не появятся новые высыпания. Неэффективность элиминационной диеты в течение 1 месяца свидетельствует об отсутствии связи крапивницы с пищевыми продуктами и служит показанием к отмене элиминационной диеты.

  • При хронической крапивнице рекомендуется исключение воздействия факторов, вызывающих обострение заболевания (по возможности).

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При острой крапивнице рекомендуется исключить воздействие триггерных факторов.

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При холодовой крапивнице рекомендуется избегать внезапного воздействия низких температур.

Уровень убедительности рекомендаций ­­D (уровень достоверности доказательств – 4)

4. Реабилитация

Не применяется.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика крапивницы заключается в тщательном анализе аллергологического анамнеза перед назначением медикаментозного лечения. Особое внимание следует обращать на проявления атопии у больных крапивницей.

С превентивной целью рекомендуют применение Н1-гистаминоблокаторы 2-го поколения [8]. Пациентам с хронической крапивницей важно санировать очаги хронической инфекции, проводить терапию сопутствующей патологии, а также ограничивать действие потенциальных аллергенов.

 

Критерии оценки качества медицинской помощи

 

№№

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности доказательств

1

Выполнено подтверждение индуцируемой крапивницы с помощью диагностических тестов

4

D

2

Проведена терапия cистемными глюкокортикостероидами и/или адреномиметиками и/или  Н1-гистаминоблокаторами при ангиоотеке

2+, 3

C, D

3

Проведена терапия Н1-гистаминоблокаторами 2-го поколения

1+

A

4

Достигнут полный регресс уртикарных высыпаний при острой крапивнице к моменту окончания курса терапии

4

D

5.

Достигнуто уменьшение выраженности (не менее, чем на 1 пункт шкалы активности крапивницы) при хронической и индуцируемой крапивнице    

4

D

Список литературы

1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014; 69: 868–887.
2. Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al. Methods report on the development of the 2013 revision and update of the EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2014; 69 (7): e1–29.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению крапивницы», Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. 2013, пересмотр 2015.
4. Powell R.J., Leech S.C. BSACI guideline for the management of chronic urticarial and angioedema// Clin Exp Allergy 2015; 45: 547–565.
5. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64 (10): 1427–1443.
6. Simons F.E. Prevention of acute urticaria in young children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 703–706.
7. Athens J.C., Gilchrest H., Richard C. et al. Biochemical characterization of desloratadine, a potent antagonist of the human histamine H(1)receptor. Eur J Pharmacol 2002; 449: 229–237.
8. DuBuske L.M, Levocetirizine: the latest treatment option for allergic rhinitis and chronic idiopatic urticaria; Allergy Asthma Proc 2007; 28: 724–734.
9. Walsh G.M. Levocetirizine: an update; Current Med Chem 2006; 13: 2711–2715
10. Lee D.K., Gray R.D., Wilson A.M. et al. Single and short-term dosing effects of levocetrizine on adenosine monophosphate bronchoprovocation in atopic asthma; Br J Clin Pharm 2004; 58: 34–39.
11. Day J.H., Briskoe M.P., Rafeiro E. et al. Comparative clinical efficacy, onset and duration of action of Levocetirizine and desloratadine for symtoms of SAR in subjects evaluated in EEU. Int J Clin Pract 2004; 58: 109–118
12. Трусова О.В., Коростовцев Д.С. Левоцетиризин (Ксизал). Характеристика препарата и опыт клинического применения. Аллергология 2006; 2.
13. Watson N.T., Weiss E.L., Harter P.M. Famotidine in the treatment of acute. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 186–189.
14. Pontasch M.J., White L.J., Bradford J.C. Oral agents in the management of urticaria: patient perception of effectiveness and level of satisfaction with treatment. Ann Pharmacother 1993; 27: 730–731.
15. Moscati RM, Moore GP. Comparison of cimetidine and diphenhydramine in the treatment of acute urticaria. Ann Emerg Med 1990;19:12–15.
16. Metz M., Scholz E., Ferr?n M. et al. Rupatadine and its effects on symptom control, stimulation time, and temperature thresholds in patients with acquired cold urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104 (1): 86–92.
17. Goldsobel A.B., Rohr A.S., Siegel S.C. et al. Efficacy of doxepin in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 867–873.
18. Greene S.L., Reed C.E., Schroeter A.L. Double-blind crossover study comparing doxepin with diphenhydramine for the treatment of chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 1985; 12: 669–675
19. Harto A., Sendagorta E., Ledo A. Doxepin in the treatment of chronic urticaria. Dermatologica 1985; 170: 90–93.
20. Kessel A., Toubi E. Cyclosporine-A in severe chronic urticaria: the option for long-term therapy. Allergy 2010; 65: 1478–1482.
21. Kessel A., Toubi E. Low-dose cyclosporine is a good option for severe chronic urticaria. Allergy Clin Immunol 2009; 123: 970.
22. Grattan C.E., O’Donnell B.F., Francis D.M. et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br J Dermatol 2000; 143: 365–372.
23. Vena G.A, Cassano N., Colombo D. et al. Neo-I-30 Study Group. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 705–709. 
24. Doshi D.R., Weinberger M.M. Experience with cyclosporine in children with chronic idiopathic urticaria. Pediatr Dermatol 2009; 26: 409–413.
25. Grattan C.E., Francis D.M., Slater N.G. et al. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet 1992; 339: 1078–1080.
26. Grattan C.E. Histamine-releasing autoantibodies in chronic urticaria. Skin Pharmacol 1991;4 (Suppl. 1): 64–70.
27. Wan K.S. Efficacy of leukotriene receptor antagonist with an anti-H1 receptor antagonist for treatment of chronic idiopathic urticaria. J Dermatolog Treat 2009; 20: 194–197.
28. Sanada S., Tanaka T., Kameyoshi Y., Hide M. The effectiveness of montelukast for the treatment of anti-histamine-resistant chronic urticaria. Arch Dermatol Res 2005; 297: 134–138.
29. Kamide R., Niimura M., Ueda H. et al. Clinical evaluation of ketotifen for chronic urticaria: multicenter doubleblind comparative study with clemastine. Ann Allergy 1989; 62: 322–325.
30. Kaplan A., Ledford D., Ashby M. et al. Omalizumab in chronic idiopathic/spontaneous urticaria patients symptomatic despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 101–109.
31. Maurer M, Rosen K, Hsie HJ et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. New Engl J Med 2013; 368: 924–935.
32. Saini S., Rosen K.E., Hsieh H.J. et al. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 567–573.
33. Maurer M., Altrichter S., Bieber T. et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyreoperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 202–209.
34. Reeves G.E., Boyle M.J., Bonfield J. et al. Impact of hydroxychloroquine therapy on chronic urticaria: chronic autoimmune urticaria study and evaluation. Intern Med J 2004; 34: 182–186.
35. Engin B., Ozdemir M. Prospective randomized non-blinded clinical trial on the use of dapsone plus antihistamine vs. antihistamine in patients with chronic idiopathic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 481–486.
36. Cassano N., D"Argento V., Filotico R., Vena G.A. Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open study. Acta Derm Venereol 2005; 85: 254–255
37. Kozel M.M., Sabroe R.A. Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs 2004; 64: 2515–2536.
38. Kaplan A.P. Chronic urticaria. Possible causes, suggested treatment alternatives. Postgrad Med 1983; 74: 209–215.
39. Kaplan A.P. Urticaria: the relationship of duration of lesion to pathogenesis. Allergy Proc 1990; 11: 15–18.
40. Parsad D., Pandhi R., Juneja A. Stanozolol in chronic urticaria: a double blind, placebo controlled trial. J Dermatol 2001; 28: 299–302.

 

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Кубанова Анна Алексеевна – академик РАН,  доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
  2. Кубанов Алексей Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
  3. Аравийская Елена Роальдовна – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
  4. Соколовский Евгений Владиславович – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

  1. Врачи-специалисты: дерматовенерологи, аллергологи-иммунологи.
  2. Ординаторы и слушатели циклов повышения квалификации по указанной специальности.

Таблица П1- Уровни достоверности доказательств

Уровни

достоверности доказательств

Описание

1++

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок

1-

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3

Неаналитические исследования (например, описания случаев, серий случаев)

4

Мнение экспертов

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности доказательств

Характеристика показателя

А

По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

В

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+

С

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами. Комментарии, полученные от экспертов, систематизируются и обсуждаются членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации или причины отказа от внесения изменений регистрируются.

Предварительная версия рекомендаций выставляется для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

  1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

  1. Пациентам с хронической крапивницей необходимо санировать очаги хронической инфекции, проводить терапию сопутствующей патологии.
  2. С целью предупреждения рецидивов крапивницы пациентам следует избегать воздействия провоцирующих факторов: жара, холод, физические нагрузки, трение кожи.
  3. Пациентам с хронической рецидивирующей и физической крапивницей показан бережный уход за кожей с использованием специализированных моющих средств, адаптированных для чувствительной кожи.
  4. Больным с холинэргической крапивницей следует избегать интенсивной физической нагрузки.
  5. Больным с замедленная крапивница от давления следует избегать давления на кожу.
  6. При контактной крапивнице следует избегать контакта с провоцирующими факторами.

Приложение Г.

Приложение Г. Возможные тесты для диагностики индуцируемой крапивницы.

Тип

Подтип

Обязательное диагностическое обследование

Расширенное диагностическое обследование

Физическая крапивница

Холодовая

Холодовой провокационный тест и определение порога чувствительности* (кубик льда, холод, холодный ветер)

Клинический анализ крови и СОЭ/СРБ, криопротеины для исключения других заболеваний, особенно инфекционных

 

Замедленная крапивница от давления

Тест с давлением и определение порога чувствительности

Нет

 

Тепловая

Тепловой провокационный тест и определение порога чувствительности* (теплая вода)

Нет

 

Солнечная крапивница

УФ и видимый свет разной длины волны и определение порога чувствительности

Исключить другие фотодерматозы

 

Симптомати-ческий дермографизм

Вызвать дермографизм и определение порога чувствительности

Клинический анализ крови, СОЭ, CРБ

 

Вибрационная крапивница

Провокационный тест, например, с лабораторным вибратором

Нет

Другие типы

Аквагенная крапивница

Влажная одежда или водный компресс (температура 35°С) на 20 мин

Нет

 

Холинергическая крапивница

Физическая нагрузка и горячая ванна

Нет

 

Контактная крапивница

Скарификационные и аппликационные тесты

Нет

Комментарии: необходимо отменить антигистаминные препараты за 48 часов до проведения тестов.

 

Приложение Д. Алгоритм медикаментозного лечения пациентов с хронической крапивницей.

Первая линия терапии:

Н1-гистаминоблокаторы 2-го поколения

 

 

Симптомы сохраняются в течение 2-х недель

Вторая линия терапии:

Повышение дозы Н1-гистаминоблокаторов 2-го поколения в 4 раза*

 

 

Симптомы сохраняются в течение 1–4 недель

Третья линия терапии:

Омализумаб*

 

 

Короткий (максимум 10–14 дней) курс глюкокортикостероидных препаратов может быть проведен в любое время. Показание – тяжесть обострения

 

Комментарии: * требуется обосновать назначение в дозах, превышающих указанные в инструкциях к применению лекарственных препаратов, предложить пациенту или его законному представителю подписать информированное согласие, объяснив пользу и риски такого назначения, утвердить назначение  врачебной комиссией.

 

10 октября 2016 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика