​Особенности течения и лечения риносинуситов у беременных

Карпищенко С.А., Шумилова Н.А.
Кафедра оториноларингологии с клиникой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Журнал оториноларингологии и респираторной патологии, Vol .24, № 4, 2018

Лечение риносинусита у беременных представляет сложности в связи с отсутствием структурированных рекомендаций, основанных на доказательной базе, что обусловлено этическими проблемами в проведении подобных исследований. Имеющиеся за рубежом рекомендации экспертной группы по лечению синуситов в период гестации описывают только возможные риски, связанные с применением различных групп препаратов. Ни одно лекарственное средство, используемое для лечения синуситов, в том числе солевые растворы, не имеют доказательств их эффективности при риносинуситах у беременных. Назначение лекарственной терапии в период гестации должно проводиться после оценки ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для плода и основываться на инструкции к применению препаратов. Помимо инфекционных причин развитие синусита в период гестации может быть обусловлено аллергическим ринитом, а также ринитом беременных. Среди факторов, которые могут способствовать развитию и ухудшению течения ринита при беременности, рассматриваются гастроэзофагеальный рефлюкс и хронический тонзиллит. В доступной литературе практически отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения местных средств с антисептическим действием в период гестации. По последним данным, препаратом антимикробного действия, местное применение которого при ринитах и риносинуситах согласно инструкции разрешено при беременности, является Окомистин, капли глазные, ушные, назальные. Своевременное лечение ринита у беременных должно рассматриваться с позиции профилактики не только синусита, а также бронхообструкции, осложнений течения беременности и фетальной патологии.
Ключевые слова: беременность, синусит, ринит, окомистин

The course and treatment of rhinosinusitis in pregnant woman

Karpishchenko S.A, Shumilova N.A.
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Department of Otorhinolaryngology

Treatment of rhinosinusitis in pregnant women is difficult due to the lack of structured recommendations for the management of this category of patients, based on evidence, due to ethical problems in conducting such studies. Available abroad recommendations of the expert group for the treatment of sinusitis in pregnant women describe only the possible risks associated with the use of various groups of drugs. None of the drugs used to treat sinusitis, including saline solutions, have no evidence of their effectiveness in rhinosinusitis in pregnant women. Prescription of drug therapy in pregnant women should be carried out after assessing the expected benefits to the mother and the potential risk to the fetus and be based on instructions for the use of drugs. In the gestation period, in addition to infectious causes, the development of sinusitis may be due to allergic rhinitis and rhinitis of pregnant women. Gastroesophageal reflux and chronic tonsillitis are among the reasons that can contribute to the development and worsening of the course of rhinitis during pregnancy. In the available literature, there are practically no data on the safety and efficacy of using local agents with antiseptic action during pregnancy. Okomistin is the only antimicrobial drug, the local application of which for rhinitis and rhinosinusitis according to the instructions for use is allowed during gestation. Timely treatment of rhinitis in pregnant women should be considered from the standpoint of preventing not only sinusitis, but also bronchial obstruction, complications of the course of pregnancy and fetal pathology.
Key words: pregnancy, sinusitis, rhinitis, okomistin.

Актуальность. Приблизительно 20-40% женщин детородного возраста имеют проявление ринита и синусита, и 10-30% из них отмечают нарастание симптомов во время беременности [1]. Плохо контролируемое течение риносинусита может иметь значительные неблагоприятные последствия для качества жизни матери и исходов беременности. Описаны случаи возникших на фоне риносинусита осложнений в период гестации [2, 3]. Отсутствие достоверных данных по безопасности лекарственных средств во время беременности ограничивает способность врачей в выборе лечебной тактики при лечении женщин в период гестации.

Доказательная база по лечению риносинуситов у беременных.
В доступной литературе данные по лечению риносинусита во время беременности весьма ограничены [4]. Имеющиеся российские и зарубежные руководства по лечению риносинусита, в том числе Американской академии Отоларингологии - хирургии головы и шеи и Европейского Общества Ринологов [5, 6], не предлагают структурированных рекомендаций для оториноларингологов по лечению риносинусита у беременных.

Отсутствие достоверной доказательной базы по эффективности и безопасности фармакотерапии у беременных связано с медицинскими и этическими проблемами в проведении подобных исследований. Единственным перспективным методом оценки результатов лечения различной патологии в период гестации может служить ретроспективный анализ большого количества наблюдений за женщинами с различной патологией во время беременности [7].

В США в 2016 году проведен систематический обзор по лечению ринитов и риносинуситов при беременности с использованием баз данных MEDLINE и EMBASE. На основании анализа 3052 тезисов, и отобранных из них 88 полных рукописей ни один из рассмотренных методов лечения риносинусита не получил доказательств эффективности в период гестации, в том числе: топические и системные кортикостероиды, антибактериальная терапия, антилейкотриеновые препараты, аллергенспецифическая иммунотерапия, антигистаминные препараты, деконгестанты. По результатам исследования была собрана международная многодисциплинарная группа из 7 экспертов, в которую вошли специалисты из области ринологии, аллергологии и иммунологии, акушерства и гинекологии [7]. Итогом работы комиссии послужила разработка клинических рекомендаций по ведению риносинуситов в период гестации, которые основаны на мнении экспертной группы и описывают только возможные риски, связанные с применением различных групп лекарственных средств у беременных с синуситом. По мнению авторов, данные рекомендации в настоящее время несут в себе наиболее полную информацию о ведении риносинуситов у беременных. Тем не менее, учитывая отсутствие объективных доказательств, рекомендации экспертной группы могут быть отнесены только к категории D (контролируемые или наблюдательные исследования у беременных женщин выявили риск для плода, однако преимущества терапии могут перевешивать потенциальный риск). Единственным абсолютно безопасным для беременных признается использование солевых растворов, однако даже они не имеют доказательств эффективности при риносинуситах в период гестации.

Предпосылки к развитию риносинуситов у беременных.
В период гестации, помимо инфекционных причин, развитие синусита может быть обусловлено аллергическим ринитом, а также ринитом беременных [8]. Ринит беременных определяют как заложенность носа, которая возникает на последних шести неделях гестации или ранее (при отсутствии аллергической предрасположенности и признаков инфекции верхних дыхательных путей) и исчезает в течение 2 недель после родов [9, 10]. Причина возникновения явлений ринита у беременных до конца не ясна. Многие авторы придерживаются гормональной теории развития ринита в период гестации. Считается, что за счет повышенной концентрации эстрогенов и прогестерона в крови в период беременности происходит кровенаполнение и периваскулярный отек слизистой оболочки носа. Эстрогены путем влияния на холинэргическую активность также вызывают усиление секреции желез слизистой оболочки носа [11, 12]. Однако, ряд исследований опровергают гормональную теорию ринита. В частности, установлено отсутствие влияния прогестерона на развитие симптомов ринита у беременных, а прямое влияние эстрогенов, хорионического гонадотропина и плацентарного гормона роста на ринит беременных не изучено [13, 14, 15, 16, 17, 18].

По результатам исследования группы из 691 беременной с явлениями ринита, вазомоторная форма заболевания наблюдается в 59% случаев, аллергическая - в 36% [19]. Преимущественно, симптомы ринита развиваются в I триместре беременности, когда риск лекарственной терапии наиболее высок. При наличии ринита до беременности, нарастание его симптомов в период гестации происходит в трети случаев. Нарастающая заложенность носа у беременных может не только способствовать развитию синусита, нарушать качество жизни пациенток, приводить к возникновению обструктивного апноэ во сне, дневной усталости, увеличивая риск фетальных осложнений, но и вызывать осложнения у матери в виде гипертонии и преэклампсии, а также задержку внутриутробного развития у плода и низкий балл по шкале Апгар [20, 21, 22].

Среди причин, которые могут способствовать развитию и ухудшению течения ринита при беременности рассматриваются гастроэзофагеальный рефлюкс, проявления которого в виде рефлюкс-индуцированных изменений в гортаноглотке отмечают у беременных с ринитом в 85-90% случаев, а также ухудшение течения хронического тонзиллита - в половине случаев [19, 23]. Развитие гастроэзофагеального рефлюкса в период гестации обусловлено комплексом причин: ростом внутрибрюшного давления, слабостью нижнего пищеводного сфинктера, развитием желудочных дизритмий под действием прогестерона и эстрогена, снижением чувствительности сфинктера к физиологическим раздражителям [19]. По данным литературы, на изжогу предъявляют жалобы 30-50% беременных [24], что не может не влиять на состояние верхних дыхательных путей в период гестации. Лечение хронического тонзиллита и гастроэзофагеального рефлюкса у беременных с сопутствующим ринитом позволяет уменьшить проявления ринита и потребность в интраназальных кортикостероидах, а эффективность такого комплексного лечения достигает 70% [19, 23]. Хронический тонзиллит у беременных часто сочетается с патологией мочевыводящих путей, сердечно-сосудистой системы и более, чем в половине случаев, характеризуется ухудшением течения в периоде гестации, что может способствовать не только нарастанию симптомов ринита, но и являться предрасполагающим фактором к прерыванию беременности и инфицированию плаценты [25].

Особого наблюдения требуют беременные с ринитом и бронхиальной астмой. При анализе группы из 102 беременных с аллергическим ринитом и сопутствующей бронхиальной астмой, ухудшение течения астмы в период гестации отмечено в 20,6% случаев. Кроме того, при наблюдении за 246 женщинами с аллергическим ринитом, в 5% случаев установлен дебют бронхиальной астмы в период гестации [19, 26]. Таким образом, лечение ринита у беременных должно рассматриваться не только с позиций профилактики развития синусита, но и риска появления и нарастания бронхиальной обструкции.

Лекарственные средства для лечения риносинуситов у беременных.
До 2015 года обоснованием для назначения лекарственных средств в период гестации служила система FDA (Food and Drug Administration), согласно которой препараты были разделены на 5 классов по безопасности применения у беременных: A (с отсутствием риска), B (при отсутствии доказательств риска), C (риск не исключен), D (риск доказан) и X (противопоказаны). При этом система FDA имела свои недостатки [27]: классифицирование лекарственных средств осуществлялось на основании результатов доклинических испытаний, без учета срока гестации, также классифицированию не подвергались новые препараты, в категорию В с наиболее высоким профилем безопасности по данной классификации могли быть отнесены лекарственные средства с условным негативным влиянием на плод. Недостатки системы FDA привели к приостановлению дальнейшего классифицирования лекарственных средств с мая 2015 года [28], однако альтернативы данной системе в настоящее время не разработано. Таким образом, на сегодняшний момент единственным основанием к назначению терапии у беременных может являться только инструкция к применению лекарственных препаратов [29].

Системная антибактериальная терапия составляет 21,5% среди назначаемых беременным лекарственных средств [30]. Однако контролируемых исследований по эффективности антибактериальной терапии при лечении острых и хронических форм риносинуситов в период гестации в литературе нет [7]. По мнению международного центра репродуктивной токсикологии, препаратами выбора у беременных и кормящих являются пенициллины [31]. Допустимо также применение ингибиторозащищенных пенициллинов, однако их использование считается нежелательным в I триместре беременности. Альтернативой терапии пенициллинами являются цефалоспорины I и II поколения, от применения которых также следует воздерживаться в I триместре беременности. Среди макролидов наиболее безопасным считается применение джозамицина и спирамицина. Длительная терапия макролидами при лечении риносинуситов в период беременности не рекомендуется [7]. Во II и III триместрах разрешено парэнтеральное применение метронидазола. Использование фторхинолонов и аминогликозидов в период гестации противопоказано. Тетрациклины противопоказаны с 15 недели беременности в связи с возможностью проникновения через плаценту и риска нарушение развития зубов и роста костей у плода.

Системные кортикостероиды могут быть оправданы в случае тяжелых форм риносинуситов, в особенности при сочетании с ухудшением течения бронхиальной астмы в период гестации [7]. Однако, от системной терапии кортикостероидами следует воздерживаться в I триместре беременности в связи с наибольшим риском потенциальной тератогенности. Установлено, что терапия системными кортикостероидами сопряжена с вероятностью формирования расщелины губы и неба [32], ростом частоты гестоза, недостатка веса у плода и преждевременных родов [33, 34].

Деконгестанты во время беременности сопряжены с негативным влиянием на развитие плода. Считается, что они способны проникать в системный кровоток и нарушать плацентарное кровообращение. Кроме того, выявлено тератогенное действие ряда деконгестантов. Например, использование оксиметазолина в I триместре сопряжено с увеличением риска нарушения развития почек у плода, применение производных имидазолинов - с ростом частоты формирования трахеопищеводной фистулы [35]. Однако, даже при лечении различных форм неинфекционных ринитов частота использования местных деконгестантов беременными (17,8% случаев при вазомоторной и 17,1% - при аллергической форме заболевания) превышает частоту применения топических кортикостероидов (3,5% и 6,9% случаев соответственно), являющимися препаратами выбора в лечении хронических форм ринитов [19].

Интраназальные кортикостероиды в рекомендуемых дозах, по мнению международной многодисциплинарной группы экспертов, являются безопасными в терапии ринитов и риносинуситов у беременных [7]. Согласно инструкции по применению к отечественным интраназальным кортикостероидам, в период гестации возможно применение будесонида, мометазона фуроата, флутиказона фуроата, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Единственное плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое исследование с оценкой безопасности и эффективности было проведено в 2001 году со спреем флутиказона пропионата на 53 женщинах с ринитом беременных [36]. По результатам исследования применение флутиказона пропионата в течение 8 недель не оказывало влияния на выработку материнского кортизола и его производных, ультразвуковые показатели роста плода и исход беременности, а также значимо не влияло на симптомы ринита и показатели акустической ринометрии. Имеются веские доказательства безопасности ингаляционных кортикостероидов у беременных с бронхиальной астмой, в особенности, в отношении будесонида [37].

В доступной литературе до последнего времени практически отсутствовали данные о безопасности и эффективности применения местных средств с антисептическим действием при беременности. Однако, по последним данным, отечественным препаратом антимикробного действия, местное применение которого при ринитах и риносинуситах согласно одобренной Минздравом инструкции разрешено в период гестации, является бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний, который выпускается в 2 лекарственных формах: раствор для местного применения «Мирамистин» (при синуситах рекомендован для введения в верхнечелюстные пазухи) и капли глазные, ушные, назальные «Окомистин» для закапывания в носовые ходы при острых формах ринитов, острых и хронических синуситах. Альтернативных препаратов с антисептическим действием, разрешенных к применению для лечения ринитов и синуситов при беременности, на отечественном фармацевтическом рынке нет. Считается, что бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний (мирамистин) оказывает высокое избирательное действие на микроорганизмы за счет прямого гидрофобного взаимодействия с липидами их мембран, и практически не влияет на мембраны клеток человека. Спектр антимикробной активности препарата охватывает не только грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные бактерии, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам, но и вирусы герпеса, аденовирусы, патогенные грибы, в том числе рода Candida, что подтверждено серией экспериментальных исследований [38, 39, 40, 41]. На культурах S. pyogenes, S. aureus и E.coli установлено, что мирамистин угнетает образование биопленок в 2-3 раза по сравнению с контролем в низких дозах (3,12 мкг/мл), а при более высоких дозах (2550 мкг/мл) приводит к разрушению сформированных биопленок [42]. Следует отметить, что многие часто назначаемые беременным антисептические растворы для местного применения (в том числе экстракт листьев эвкалипта, фурацилин, препараты с содержанием йода и другие) не имеют разрешения к применению в период гестации по инструкции к применению [29]. Использование биологически активных добавок и фитотерапии у беременных не имеет достоверных данных по безопасности. Даже использование отвара ромашки у беременных не имеет разрешения для местного применения, а при употреблении внутрь может стимулировать сокращение матки [43]. Фармэпиднадзором регулярно публикуются списки небезопасных и не рекомендуемых к применению у беременных лекарственных трав [43].

Солевые растворы для промывания полости носа разрешены к использованию у беременных и поэтому должны быть использованы в качестве вспомогательной терапии в лечении ринитов и риносинуситов у беременных [7].

Заключение.
К настоящему времени рекомендаций, имеющих доказательную базу, для лечения риносинуситов у беременных не разработано, что связано с этическими проблемами в проведении подобных исследований. Действие системы FDA, на основании которой ранее осуществлялся выбор лекарственной терапии по категориям риска в период гестации, в настоящий момент приостановлено и подлежит пересмотру. Подтверждением безопасности лекарственных препаратов у беременных может служить только официальная инструкция к применению.

Своевременное лечение ринита у беременных должно рассматриваться с позиции профилактики синусита, бронхообструкции, осложнений течения беременности и фетальной патологии. Препаратами выбора из антибиотиков в период гестации являются пенициллины, возможно назначение цефалоспоринов I и II поколения, ряда макролидов. Местные деконгестанты часто применяются беременными с заложенностью носа, однако более безопасным считается использование интраназальных кортикостероидов, абсолютно безопасными являются солевые растворы для полости носа. Из лекарственных средств антимикробного действия, местное применение которых при ринитах и риносинуситах разрешено при беременности, является Окомистин - капли глазные, ушные, назальные.

Благодарность. Авторы выражают благодарность сотрудникам клиники оториноларингологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова за предоставленные материалы.
Acknowledgements. The authors express their gratitude to the staff of the otorhinolaryngology department of First Pavlov state medical university of Saint Petersburg for provided materials.

Сведения об авторах
Карпищенко Сергей Анатольевич - д.м.н., проф., зав. кафедры отоларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, руководитель отдела оториноларингологии НИИ хирургии и неотложной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 197022, ул. Льва Толстого, д. 6/8.
Шумилова Наталья Александровна - к.м.н., асс. кафедры оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 197022, ул. Льва Толстого, д. 6/8.

Комментарии