Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств
СтатьиОпубликовано в журнале:
"Российский кардиологический журнал"
»» N 1 2001
Обзор литературы Мравян С.P., Калинин А.П.
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
В связи со старением населения экономически развитых стран наблюдается существенный рост как случаев артериальной гипертензии (АГ), так и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). По данным ряда исследователей 35-75% осложнений диабета со стороны сердечно-сосудистой системы или почек могут быть связаны с АГ [1, 17, 24, 25, 49]. АГ наблюдается у лиц, страдающих сахарным диабетом, в 2 раза чаще по сравнению с другими группами людей [4, 19, 49]. Важное значение в развитии обоих заболеваний имеют образ жизни и наследственность. АГ способствует также развитию диабетической ретинопатии, основной причиной слепоты в США [19]. Исходя из этих соображений, АГ и сахарный диабет как можно раньше должны быть диагностированы и активно лечены.
У большинства больных ИНСД, составляющих около 90% лиц с сахарным диабетом и АГ, отмечается эссенциальная гипертензия [19, 25]. Диабетическая нефропатия встречается у трети больных с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) и у 20% - с ИНСД, являясь важным патогенетическим фактором в развитии АГ. АГ, сочетающаяся с диабетической нефропатией, характеризуется задержкой жидкости и натрия, повышением общего периферического сопротивления. Для больных сахарным диабетом характерно развитие систолической АГ, а присоединение автономной нейропатии обусловливает редкую встречаемость у них ортостической гипотензии [19, 25, 48].
Механизмы патогенеза сосудистых нарушений у больных сахарным диабетом с АГ могут быть представлены следующим образом:
1. Увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов;
2. Аномалии свертывающей системы;
3. Патология липопротеидов;
4. Эндотелиальная дисфункция;
5. Инсулиноподобный фактор роста-1 и сосудистая сократимость;
6. Влияние гипергликемии на сосудистые аномалии при сахарном диабете и АГ [24].
У пациентов с сахарным диабетом во многом сходны нарушения гемодинамики в сосудах почек и системного кровообращения [60]. Показана общность функциональных и морфологических изменений в микроциркуляции сетчатки и клубочков почек. Появление альбуминурии у больных сахарным диабетом свидетельствует не только о развитии нефропатии, но и о пролиферативной ретинопатии [57]. Аналогично изменениям в клубочковом аппарате, микроциркуляторные изменения в сетчатке наступают за несколько лет до развития ретинопатии. Гиперперфузия сетчатки с дилатацией ее артерий и вен найдена у больных с первыми признаками ИЗСД, на стадии, когда ретинопатия или не обнаруживается, или минимально выражена [21, 35]. Аналогичная гиперперфузия наблюдается в капиллярах кожи и подкожно-жировой клетчатке предплечья у больных сахарным диабетом. Теория гломерулярной гиперфильтрации поддерживается сообщениями о повышении тока плазмы в почках большинства больных ИЗСД без альбуминурии. Повышение фильтрации в почках возникает остро после развития ИЗСД и опосредуется следующими факторами: гипергликемией, гиперинсулинемией, повышением уровня ряда гормонов (гормон роста, глюкагон, натрийуретический пептид, инсулин-подобный фактор роста-1), кетоновых тел и ДР [28, 44].
Нарушения ауторегуляции периферического капиллярного кровотока соответствуют микроциркуляторному поражению клубочкового аппарата [27]. Транскапиллярный выход альбумина (ТВА) опосредованно отражает переход альбумина из плазмы крови в почки и другие ткани и рассматривается в качестве маркера повреждения сосудов мик-роциркуляторного русла [44]. Не выявлено изменений ТВА у больных, длительно болеющих ИЗСД и без признаков осложнений заболевания. В то же время, выявлено повышение ТВА у пациентов с развившейся нефропатией и у больных без АГ, но с микроальбуминурией. На уровень ТВА оказывают влияние разичные факторы. Так, существенные колебания гликемии в короткое время способствуют увеличению сосудистой проницаемости у больных СД. Наличие АГ при эссенциальной гипертонии вызывает повышение ТВА, причем между этими показателями отмечается прямая корреляционная зависимость [44]. Однако умеренная АГ при ИЗСД не рассматривается в качестве инициирующего момента в прохождении альбумина через мембрану капилляров. У этих больных повышение ТВА отмечено лишь при увеличенной протеинурии. В случаях существенной АГ (эссенциальной или при сахарном диабете) повышение ТВА в большей степени отражает гемодинамические нарушения в микроциркуляторном русле, чем повреждение фильтрационной способности почек. Таким образом, показано, что механизмы инициации и поддержания АГ у больных с ИЗСД и диабетической нефропатией отличны от таковых у пациентов без альбуминурии.
На основании этих данных теория генерализованной гиперперфузии рассматривается в качестве основы патогенеза осложнений сахарного диабета в виде микроангиопатии сетчатки, почечных клубочков и периферического сосудистого русла. Отдаленным последствием выраженной гипергликемии является увеличение объема внеклеточной жидкости, ведущее к снижению содержания ренина и увеличению содержания натрий-уретического пептида в плазме крови, которые в совокупности с измененным уровнем других вазоактивных гормонов приводят к генерализации наблюдаемой вазодилатации. Генерализованная вазодилатация вызывает утолщение базальной мембраны во всех капиллярах и подъем капиллярного давления в почках и сетчатке глаз [13].
Адгезия тромбоцитов и их агрегация существенно увеличены как у больных сахарным диабетом, так и при АГ [47, 50, 54]. Механизмы, ответственные за агрегацию тромбоцитов при обоих заболеваниях в достаточной мере взаимосвязаны. По-видимому, при этих заболеваниях определенную роль играет внутриклеточный метаболизм двухвалентных катионов. На ранних стадиях активации тромбоцитов большое значение придается внутриклеточным ионам кальция и магния [6, 42, 55]. Агрегация тромбоцитов связана с необходимым для инициации этого процесса ростом содержания внутриклеточного кальция [55]. Увеличение содержания внутриклеточного магния in vitro оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов [52]. В значительном числе исследований, выполненных при гипертонической болезни и сахарном диабете, выявлено увеличение содержания кальция и снижение концентрации магния в тромбоцитах [26, 35, 36,42 и др.]. Таким образом, нарушение баланса внутриклеточного содержания двухвалентных катионов может играть роль в увеличении агрегации тробмоцитов у больных сахарным диабетом и АГ.
Тромбоцитарные аномалии у больных сахарным диабетом и АГ можно представить следующим образом:
1. Увеличение адгезивности тромбоцитов;
2. Увеличение агрегации тромбоцитов;
3. Уменьшение времени жизни тромбоцитов;
4. Увеличение склонности к формированию тромбов in vitro;
5. Увеличение продукции тромбоцитами тромбоксана и других сосудосуживающих простаноидов;
6. Снижение выработки тромбоцитами простациклина и других сосудорасширяющих простаноидов;
7. Нарушение гомеостаза двухвалентных катионов в тромбоцитах;
8. Увеличение неферментного гликолиза тромбоцитарных белков, включая гликопротеины IIВ и IIIА [24].
У больных сахарным диабетом соотношение между свертывающей и антисвертывающей системами поддерживается несколькими механизмами [18, 32, 47]. Гиперкоагуляция и повреждения системы фибринолиза в сочетании с гиперактивацией тромбоцитов у больных сахарным диабетом ведут к АГ, гликемическим и липидемическим нарушениям с проявлениями повреждений сосудов [18, 32, 45]. Так, у больных сахарным диабетом, особенно при повреждении эндотелиальных клеток, микро- и макрососудистых нарушениях и при неудовлетворительной гипогликемической терапии наблюдается рост активности ряда компонентов свертывающей системы, включая вырабатываемый эндотелием фактор Виллебранда [18, 32, 45] Показано, что высокая концентрация компонентов VIII фактора ведет к гипергликемии, увеличению скорости образования тромбина и к росту окклюзирующих поражений сосудов у больных сахарным диабетом [45].
Увеличение связывания фибриногена и агрегация тромбоцитов у больных сахарным диабетом в ответ на воздействие аденозиндифосфата или коллагена опосредуется через увеличение образования простагландина Н2, тромбоксана А2 или их обоих [22, 23]. Рядом авторов показано, что увеличение продукции тромбоксана может быть скорее связано с высокими концентрациями в крови глюкозы и липидов (или их обоих), чем с увеличением взамодействия тромбоцитов и стенки кровеносных сосудов [41]. Однако обоснованность этих исследований in vitro позже была подвергнута сомнению работами in vivo. При определении экскреции с мочой большинства ферментных метаболитов тромбоксана В не удалось выявить статистически значимых отличий у больных диабетом с ретинопатией или без нее и в контрольной группе [11].
Липопротеидные нарушения и патология свертывающей системы, вызывающие инсулинорезистентность и АГ при ИНЗД, могут быть представлены следующим образом:
1. Увеличение содержания в плазме крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и липопротеина (а);
2. Уменьшение содержания липопротеида высокой плотности (ЛВП);
3. Увеличение содержания триглицеридов в плазме крови;
4. Увеличение окисления липопротеидов;
5. Увеличение гликолиза липопротеидов;
6. Увеличение содержания продуктов ЛНП;
7. Снижение активности липазы липопротеидов;
8. Рост фибриногена и ингибитора плазминогенного активатора-1;
9. Уменьшение содержания плазминогенного активатора и фибринолитической активности;
10 Уменьшение содержания ангиотензина III, уровней протеина С и S. [2, 39, 61].
При сахарном диабете и АГ развивается целый ряд анатомических и функциональных нарушений со стороны сосудистого эндотелия:
1. Увеличение содержания фактора Виллебранда в плазме крови;
2. Увеличение экспрессии, синтеза и содержания в плазме крови эндотелина-1;
3. Ограничение выработки простациклина;
4. Уменьшение выработки эндотелий-зависимого фактора расслабления (NO) и снижение чувствительности к нему;
5. Повреждение фибринолитической активности;
6. Нарушение деградации плазмина гликолизированным фибрином;
7. Увеличение эндотелиальной клеткой поверхности тромбомоделина;
8. Увеличение эндотелиальной клеткой прокоагулянтной активности;
9. Увеличение уровня конечных продуктов гликосилации [24].
Наличие гипергликемии, возможно, зависит от функции эндотелия [16, 24]. На изолированных сегментах сосудов, полученных у животных с сахарным диабетом, показано нарушение эндотелий-зависимого расслабления, которое можно было вызвать и инкубацией нормальных сосудов при высокой концентрации глюкозы [29, 46]. Гипергликемия активирует в эндотелиальных клетках протеинкиназу С, что может вызывать увеличение выработки сосудосуживающих простагландинов, эндотелина и ангиотензинпревращающего фермента, которые обладают непосредственным или опосредованным повреждающим действием на сосудодвигательную реактивность [3, 46, 56]. Более того, гипергликемия нарушает продукцию матрикса эндотелиальными клетками, что может вести к увеличению толщины основной мембраны. Гипергликемия увеличивает синтез эндотелиальными клетками коллагена IV типа и фибронектина с увеличением активности ферментов, вовлеченных в синтез коллагена [16]. Гипергликемия также задерживает репликацию и вызывает рост погибших эндотелиальных клеток, возможно, вследствие увеличения окисления и гликолиза [46].
Целый ряд метаболических и гемодинамических факторов могут оказывать влияние на дисфункцию эндотелия у больных диабетом и АГ. Гиперхолестеринемия, а, возможно, и гипертриглицеридемия нарушают эндотелий-зависимое расслабление [20]. Как инсулин, так и инсулиноподобный фактор роста (ИФР) могут оказывать действие на эндотелиальные клетки путем стимуляции синтеза ДНК [34]. Существует гипотеза, что эндотелиальная дисфункция при диабете связана с увеличением активности протеинкиназы С в сосудистом эндотелии, что приводит к увеличению тонуса сосудов и развитию атеросклероза [33].
ИФР-1 экспрессируется, синтезируется и выделяется гладкомышечными клетками. ИФР-1 так же, как инсулин, увеличивает K-Na-АТФ-азную активность гладкомышечных клеток и снижает сократимость сосудов [51].
Постоянная гипергликемия усиливает сосудистые заболевания, связанные с сахарным диабетом и АГ. В высоких концентрациях глюкоза оказывает непосредственное (независимое от осмомолярности) токсическое действие на эндотелиальные клетки сосудов [37]. Это токсическое действие может вести к уменьшению эндотелий-зависимого расслабления сосудов, увеличению вазоконстрикции, стимуляции гиперплазии гладкомышечных клеток, ремоделированию сосудов и развитию атеросклероза.
Гипергликемия также увеличивает образование продуктов гликосилации, которые накапливаются в сосудистой стенке [58]. Неферментная гликосилация белков проходит три стадии, которые in vivo зависят от степени и продолжительности гипергликемии, времени полураспада белка и проницаемости тканей по отношению к свободной глюкозе. Через целый ряд механизмов белки неферментной гликосилации способны воздействовать на ключевые процессы атерогенеза и сосудистого ремоделирования [58]. Показана взаимосвязь между накоплением конечных белковых продуктов гликосилации и сосудистыми заболеваниями [58]. Таким образом, продолжающаяся гипергликемия приводит к увеличению выработки внеклеточного матрикса и пролиферации гладкомышечных клеток с гипертрофией и ремоделированием сосудов. Гипергликемия связана со снижением эластичности соединительной ткани стенок артериол и увеличением пульсового давления. Кроме того, гипергликемия приводит к увеличению фильтрации глюкозы, что стимулирует работу переносчика натрия-глюкозы в проксимальных канальцах [30]. Задержкой натрия, вызванной гипергликемией, можно объяснить общее увеличение содержания натрия у больных сахарным диабетом [7]. На нарушение экскреции натрия при ИЗСД оказывает влияние целый ряд патогенетических факторов, связанных с повышением реабсорбции натрия в почечных канальцах. Реабсорбция натрия усиливается в присутствии глюкозы и кетоновых тел. Антинатрий-уретический эффект отмечен при использовании инсулина in vivo, причем инсулин лишь содействует реабсорбции натрия в проксимальных или дистальных канальцах почек [38].
Рассмотрение взаимосвязи сахарного диабета и АГ всеми авторами проводится с акцентом на поражение почек. Диабетическая нефропатия является ведущей причиной поздних стадий заболеваний почек в США [24]. АГ является существенным фактором риска прогрессирования поражения почек при сахарном диабете. Наконец, оценка взаимосвязи сахарного диабета, АГ и диабетической нефропатии может играть существенную роль в подборе рациональной лекарственной терапии.
Заболеваемость и смертность, как больных ИНСД, так и ИЗСД, во многом определяется развитием диабетической нефропатии [12, 15, 43]. Например, у больных ИЗСД с преходящей протеинурией смертность в 37-80 раз выше, чем в общей популяции здоровых людей [21, 15].
Патогенез диабетической нефропатии исследован ранее [14, 24]. Больные с генетической предрасположенностью к сахарному диабету, АГ или к обоим заболеваниям более уязвимы к сосудистым поражениям при развитии существенной гипергликемии, чем пациенты с той же степенью гипергликемии, но без генетической предрасположенности.
Субклинической стадии нефропатии, характеризующейся микроальбуминурией, или предшествует АГ, или ее развитие происходит наравне с повышением артериального давления. Использование 24-часового мониторирования АД у больных ИЗСД с микроальбуминурией без АГ выявило физиологическое ночное снижение АД. Данное обстоятельство тесно связано с развитием автономной нейропатии, которая может оказывать влияние на развитие диабетической нефропатии через изменение суточного профиля АД [40, 48, 52].
Патогенез влияния гиперинсулинемии и инсулинорезистентности на развитие АГ до конца неясен. Однако выяснено, что гиперинсулинемия может привести к АГ через эффекты сосудистого ремоделирования и атеросклеротических изменений.
Таким образом, при ИЗСД в отсутствие диабетической нефропатии АД чаще всего остается нормальным, но вскоре повышается (в пределах 1-2 лет) после появления признаков начальной стадии нефропатии - микроальбуминурии от 30 до 300 мг/сутки - и быстро прогрессирует по мере появления клинических признаков нефропатии и почечной недостаточности. Это указывает на то, что в основе гипертонии лежит почечный паренхиматозный механизм(ы) [9].
В отличие от этого при ИНСД АГ может развиваться до появления симптомов диабетической нефропатии и в 50% случаев уже имеется у больных при установлении диагноза ИНСД, так же, как и некоторые другие метаболические расстройства, например, ожирение и дислипидемия. Это дает основание полагать, что у таких больных перед возникновением сахарного диабета должны быть уже определенные гормональные и обменные нарушения в рамках АГ, а также то, что оба эти заболевания имеют общую патофизиологическую основу [9].
Выбор антигипертензивного препарата при сахарном диабете
Выбор антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом не прост, поскольку это заболевание накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства, учитывая спектр его побочных действий и, прежде всего, воздействие на углеводный и липидный обмен. При выборе оптимального антигипертензивного препарата при сахарном диабете необходимо учитывать сопутствующие сосудистые осложнения [10].
Диуретики
Применение препаратов этой группы у больных сахарным диабетом вполне оправданно, учитывая наблюдаемую задержку натрия и жидкости у больных как ИЗСД, так и ИНСД.
Однако, тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других диуретиков) повышают уровни глюкозы натощак и концентрацию гликозилированного гемоглобина, а также нарушают толерантность к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Предполагаемые механизмы нарушения толерантности к глюкозе при лечении тиазидными диуретиками включают уменьшение секреции инсулина и снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность) [8, 31]
Кроме того, использование тиазидных диуретиков способно увеличить риск возникновения сахарного диабета у лиц пожилого и старческого возраста. По данным 10-летнего исследования, тиазидные диуретики повышают риск развития сахарного диабета II типа независимо от других факторов риска [53]. Наконец, по данным ретроспективного исследования, тиазидные диуретики ускоряют развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом с АГ [59].
Таким образом, в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом с успехом могут применяться лишь петлевые диуретики и тиазидоподобные препараты. Первые не обладают диабетогенным эффектом, не нарушают метаболизм липидов и благоприятно воздействуют на почечную гемодинамику. Вторые не влияют на углеводный и липидный обмен и не ухудшают фильтрационную функцию почек, что делает безопасным их применение у больных с хронической почечной недостаточностью.
b-блокаторы
Как и тиазидные диуретики, b-блокаторы обладают спектром нежелательных метаболических эффектов: нарушают толерантность к углеводам, повышают инсулинорезистентность, обладают гиперлипидемическим эффектом. В основном, все метаболические эффекты b-блокаторов связаны с блокадой b2-адренорецепторов. Интересно, что b-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают незначительное влияние на углеводный обмен.
Создание селективных b-блокаторов во многом позволило преодолеть нежелательные метаболические эффекты этой группы препаратов. Тем не менее, важно помнить, что при увеличении дозы кардиоселективного b-блокатора эффект кардиоселективности "теряется". Не рекомендуется назначать b-блокаторы больным с ИЗСД с частыми гипо- и гипергликемиями, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (из-за развития автономной нейропатии). Субъективные ощущения развивающейся гипогликемии связаны с активацией адренергических рецепторов. Блокада последних может привести к развитию комы без субъективных предвестников [10].
а-блокаторы
Эти препараты не нарушают липидный обмен, но уменьшают атерогенность сыворотки крови, снижая уровень ЛНП и триглицеридов. Существенным побочным эффектом а-блокаторов является развитие постуральной гипотонии. Она часто осложняет течение диабета вследствие развития автономной полинейропатии [10].
Препараты центрального действия
Препараты центрального действия оказывают целый ряд побочных эффектов, которые могут быть весьма нежелательны у больных сахарным диабетом (сонливость, седативный эффект, сухость во рту, выраженный синдром отмены и провокация кризов АГ).
Новая группа препаратов этого ряда - антагонисты 12-имидазолиновых рецепторов (моксонидин) - лишены этих побочных эффектов и с наилучшей стороны зарекомендовали себя именно у больных сахарным диабетом [10].
Антагонисты кальция
Препараты этой группы не оказывают влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому их без опасений и с большой эффективностью можно применять у больных сахарным диабетом и АГ.
Ингибиторы АПФ
В последние годы эти препараты стали наиболее популярны в связи с их высокой гипотензивной активностью и небольшим количеством побочных эффектов. Как и антагонисты кальция, они метаболически нейтральны, устраняют инсулинорезистентность и способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Ингибиторы АПФ оказывают мощный органопротективный эффект, который приобретает особое значение у больных сахарным диабетом, страдающих от поражения сердца, почек, сосудов сетчатки. Кроме того, препараты этой группы оказывают антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки артериол.
Единственным противопоказанием для применения иАПФ у больных СД является двусторонний стеноз почечных артерий. Это осложнение нужно иметь в виду у больных с генерализованым атеросклерозом [10].
Таким образом, у больных с диабетической нефропатией ингибиторы АПФ, а также верапамил и дильтиазем можно считать антигипертензивными препаратами первого ряда. При недостаточной эффективности монотерапии ингибиторов АПФ следует добавить антагонист кальция или диуретик (в первую очередь индапамид) [8]. Представленные данные свидетельствуют о том, что подходы к лечению АГ у больных сахарным диабетом значительно отличаются от подходов к лечению неосложненной гипертонической болезни. Последнее утверждение в значительной мере основывается на знании практическим врачом побочных эффектов широкого арсенала применяемых гипотензивных средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Балаболкин М.И., Моисеев B.C. Сахарный диабет II типа: метаболический аспект и сосудистые осложнения // Клин. фармакол. и терапия. 1994. N3. С.64-65.
2. Громнацкий Н.И., Мельчинская Е.Н. Состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом с сопутствующей гипертонической болезнью // Диагностика, первичн. и вторичн. профилактика ИБС и гиперт.болезни: (клинико-эксперимент. исследование. Курск, 1994. С.35-37.
3. Демидова Т.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертонии и применения ингибиторов АКФ у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа : Автореф. дис. канд. мед. наук . Москва, 1997. 22с.
4. Джонссен Д., Деркс Ф. Гипертензия и диабет // Диабетография. 1995. N2. С.4-6.
5. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор) // Тер. архив. 1999. N10. С.15-20.
6. Орлов С.Н., Постнов И.Ю., Покудин Н.И., Кухаренко В.Ю. Транспорт катионов и индуцированный кальцием гемолиз в эритроцитах больных гипертонической болезнью и крыс со спонтанной гипертензией (сравнительный анализ) // Кардиология. 1989. N7. С.89-95.
7. Ослопов В.Н., Талантов В.В., Хасанов Э.Н. Взаимосвязь артериальной гипертензии и сахарного диабета с позиций нарушения транспорта ионов через мембрану клетки // Акт. вопросы клинич. диабетологии. Научн. труды. Казань, 1994. Т.3. С.22-27.
8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А . Артериальная гипертензия при сахарном диабете / Русский мед. журнал. 340-344
9. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Уханова Т.Ю. и др. Глюренорм при диабетической нефропатии: влияние на функциональное состояние почек и эндотелий сосудов // Пробл. эндокринол. 1996. N2. С.8-11.
10. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения / Сахарный диабет. 1999. N3. С. 19-23.
11. Alessandrini P., McRae J., Feman S., FitzGerald G.A. Thromboxane biosinthesis and platelet function in Type I diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -1988. Vol.319. P.208-212.
12. Andersen A.R., Sandahl Christiansen J., Andersen J.K., Kreiner S. et al. Diabetic nephropathy in type I (insulin-dependent diabetes): an epidemiological study // Diahetologia. -1983. Vol.37. P.1499-1504.
13. Anderson S., Brenner B.M. Experimental diabetes and hypertensive vascular disease // In: Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management. Ed. by Laragh J.H., Brenner B.M. New York: Raven Press. 1990. P.1677-1687.
14. Barkis G.L. Pathogenesis of hypertension in diabetes // Diabetes Rev. 1995. Vol.3. P.460-476.
15. Borch-Jehnsen K., Andersen P.K., Deckert T. The effect of proteinuria on relative mortality in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. 1985. Vol.28. P. 590-596.
16. Cagliero E., Roth Т., Roy S., Lorenzi M. Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced overexpression of basement membrane components in cultured human endothelial cells // Diabetes. 1991. Vol.40. P.102-110.
17. Cardiovascular disease and its risk factors in IDDM in Europe. EURODIAB IDDM. Complication Study Groop / Koivisto V.A.et al. // Diabetes Care. 1996. Vol. 19. N7. P.689-697.
18. Carmassi F., Morale M., Puccetti R. et al. Coagulation and fibrinolytic system impairment in insulin dependent diabetes mellitus // Thromb. Res. 1992. Vol.67. P.643-654.
19. Chair H., Sowers J.R. National high blood pressure education program working groop report on hypertension in diabetes // Hypertension. 1994. Vol.23. P. 145-158.
20. Creager M.A., Cooke G.P., Mendelsohn M. et al. Impaired vasodilatation of forearm resistence vessels in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1990. Vol.86. P.228-234.
21. Cuncha-Vaz J.G., Fonseca J.R., Abreu J.R.F., Lima J.J.R. Studies on retinal blood flow. II. Diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1978. Vo.96. P.809-811.
22. Davi G., Catalano I., Averna M., Notarbartolo A. et al. Thromboxane biosyntesis and platelet function in type II diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1990. Vol.322. P. 1769-1774.
23. Di Mino G., Silver M.J., Cerbone A.M. et al. Increased binding of fibrinogen to platelet in diabetes: the role of prostaglandins and thromboxane // Blood. 1985. Vol.65. P.156-162.
24. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions // J. of Hypertension. 1997. Vol.l5 (suppl 2). S55-S62.
25. Epstein M., Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. 1992. Vol. 19. P.403-418.
26. Erne P., Bolli P., Burgisser E., Buchler F.R. Correlation of platelet calcium with blood pressure: effect antihypertensive therapy // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 310. P.1084-1088.
27. Paris J., Vagn Nielsen H., Henriksen O., Parving H.-H. et al. Impaired autoregulation of blood flow in sceletal muscle and subcutaneous tissue in long-term type I (insulin-dependent) diabetic patients with microangiopathy // Diabetologia. 1983. Vol.25. P.486-488.
28. Fioretto P., Sambataro M., Copollina M.R. et al. Role of atrial natriuretic peptide in the pathogenesis of sodium retension in IDDM with and without glomerular hyperfiltration // Diabetes. 1992. Vol.41. P.936-945.
29. Gianturco S.H., Bradley W.A. Lipoprotein-mediated cellular mechanisms for atherogenesis in hypertriglyceridemia // Semin. Thromb. Hemost. 1988. Vol. 14. P. 165-169.
30. Harris R.C., Brenner B.M., Seifert J.L. Sodium-hydrogen exchange and glucose transport in renal microvillus membrane vessels from rats with diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 77. P.724-733.
31. Houston M.C. The effect of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive nondiabetic and diabetics / Amer. Heart J. 1988. Vol. 115. P.540-656
32. Ibbotson S.H., Wairnsley D., Davis J.A., Grant P.J. Generation of trombin activity in relation to factor VIII: concentrations and vascular complications in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. 1992. Vol.35. P.863-867.
33. Inoguchi Т., Xia P., Kunisaki M., Higashi S. et al. Insulin's effect on protein kinase С and diacyiglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues // Am. J. Physiol. 1994. Vol.267. P.E369-E379.
34. King G.L., Goodman A.D., Buzrey S., Masis A. et al. Receptors and growth-promoting effects of insulin and insulinlike growth factors on cells from bovine retinal capillaries and aorta // J. Clin. Invest. 1985. Vol. 75. P. 1028-1036.
35. Kohner E.M., Hamilton A.M., Saunders S.J. et al. The retinal blood flow in diabetes // Dabetologia. 1975. Vol.11. P.27-33.
36. Levy J., Gavin J.R.III., Sowers J.R. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism // Am. J. Med. 19994. Vol.96. P.260-273.
37. Lorenzi M., Cagloero E., Toledo S. Glucose toxity for human endothelial cells in culture: delayed replication, disturbed cell cycle and accelerated death // Diabetes. 1985. Vol.34. P.621-627.
38. Makimattila S., Mantysaari M., Groop P.H. et al. Hyperreactivity to nitrovasodilatators in forearm vasculature is related toautonomic dysfunction in insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation. 1997. Vol.95. P.618-625.
39. Modan M., Halkin H., Lusky A., Segal P. et al. Hyperinsulinemia is characterized by jointly disturbed plasma VLDL, LDL, and HDL levels // Arteriosclerosis. 1988. Vol.8. P.227-236.
40. Monteagudo P.Т., Nybrega J., Cezarini P.R. et al. Altered blood pressure profile, autonomic neuropathy and nephropathy in insulin-dependent diabetic patients // Eur. J. Endocrinol -1996. -Vol.135. P.683-688.
41. Mustard J.F., Packham M.A. Platelets and diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1984. Vol.311. P665-667.
42. Nadler J.L., Malayan S., Luong H., Shaw S. et al. Evidence that intracellular free magnesium deficiency plays a key role in increased platelet reactivity in type II diabetes mellitus // Diabetes Care. 1992. Vol. 15. P.835-841.
43. Nelson R.G., Pettit D.J., Carraher M.J.. Baird H.R. et al. // Effect of proteinuria on mortality in NIDDM // Diabetes. 1988. Vol.37. P.1499-1504.
44. Noorgaard H. Hypertension in insulin-dependent diabetes // Dan. Med. Bull. 1996. Vol.43. P.21-38.
45. Pasi К.J., Enayat M.S., Horrocks P.M., Wright A.D. et al. Qualitative and quantitative abnormalities ofvon Willebrand antigen in patients with diabetes mellitus // Thromb. Res. 1990. Vol.59. P.581-591.
46. Phillips G.B., Jing T.-Y., Resnick L.M., Barbagallo M. et al. Sex gormones and gemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension // J. Hypertens. 1993. Vol.11. P.699-702.
47. Pool P.E. The case for metabolic hypertension: is it time to restructure the hypertension paradigm? // Progr. Cardiovasc. Dis. 1993. Vol.36. P.1-38.
48. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy: an update // Hypertension. 1995. Vol.26. P.869-879.
49. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and hypertension: emerging therapeutic perspectives // Cardiovasc. Drug Rev. 1995. Vol.13. P.149-210.
50. Sowers J.R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis // J. Lab. Clin. Med. 1994. Vol.23. P.647-652.
51. Sowers J.R., Standley P.R., Ram J.L., Jacober S. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and hyperglykemia: contributing factors in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis // Am. J. Hypertens. 1993. Vol.6 (suppl.). P.260S-270S.
52. Spallone V., Gambardella S., Maiello M.R. et al. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients // Diab. Care. 1994. Vol. 17. P.578-584.
53. Skarfors E.T., Selenus K.I., Lithell H.O. Risk factors for development of noninsulin-dependent diabetes in middle-aged men / Brit. Med. J. 1991. Vol.303. P.755-760.
54. Standley P.R., Ali S., Bapna C., Sowers J.R. Increased platelet cytosolic calcium responses to low density lipoprotein in type II diabetes with and without hypertension // Am. J. Hypertens. 1993. Vol.6. P.938-943.
55. Standley P.R., Gangasani S., Prakash R., Sowers J.R. Human platelet calcium measurements: methodological considerations and comparisons with calcium mobilisation in vascular smooth muscle cells // Am. J. Hypertens. 1991. Vol.4. P.546-549.
56. Testamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endotelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. // J. Clin. Invest. 1991. Vol.87. P.1643-1648.
57. Vigstrup J., Mogensen C.E. Proliferative diabetic retinopathy: at risk patients identified by early detection of microalbuminuria // Acta Ophthalmol. 1985. Vol.63. 530-534.
58. Vlassara H. Recent progress on the biologic and clinical significance of advanced glycosylation and products // J. Lab. Clin. Med. 1994. Vol. 124. P. 19-30.
59. Walker W.G., Herman J., Yin D.P. et al. Diuretics accelerate diabetic nephropathy in hypertensive insulin-dependent and noninsulin-dependent subjects / Trans. Amer. Assoc. Phys. 1987. Vol. 100. P.305-315.
60. Zatz R., Brenner B.M. Pathogenesis of diabetic microangiopathy: the hemodynamic view // Am. J. Med. 1986. Vol.80. P.443-453.
61, Zavaroni I., Bonora E., Pagliara M. et al. Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance // N. Engl. J. M. 1989. Vol.320. P.702-706.
Поступила 5.05.2000 г.
