Гипотензивная эффективность и церебропротективные свойства карведилола у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа

Статьи

В.Ф. Мордовин, Н.В. Белокопытова, А.Ю. Фальковская, И.Ю. Ефимова
НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, 634012 Томк, ул. Киевская, 111

Hypotensive Activity and Cerebroprotective Properties of Carvedilol in Patients With Arterial Hypertension Associated With Type 2 Diabetes Mellitus

V.F. Mordovin, N.V. Belokopytova, A.YU. Falkovskaya, I.YU. Efimova
Research Institute for Cardiology of the Research Centre of RAMS Siberian Branch, ul. Kievskaya 111, 634012 Tomsk, Russia

Целью работы было изучение особенностей влияния карведилола на суточные профили артериального давления (АД) и изменения показателей перфузии головного мозга у больных с артериальной гипертонией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Исследования выполнены у 30 пациентов с эссенциальной АГ I—III степени, ассоциированной с СД 2-го типа в стадии компенсации и субкомпенсации, у которых исходно и после 24 недель лечения карведилолом выполняли суточное мониторирование АД, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга и определяли состояние углеводного и липидного обменов. Обнаружено, что под влиянием терапии произошло значительное снижение АД по данным его суточного мониторирования, которое сопровождалось уменьшением на 26% количества гипоперфузируемых секторов головного мозга (c2=6,04, р=0,014). При проведении пробы с аденозином количество гипоперфузируемых секторов уменьшилось с 136 до 117 секторов (c2=2,10, р=0,147), что свидетельствовало о тенеденции к улучшению реактивности сосудов мозга в ответ на сосудорасширяющие влияния. Препарат оказывал благоприятное влияние на метаболические показатели, причем снижение уровня глюкозы крови после приема пищи в динамике лечения было достоверным.

Ключевые слова: артериальная гипертония, сахарный диабет, суточное мониторирование артериального давления, гипоперфузируемые сектора головного мозга.

Aim of the study was to elucidate peculiarities of influence of carvedilol on 24-hour blood pressure (BP) profiles and changes of parameters of cerebral perfusion in patients with arterial hypertension (AH) associated with type 2 diabetes mellitus. Investigations were performed in 30 patients with I—III degree AH associated with type 2 diabetes of compensation and subcompensation stages. At baseline and after 24 weeks of treatment with carvedilol we carried out 24-hour BP monitoring, single photon emission computer tomography of the brain, and assessed the state of carbohydrate and lipid metabolism. According to data of 24-hour BP monitoring marked lowering of BP parameters occurred under the influence of therapy. This was accompanied with 26% decrease of the number of hypoperfused sectors of the brain (c2=6,04, p=0,014). During adenosine test number of hypoperfused sectors decreased from 136 to 117 (c2=2,10, p=0,147) what evidenced for a tendency to improvement of reactivity of cerebral vessels in response to vasodilating influences. The preparation exerted favorable effect on metabolic parameters and lowering of level of postprandial glycemia in dynamics of treatment was statistically significant.

Key words: arterial hypertension, diabetes mellitus, 24-hour blood pressure monitoring, hypoperfused sectors of the brain.

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы. К числу отличительных особенностей клинического течения этого заболевания относится его частое сочетание с избыточной массой тела и нарушениями углеводного и липидного обменов. Особое значение при этом придается более высокой распространенности у больных с АГ сахарного диабета (СД) 2-го типа, поскольку он является одним из основных факторов риска формирования атеросклероза и обусловленных им сердечно-сосудистых осложнений [1]. Вместе с тем, СД является самостоятельным фактором риска возникновения сосудисто-мозговых нарушений, обусловленных формированием диабетических ангио-патий [2]. Церебральные осложнения АГ также обусловлены формированием патологического ремоделирова-ния сосудов, поэтому нарушение углеводного обмена у пациентов с АГ может значительно увеличивать степень выраженности гипертензивной энцефалопатии.

Вследствие этого, при проведении гипотензивной терапии обязательно должно учитываться влияние используемых препаратов на показатели углеводного обмена. Особенно большое значение это имеет при назначении β-блокаторов, которые в последние годы все шире применяются для лечения пациентов с АГ и СД 2-го типа, хотя и оказывают в ряде случаев неблагоприятные метаболические влияния.

Карведилол, являющийся β-блокатором с дополнительными фармакологическими свойствами, обладает в этом отношении значительными преимуществами. Это объясняется наличием у препарата α-блокирующей активности, что нивелирует присущие β-блокаторам нежелательные метаболические эффекты, что является несомненным преимуществом препарата и делает его весьма перспективным для лечения больных с нарушениями углеводного обмена [3, 4].

Тем не менее следует отметить, что особенности гипотензивного действия карведилола, оцениваемого по изменениям суточных профилей АД, и его влияние на сосудисто-мозговые нарушения у больных с АГ в сочетании с СД 2-го типа остаются недостаточно изученными.

В связи с этим, целью данной работы стало изучение гипотензивной эффективности карведилола по данным суточного мониторирования АД (СМАД) и определение его влияния на метаболические показатели и состояние перфузии головного мозга у больных АГ и СД 2-го типа.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с верифицированным диагнозом эссенциальной АГ I—III степени по классификации ВОЗ (1999), ассоциированной с СД 2-го типа в стадии компенсации и субкомпенсации. Всего были включены 30 больных без очаговой неврологической симптоматики: 5 мужчин и 25 женщин, средний возраст 52,8±0,6 года. Длительность АГ на момент исследования составляла 9,3±1,2, СД — 5,2±0,8 года. Коррекцию гипергликемии проводили с помощью диеты у 3 (10%) человек, а также пероральными сахароснижающими средствами: с помощью препаратов из группы сульфаниламидов второго поколения — у 12 (40%), с помощью препаратов из группы бигуанидов — у 7 (23%), комбинацию сульфаниламидов и бигуанидов использовали у 8 (27%) больных.

За 14 дней до включения в исследование у всех пациентов отменяли предыдущую гипотензивную терапию (период “вымывания”), кроме нифедипина или каптоприла, которые пациенты принимали по мере необходимости.

Лабораторные исследования включали определение базального уровня глюкозы крови и уровень ее после приема пищи (так называемая постпрандиальная гликемия), общего холестерина (ХС), гликозилированного гемоглобина (HbA1c). СМАД выполняли с использованием системы полностью автоматического измерения АД ABPM-04 (Meditech, Венгрия). Исследование проводили в течение 24 ч с интервалами 15 мин во время бодрствования и сна. Период ночного сна определяли индивидуально по дневникам мониторирования. Учитывали данные, включающие в себя не менее 80% эффективных измерений. За ориентировочно нормальные значения АД днем принимали У 20 больных до назначения карведилола и спустя 6 мес его использования проводили однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) головного мозга с ^99mTc-гексаметилпропиленаминоксимом.

Исследование выполняли на гамма-камере “Омега 500” (“Technicare”, США—ФРГ) в покое и на пике аденозиновой пробы (АТФ). Регистрацию изображений и обработку томограмм проводили на компьютерной системе “Сцинти” производства НПО “Гелмос” (Россия). У каждого пациента в общей сложности были проанализированы 36 зон интереса (ЗИ). В каждой ЗИ оценивали локальное поглощение радиофармпрепарата (РФП) веществом мозга по соотношению счета в исследуемой ЗИ к таковой по срезу в целом. За относительно гипоперфузируемые сектора принимали те, в которых накопление индикатора составило менее 95% по сравнению с контралатеральной стороной.

После выполнения предусмотренных протоколом обследований пациенты принимали β-блокатор с вазодилатирующими свойствами карведилол (Акридилол®, ОАО “АКРИХИН”, Россия) в стартовой дозе 6,25— 12,5 мг/ сут, которую увеличивали до 25—75 мг/сут, препарат принимался 1—2 раза в сутки в индивидуально подобранной дозе. Средняя суточная доза препарата составила 37,7±3,01 м г.

После 6 мес терапии лабораторные исследования, СМАД, ОЭКТ головного мозга выполняли повторно.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica, версия 5.0 (“StatSoft.” Inc, США). Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде M±m, где М — среднее арифметическое, m — ошибка среднего, и Me (Q25—Q75), где Me — медиана, Q25 — 25-й квартиль, Q75 — 75-й квартиль, n — объем выборки. Для выявления возможных взаимосвязей проводили корреляционный анализ с использованием непараметрического рангового критерия Спирмена и коэффициентов парных корреляций Пирсона. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия χ2. Достоверность различий в динамике лечения определяли с помощью критерия t Стьюдента для параметрических переменных и непараметрического критерия Манна—Уитни (U-test). Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Под влиянием лечения карведилолом у больных с АГ в сочетании с СД наблюдалось достоверное снижение врачебно регистрируемых показателей систолического АД на 24,7 мм рт.ст. (рПереносимость карведилола была хорошей, побочных эффектов, требовавших прекращения лечения, отмечено не было.

Высокая гипотензивная эффективность препарата была обнаружена при использовании метода СМАД (табл. 1).

Таблица 1. Влияние карведилола на средние значения АД, ЧСС по результатам СМАД*

Показатель	До лечения	Через 6 мес терапии
Среднесуточное САД, мм рт.ст.	145,4 (141,1-157,7)	134,3 (132,2-145,9)***
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.	84,7 (78,9-92,5)	75,4 (71,9-85,1)***
Суточный индекс САД, %	8,6 (1,6-11,4)	8,8 (4,9-13,1)
Суточный индекс ДАД, %	11,1 (6,2-16,9)	15,4 (9,5-19,5)
Среднесуточная ЧСС, уд/мин	76 (71-80)	68 (63-73)**
Среднедневное САД, мм рт.ст.	152,8 (144,6-160,6)	138*** (132,9-146,1)
Среднедневное ДАД, мм рт.ст.	89,6 (84,4-94,4)	79,5 (76-87,1)***
Средненочное САД, мм рт.ст.	140,7 (128,9-149,2)	125,4 (120,7-136,2)**
Средненочное ДАД, мм рт.ст.	77,9 (69-86,0)	66,6 (65-74,5)**

Примечание: ЧСС — частота сердечных сокращений.* — данные представлены в виде Me (Q25—Q75). Различия показателей по сравнению с исходными достоверны (** —p

Из представленных в табл. 1 данных следует, что использование карведилола обеспечивало достоверное равномерное снижение АД на протяжении суток, с сохранением его физиологического снижения в ночные часы. В большей степени карведилол влиял на снижение ДАД как в среднем за сутки, так и в дневное и ночное время. Также достоверно снижалась среднесуточная ЧСС. Это свидетельствует, что хотя препарат и обладает комплексом фармакологических свойств, β-блокирующая активность является доминирующей.

Под влиянием терапии карведилолом происходили благоприятные метаболические изменения, в частности, даже у пациентов, не достигших нормализации АД по данным СМАД, обнаружено снижение уровня глюкозы крови после приема пищи (от 10,07±1,12 до 7,4±0,7 ммоль/л, p=0,012). Кроме того, наблюдалась тенденция к снижению уровня HbA1c от 8,4 (7,91— 9,64)% до 8,2 (7—9,02)%, p=0,06. Повышения содержания в крови общего ХС отмечено не было, а отношение ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП)/ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) даже уменьшилось (табл. 2).

Таблица 2. Влияние терапии карведилолом на показатели липидного и углеводного обмена*

Показатель	До лечения	После лечения
Базальный уровень глюкозы крови, ммоль	6,24 (4,7-10,2)	6,17 (4,7-8,7)
Уровень глюкозы крови после приема пищи, ммоль/л	10,6 (8,0-13,7)	8,0 (7,4-9,0)**
HbA1c ,%	8,4 (7,91-9,64)	8,2 (7-9,02)***
Общий ХС, ммоль/л	6,5 (5,4-7,01)	6,3 (5,4-7,02)
ХС ЛПНП/ЛПВП	4,2 (3,21-5,14)	3,97 (3,0-5,1)
Инсулин базальный, мкЕД/л	14,9 (10,6-23,1)	16,9 (12,01-22,2)

Примечание: * — данные представлены в виде Me (Q25—Q75). Различия показателей по сравнению с исходными достоверны (** - p

По данным перфузионной ОЭКТ головного мозга, у всех включенных в исследование больных были выявлены нарушения перфузии мозга, причем из проанализированных 720 ЗИ в 138 (19%) отмечалось снижение аккумуляции РФП по сравнению с контралатеральной стороной. Участки нарушения перфузии выявлялись во всех регионах мозга, но большее их количество определялось в лобной и височной областях, что согласуется с данными литературы [6, 7] и обусловлено поражением корково-медуллярных артерий, кровоснабжающих эти сегменты и наиболее подверженных изменениям. Корреляционный анализ данных перфузионной сцинтигра-фии мозга и показателей СМАД позволил выявить связь между степенью выраженности нарушений перфузии головного мозга и недостаточным снижением АД в ночные часы (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость количества гипоперфузируемых секторов головного мозга от степени ночного снижения АД. R=-0,454, р=0,025

После 6 мес лечения карведилолом отмечалось значительное улучшение перфузии головного мозга, что выражалось в уменьшении на 26% количества гипоперфузируемых секторов (со 138 до 103 секторов, c2=6,04, р=0,014). Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась в височной области слева (c2=6,19, р=0,012) (рис. 2). При пробе с АТФ количество гипоперфузируемых секторов уменьшилось со 136 до 117 (χ2=2,10, р=0,147), что указывало на тенденцию к улучшению реактивности сосудов мозга в ответ на сосудорасширяющие влияния.

Рис. 2. Влияние карведилола на количество гипоперфузируемых секторов по результатам перфузионной сцинтиграфии головного мозга у пациентов с АГ и СД 2-го типа.

Следует также отметить, что при проведении корреляционного анализа динамики показателей СМАД и результатов перфузионной сцинтиграфии мозга была обнаружена связь между изменениями суточных профилей АД и количеством гипоперфузируемых участков головного мозга. В частности, восстановление физиологических циркадных ритмов АД под влиянием терапии, выражавшееся в увеличении суточного индекса, достоверно коррелировало с уменьшением количества зон гипоперфузии головного мозга (R=—0,448 ; p=0,047 и R=—0,475; p=0,034 соответственно).

Обсуждение

Оценка гипотензивной эффективности карведилола показала, что у больных с АГ и СД препарат обладает способностью значительно снижать АД как по данным его врачебных измерений, так и по показателям СМАД. Особенность гипотензивного действия карведилола заключалась в том, что под его влиянием существенное снижение АД происходило при сохранении физиологического ритма его суточных колебаний и в то же время не сопровождалось чрезмерным снижением АД в ночные часы. Не менее важно отметить достоверное уменьшение ЧСС под влиянием терапии, что свидетельствовало о преобладании β-блокирующей активности по сравнению с α-блокирующими свойствами. Особенно важно, что симпатолитическое действие препарата проявлялось преимущественно в дневные часы, в период наибольшей активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

По современным представлениям, у больных с АГ в сочетании с СД для максимального снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений требуется более агрессивный контроль АД, при этом обязательно должно учитываться влияние используемых препаратов на метаболические показатели [5]. Кроме того, поскольку пациенты с АГ в сочетании с СД 2-го типа имеют наиболее высокий риск возникновения сосудисто-мозговых осложнений, желательно, чтобы препараты, используемые для их лечения, наряду с выраженным снижением АД и метаболической нейтральностью обладали церебропротективными свойствами.

По данным ряда исследований [6], β-блокаторы у больных АГ без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ИБС, хроническая сердечная недостаточность) повышают риск развития инсульта и не могут рассматриваться как препараты первого ряда для лечения АГ. Тем не менее, при анализе возрастных групп, было выявлено, что неблагоприятные эффекты при начальной терапии АГ β-блокаторами наблюдаются только у пациентов старше 60 лет, тогда как у больных АГ молодого и среднего возраста препараты этой группы, напротив, успешно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения [7]. Авторы объясняют эту закономерность тем, что для пациентов преклонного возраста характерно снижение эластичности и повышение резистентности сосудистой стенки, тогда как у больных АГ молодого и среднего возраста наблюдается увеличение сердечного выброса (в пределах нормы) и снижение резистентности сосудов. Исходя из этого, небезосновательно можно предположить, что препараты, снижающие сердечный выброс и не улучшающие эластичность (податливость) периферических сосудов (такие как β-блокаторы), могут повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (прежде всего инсульта) у пациентов старше 60 лет с АГ без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ИБС, хроническая сердечная недостаточность).

И все же данные, касающиеся влияния β-блокаторов на состояние перфузии головного мозга, довольно противоречивы и недостаточно хорошо изучены.

Так, в исследовании CIBIS II при анализе подгрупп выявлено достоверно большее число инсультов в группе бисопролола по сравнению с группой плацебо [8]. В исследовании TEST с атенололом не было зафиксировано достоверного снижения риска развития нарушения мозгового кровообращения [9].

Прямо противоположные результаты были получены в исследовании, выполненном Y. Nagakawa и соавт. [10]: у больных АГ пожилого возраста (старше 60 лет) на фоне терапии карведилолом было отмечено улучшение кровотока мозга (измеренного с помощью допплерометрии), периферической гемодинамики и кровотока в общей сонной артерии. Кроме того, при лечении карведилолом (в этом же исследовании) улучшались реологические показатели крови: агрегация эритроцитов, вязкость плазмы, способность эритроцитов к деформации, количество факторов агрегации тромбоцитов, что также может влиять на показатели гемодинамики мозга [10]. В другом сравнительном двойном слепом перекрестном исследовании в группе пропранолола у больных АГ на фоне снижения АД отмечалась тенденция к уменьшению перфузии головного мозга, тогда как в группе карведилола подобных изменений не отмечено [11]. Таким образом, нормализация АД далеко не всегда означает улучшение гемодинамики мозга.

Данные нашего исследования продемонстрировали значительное улучшение перфузии головного мозга после 6 мес лечения карведилолом, что выражалось в уменьшении количества гипопефузируемых секторов на 26%.

Таким образом, неправильно было бы утверждать, что все β-блокаторы оказывают одинаковое влияние на гемодинамику мозга.

Важным преимуществом карведилола, выделяющим его среди других β-блокаторов, а возможно, и определяющим его церебропротективную активность является периферическая вазодилатация (главным образом за счет α-блокирующих свойств). Это же преимущество ставит его в один ряд с антагонистами кальция (АК) и тиазидными диуретиками (ТД) в плане снижения риска развития нарушений мозгового кровообращения.

К сожалению, крупных рандомизированных исследований по сравнению церебропротективной функции карведилола, других β-блокаторов, АК и ТД не проводилось.

Тем не менее интересные результаты были получены в экспериментальных исследованиях на животных, где карведилол оказывал нейропротективное действие после искусственно вызванной локальной ишемии головного мозга, уменьшались объем зоны ишемии и степень выраженности нарушений неврологических функций [12]. В ряде других экспериментальных исследований карведилол, введенный за 2—4 дня до развития ишемии головного мозга, препятствовал гибели нейронов в зоне дефицита кровоснабжения, были отмечены уменьшение апоптоза, снижение активности воспалительных цитокининов, фактора некроза опухоли и интерлейкина-1β, кроме того, зона ишемии оказалась на 40% меньше, чем в группе контроля [13, 14].

По-видимому, при лечении карведилолом в увеличении перфузии головного мозга помимо вазодилатирующих свойств задействовано еще множество механизмов, среди которых улучшение реологических свойств крови, уменьшение апоптоза, снижение активности воспалительных цитокинов, уменьшение резистентности сосудов и т.д. Гипотензивное действие карведилола может рассматриваться лишь как один из множества факторов, определяющих церебропротекцию.

Таким образом, результаты нашего исследования в полной мере сопоставимы с таковыми зарубежных и экспериментальных исследований.

В этой связи следует отметить, что способность карведилола улучшать перфузию головного мозга представляется одним из наиболее важных органопротективных свойств препарата, что позволяет рекомендовать его для более широкого использования при лечении больных АГ с признаками хронической недостаточности мозгового кровообращения.

Еще одним важным преимуществом карведилола, отличающим его от селективных β-блокаторов, является то, что препарат не только не оказывает негативного влияния на метаболические показатели, но и достоверно улучшает гликемический профиль. Так, в нашем исследовании даже у пациентов, еще не достигших нормализации АД (по данным суточного мониторирования), происходило снижение уровня глюкозы крови после приема пищи (p=0,012), а также отмечалась тенденция (вследствие небольшого срока наблюдения) к снижению уровня HbA1c (p=0,06). Полученные нами результаты согласуются с таковыми многоцентровых рандомизированных исследований [15, 16]. Следует отметить, что в исследовании COMET в группе больных, получавших карведилол, было отмечено снижение на 22% риска развития гипергликемии, диабетической комы и гангрены по сравнению с таковым в группе метопролола [17]. Уровень глюкозы крови после приема пищи и HbA1c — основные показатели нарушения углеводного обмена. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, HbA1c признан оптимальным и необходимым показателем для контроля СД, позволяющим оценить уровень глюкозы крови в предшествующие 4—8 нед, и является достоверным маркером компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода. По данным многофакторного анализа, уровень НbA1c 6—7% (норма Кроме того, существует связь между уровнем глюкозы в крови после приема пищи и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Гипергликемия после приема пищи часто отмечается до выявления повышенного уровня глюкозы натощак. У пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа довольно часто проявляются признаки микроциркуляторных и сосудистых поражений (нарушения функции эндотелия, функциональная ригидность сосудов) [20]. Это служит прямым доказательством того, что даже латентная гипергликемия негативно влияет на эндотелий сосудов.

Гипогликемическое действие карведилола можно объяснить действием препарата на α1-адренорецепторы вследствие повышения чувствительности тканей к глюкозе и инсулинозависимой утилизации глюкозы тканями. Механизмом этих явлений может быть снижение АД, с одной стороны, или увеличение кровотока в мышечной ткани, с другой [21]; кроме того, нивелируется негативное влияние на углеводный и липидный обмен, присущее селективным β-блокаторам без дополнительных свойств [22].

Таким образом, карведилол обладает гипогликемическим и церебропротективным свойствами, что особенно важно при лечении пациентов с АГ в сочетании с СД 2-го типа, так как у больных этой категории признаки сосудисто-мозговой патологии встречаются особенно часто и являются наиболее выраженными, поскольку СД может служить самостоятельной причиной их возникновения.

Выводы

1. У больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа карведилол (Акридилол®) является высоко эффективным и безопасным гипотензивным средством. По данным суточного мониторирования АД использование карведилола приводит к достоверному снижению АД при сохранении физиологических ритмов его суточных колебаний.
2. Снижение уровней АД под влиянием терапии карведилолом сопровождается уменьшением количества гипоперфузируемых секторов головного мозга.
3. Препарат оказывает благоприятное метаболическое влияние, что выражается в достоверном снижении уровня глюкозы крови после приема пищи. Это делает его более предпочтительным для лечения пациентов с артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа.

ЛИТЕРАТУРА
1. Epstein M., Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension. 1992; 19:403—418.
2. Шпрах В.В., Фалилеева Л.А., Акулова Е.М. и др. Дисциркуляторная энцефалопатия у больных с сахарным диабетом. Неврол журн 1998;6.
3. Bakris G.L., Fonseca V. et al. for the GEMINI Investigators. Metabolic Effects of Carvedilol and Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. A Randomized Controlled rial. JAMA 2004;292:2227—2236.
4. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefne the role of beta-blocking agents? Am.J.Hypertens.1998;11: 1258— 1265.
5. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension . J.Hypertens. 2003; 21: 1011—1053.
6. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should β-blockers remain frst choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545— 1553.
7. Khan N., McAlister F.A. Re-examining the effcacy of β-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ; 2006, June 6: 174(12)—1737.
8. Dargie H. Resent clinical data regarding the use of beta-blockers in heart failure: focus on CIBIS II. Heart 1999; (supplement IV): IV2—IV4.
9. Eriksson S., Olofsson B.O. Atenolol in the secondary prevention after stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 21—25.
10. Nagakawa Y, Akedo Y, Kaku S. et al. Effects of carvedilol on common arterial fow, peripheral hemodinamics, and hemorheologic variables in hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 1990; 38 Suppl 2:S115 — 119.
11. James I.M., Yogendran L., McLaughlin K. et al. Blood pressure lowering and cerebral fow: a comparison of the effects of carvedilol and propranolol on the cerebral circulation in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 1:S40—43.
12. Goyagi T., Kimura T., Nishikawa T. et al. Beta-adrenoreceptor antagonists attenuate brain injury after transient focal ischemia in rats. Anesth Analg 2006 Sep.; 103(3): 658—663.
13. Savitz S.I., Erhardt J.A., Anthony J.V. et al. The novel beta-blocker carvedilol, provides neuroprotection in transient focal stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2000 Fug; 20(8): 1197—1204.
14. Strosznajder R.P., Jesko H., Dziewulska J. Effect of carvedilol on neuronal survival and poly(ADP-ribose) polymerase activity in hippocampus after transient forebrain ischemia. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2005; 65(2): 137—143.
15. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. GEMINI investigators. JAMA. 2004. 292(18): 2227—2236.
16. Stroe A.F., Gheorghiade M. Carvedilol: -blockade and Beyond. Rev Cardiovasc Med. 2004; 5(suppl 1): S18—S27.
17.Poole—Wilson P.A., Swedberg K, Cleland J.G. et al. COMET: randomized controlled trial. Lancet. 2003; 362: 7—13.
18. Roberto A. Corpus. Am J Cardiol 2003; 92:1282— 1286.
19. The DECODE Study Group: Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2—hour diagnostic criteria. Arch.Intern.Med. 2001;161:397—405.
20. Owens D.R. Luzio S.D., Coates P.A. Diabet Med 1996; 13 (Suppl. 6):S19—S24.
21. “Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний” под. редакцией Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова: 2004 г., стр. 91.
22. Giugliano D., Acampora R., Marfella R et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized controlled trial. Ann.Intern.Med.— 1997;126:955—959.

Комментарии