Первые результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования по применению препарата Акридилол в комбинированной терапии у больных артериальной гипертонией и ожирением или сахарным диабетом 2-го типа (АККОРД)
СтатьиС.А. ШАЛЬНОВА, С.Ю. МАРЦЕВИЧ, А.Д. ДЕЕВ, Ю.В. ЛУКИНА, Р. Г. ОГАНОВ от имени участников исследования
ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, 101953 Москва, Петроверигский пер., 10
First Results of Open Randomized Clinical Study of Acridilol in Combination Therapy of Patients With AH and Obesity or Type 2 diabetes Mellitus-Open Multicenter Clinical Study ACCORD
S.A. SHALNOVA, S.YU. MARTSEVITCH, A.D. DEEV, YU.V. LUKINA, R.G. OGANOV, on Behalf of Study Participants
Research Center for Preventive Medicine, Petroverigsky per. 10, 101 990 Moscow, Russia
Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности карведилола у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ), страдающих ожирением и/или компенсированным сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В рандомизированном сравнительном открытом исследовании, проводимом в параллельных группах, участвовали 592 пациента, страдающих мягкой и умеренной АГ в сочетании с СД и/или ожирением. Путем рандомизации больные были распределены в 2 группы. В основной группе (n=291) после вводного периода отмены получаемых ранее β-адреноблокаторов наряду с антигипертензивной терапией пациенты принимали в течение 24 нед карведилол. В контрольной группе (n=301) в течение 24 нед пациенты получали прежнюю антигипертензивную терапию, коррекция которой допускалась только на первом визите. Эффективность гипотензивной терапии оценивали во время визитов к врачу каждые 2 недели на протяжении всего исследования. В начале и в конце исследования проводили оценку биохимических параметров углеводного и липидного обмена, регистрировали электрокардиограмму в 12 отведениях, оценивали статус тревоги и депрессии. На фоне лечения у пациентов обеих групп выявлено значительное снижение гемодинамических показателей: систолического артериального давления (АД), диастолического АД и частоты сердечных сокращений; различия между группами к 24-й неделе лечения были статистически значимыми. К концу исследования целевой уровень АД был достигнут у 96,8% больных основной группы и у 88% пациентов контрольной (p
Ключевые слова: Акридилол®, артериальная гипертония, пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, целевой уровень АД.
Aim. To study efficacy and safety of a preparation of carvedilol (Acridilol®, Akrikhin, Russia) in patients with mild and moderate arterial hypertension (AH) and obesity and/or compensated type 2 diabetes mellitus (DM). Material and methods. Patients (n=592) suffering from mild to moderate AH in combination with DM and/or obesity participated in a randomized comparative open study with parallel groups. By means of randomization these patients were distributed into 2 groups: patients of group 1 (n=291) after washout period following withdrawal of previously taken β-blockers received Acridilol® for 24 weeks together with other antyhypertensive therapy. In control group 2 (n=301) stable antihypertensive therapy was carried out during 24 weeks. Efficacy of hypotensive therapy was assessed during visits to physicians every 2 weeks throughout the whole study. At the beginning and in the end of the study we conducted assessment of biochemical parameters of carbohydrate and lipid metabolism, registered 12-lead ECG, and assessed status of anxiety and depression. Results of the study. At the background of the conducted treatment in patients of both groups significant lowering of hemodynamic parameters (systolic and diastolic BP and heart raid) was revealed, differences between groups by the 24-th week were statistically significant. By the end of the study target BP level was achieved in 96.8% of patients in carvedilol group and in 88% of patients of control group (p
Key words: Acridilol®, arterial hypertension, patients with high metabolic risk, target BP level.
Достижение целевого уровня артериального давления (АД), предупреждение поражения органов-мишеней, улучшение качества жизни являются важными задачами антигипертензивной терапии. Кроме того, достижение целевого уровня АД — один из достоверных критериев эффективности проводимого лечения. Однако монотерапия часто не позволяет достичь снижения АД до целевого уровня. Так, в исследованиях НОТ, UKPDS целевое давление было достигнуто более чем у 90% пациентов, однако это оказалось возможным только при использовании комбинации антигипертензивных препаратов [1—3].
β-Адреноблокаторы являются одними из основных препаратов, используемых при лечении артериальной гипертонии (АГ), в том числе в составе комбинированной терапии. Однако применение препаратов этой группы ограничено целым рядом их побочных эффектов. Среди них — неблагоприятное влияние (особенно неселективных β-адреноблокаторов) на углеводный и липидный обмен. Даже современные селективные β-адреноблокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на выделение инсулина и толерантность к углеводам, маскировать ранние симптомы гипогликемии, при этом иногда требуется коррекция доз сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом (СД). Некоторые β-адреноблокаторы могут вызывать повышение уровня триглицеридов крови, увеличение массы тела, о чем указано в аннотации к этим лекарственным средствам [4]. Отрицательные метаболические эффекты особенно нежелательны у лиц с нарушениями липидного и углеводного обмена. Часто у таких пациентов отмечаются избыточная масса тела, нарушение толерантности к углеводам, клинически проявляющийся СД и т.д.
Препарат, оказывающий сочетанное неселективное β- и а-адреноблокирующее действие — карведилол — метаболически нейтрален. Оценка эффективности карведилола проводилась в основном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (исследования BETACAR, BRING-UP, COMET, MOCHA) [5—8]. В связи с этим, целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности карведилола (Акридилола® ОАО «АКРИХИН», Россия) у пациентов с мягкой и умеренной АГ, страдающих ожирением и/ или компенсированным СД 2-го типа.
Материал и методы
В рандомизированном сравнительном открытом исследовании продолжительностью 24 нед, проводившемся в параллельных группах, принимали участие врачи из 22 городов России. Всего в исследование были включены 592 пациента с мягкой и умеренной АГ, страдающих ожирением и/или компенсированным СД 2-го типа. Случайным образом были сформированы 2 группы — основная и контрольная.
Критериями включения в исследование были возраст старше 18 лет, наличие мягкой или умеренной АГ (АД более 139/89 мм рт.ст. и менее 179/109 мм рт.ст.) и ожирения (окружность талии — ОТ >102 см у мужчин и ОТ >88 см у женщин и/или индекс массы тела —ИМТ >30 кг/м2) или компенсированного СД 2-го типа, отсутствие антигипертензивной терапии или прием 1—2 антигипертензивных препаратов любых классов.
Женщины детородного возраста участвовали в исследовании при наличии отрицательного теста на беременность или при согласии применять надежные методы контрацепции.
В исследование не включали пациентов с симптоматической АГ, застойной сердечной недостаточностью (III—IV функционального класса по классификации NYHA), пороками сердца, обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда, инфарктом миокарда давностью менее 3 мес, с поражениями печени, почек, нестабильной стенокардией, стенокардией напряжения III—IV функционального класса, атриовентрикулярной блокадой II—III степени, синоаурикулярной блокадой, бронхиальной астмой, СД 1-го типа или с декомпенсированным СД 2-го типа, с выраженными нарушениями периферического кровообращения, повышенной чувствительностью к карведилолу.
Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий. Каждый больной перед началом исследования подписал информированное согласие на участие в нем.
В день каждого визита пациенты не принимали антигипертензивные препараты. При первом посещении пациентом клиники проводили сбор анамнеза, на всех визитах измеряли АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) после 10-минутного отдыха в положении сидя. В качестве результирующего АД принимали среднее значение из трех измерений, проведенных через каждые 2 мин в положении сидя. У пациентов, включаемых в исследование, среднее АД в положении сидя было более 139/89 мм рт.ст. и менее 179/109 мм рт.ст. до приема гипотензивных препаратов. У всех пациентов измеряли массу тела (в одежде, без обуви), О Т, рассчитывали ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м).
Все пациенты заполняли вопросник «Госпитальная шкала тревоги и депрессии».
Рандомизация в группы проводилась методом генерации случайных чисел с сохранением паритета последовательности в каждом квартете. Пациенты основной группы в течение 24 нед продолжали прием назначенных ранее антигипертензивных препаратов (за исключением β-адреноблокаторов) с добавлением карведилола. Контрольная группа в течение всего времени исследования получала обычную антигипертензивную терапию.
Пациентам, распределенным в основную группу и принимавшим β-адреноблокаторы, в течение вводного периода (7 дней) препараты этой группы отменяли по схеме. В остальных случаях вводного периода не было (визит скрининга и рандомизации проводился в один день). Первоначальная доза карведилола составляла 12,5 мг/сут при двукратном приеме по 6,25 мг. В случае, если целевое АД через 2 нед лечения с добавлением карведилола не было достигнуто, на первом визите дозу его увеличивали до 25 мг/сут (по 12,5 мг 2 раза в день). При необходимости антигипертензивную терапию корректировали и в контрольной группе.
Целью лечения было достижение целевого уровня АД На всех визитах пациентам трижды измеряли АД в положении сидя, определяли ЧСС с вычислением среднего значения; начиная с первого визита регистрировали побочные эффекты терапии, определяли приверженность к лечению в группе с добавлением карведилола. На первом и последнем визитах у всех пациентов оценивали тревогу и депрессию по специальной госпитальной шкале.
В начале и конце исследования (на визитах 0 и 6) у больных регистрировали ЭКГ, выполняли биохимическое исследование крови с определением следующих показателей: ОХС, ТГ, ХС ЛВП, глюкоза, гликозилированный гемоглобин, К+, Na+ (схема исследования представлена на рис. 1).
Рис.1 Схема исследования
Статистический анализ данных проводили с помощью системы статистического анализа и извлечения информации — SAS (версия 6.12).
Сопутствующее лечение. В основной группе не разрешалось применениеβ β-адреноблокаторов. Любое сопутствующее лечение, которое больной получал на момент включения в исследование или назначенное во время исследования, указывалось в индивидуальной карте пациента.
Результаты
Из включенных в исследование АККОРД 592 пациентов с мягкой и умеренной АГ, ожирением и/или компенсированным СД 2-го типа 582 (98,5%) полностью завершили его согласно протоколу. Путем рандомизации 291 (49,2%) пациент был распределен в основную группу, а 301 (50,8%) — в контрольную. Статистически значимых различий между пациентами обеих групп по возрасту, антропометрическим данным, гемодинамическим параметрам, наличию факторов риска на начало лечения обнаружено не было (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов исследуемых групп
| Показатель | Основная группа (М±m) | Контрольная группа (М±m) | р |
| Возраст (лет) | 55,3 ± 0,6 | 56,0 ± 0,6 | 0,4 |
| Пол (м/ж) | 90/201 | 86/215 | 0,5 |
| САД (мм рт.ст.) | 156,6 ± 0,6 | 155,5 ± 0,6 | 0,1 |
| ДАД (мм рт.ст.) | 95,0 ± 0,4 | 94,1 ± 0,4 | 0,1 |
| ЧСС (уд/мин) | 78,1 ± 0,5 | 78,2 ± 0,5 | 0,9 |
| Длительность АГ, годы | 10,4 ± 0,5 | 10,1 ± 0,1 | 0,6 |
| ИМТ, кг/м2 | 34 ± 0,3 | 33,6 ± 0,3 | 0,1 |
| Сахарный диабет (%) | 33,3 | 31,2 | 0,8 |
| Курение (%) | 22,7 | 21,3 | 0,6 |
| Гиперлипидемия (%) | 42,3 | 49,2 | 0,2 |
| Гипертрофия ЛЖ (%) | 60,1 | 60,3 | 0,9 |
| Протеинурия (%) | 4,8 | 4,7 | 0,4 |
| Заболевания сердца (%) | 40,6 | 41,2 | 0,9 |
| Заболевания почек (%) | 2,1 | 3,0 | 0,8 |
| ЦВЗ (%) | 4,5 | 6,0 | 0,5 |
Примечание: М±m — среднее значение ± ошибка среднего: p — статистическая значимость; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИМТ — индекс массы тела; СД — сахарный диабет; ЛЖ — левый желудочек; ЦВЗ — цереброваскулярные заболевания.
При анализе терапии, которую пациенты получали до включения в исследование, оказалось, что на момент включения в исследование примерно 18% не получали никакой терапии, больше 50% лечились неэффективно (целевой уровень АД не был достигнут). Исходное распределение классов лекарственных препаратов, использованных в двух группах, представлено в табл. 2. Чаще всего у данного контингента больных для лечения использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретики. Остальные классы препаратов, за исключением β-адреноблокаторов, применялись значительно реже. β-Адреноблокаторами исходно чаще лечились пациенты контрольной группы. Коррекция антигипертензивной терапии в ходе исследования значительно чаще проводилась в группе контроля. Так, в основной группе в основном проводили титрование дозы карведилола, в группе контроля дополнительно назначали препараты других классов и осуществляли их замену. Количество дополнительно назначаемых или заменяемых препаратов в данной группе было достоверно выше, чем в основной группе (2,1 против 2,7; pТаблица 2. Исходная антигипертензивная терапия в исследуемых группах
| Группа препаратов | Основная группа | Контрольная группа | Р |
| Диуретики | 121 | 110 | 0,2 |
| β-Адреноблокаторы | 50 | 83 | 0,02 |
| Ингибиторы АПФ | 183 | 172 | 0,2 |
| Антагонисты кальция | 51 | 58 | 0,6 |
| Блокаторы рецепторов А II | 15 | 19 | 0,6 |
| Центрального действия | 4 | 5 | 0,8 |
| Спазмолитики | 3 | 2 | 0,6 |
| Другие | 16 | 19 | 0,7 |
Примечание: АПФ —ангиотензинпревращающий фермент.
На фоне лечения у пациентов обеих групп выявлено значительное снижение гемодинамических показателей: САД, ДАД и ЧСС (рис. 2—4). В обеих группах отмечено достоверное снижение АД по сравнению с исходным. Через 24 нед терапии САД снизилось на 31,3±0,8 мм рт.ст. в основной группе и на 23,6±0,7 мм рт.ст. в контрольной (рРис. 2. Динамика САД в исследуемых группах
САД — систолическое артериальное давление.
Рис. 3. Динамика ДАД в исследуемых группах
ДАД — диастолическое артериальное давление.
Рис. 4. Динамика ЧСС в исследуемых группах
ЧСС — частота сердечных сокращений.
К концу исследования целевой уровень АД был достигнут у 96,8% больных основной группы и у 88% пациентов контрольной группы (рСущественных различий показателей биохимического анализа крови между группами на фоне терапии не выявлено (табл. 3). Вместе с тем уровни ОХС и глюкозы достоверно снизились в ходе исследования. Более выраженные изменения отмечены в основной группе.
Таблица 3. Динамика биохимических показателей в процессе лечения.
| Группа | ∆Общий ХС | ∆ХС-ЛВП | ∆Глюкоза | ∆HbA1 |
| Акридилол | -0,42** | 0,04 | -0,26** | -0,11 |
| Контроль | -0,36** | 0,03 | -0,13* | -0,11 |
| Р (между группами) | 0,5 | 0,9 | 0,1 | 0,1 |
Примечание: ∆- различия показателей на 1 и 6 визитах; Р – достоверность различий; * р
На фоне антигипертензивной терапии в обеих группах отмечалась положительная динамика показателей тревожно-депрессивного статуса пациентов, оцениваемого по шкале тревоги и депрессии, причем терапия карведилолом приводила к статистически значимому (р=0,01) улучшению статуса депрессии по сравнению с лечением в контрольной группе.
В результате лечения у пациентов обеих групп значительно уменьшилась необходимость в госпитализации. Число госпитализаций в группе карведилола сократилось в 5 раз (рВо время исследования зарегистрированы 32 случая побочных эффектов: 17 — на фоне терапии карведилолом и 15 — на фоне контрольного лечения (р=0,58).
Обсуждение
Препараты группы β-адреноблокаторов находят широкое применение в лечении различных сердечнососудистых заболеваний. Однако неоднородность этой группы лекарственных средств предполагает избирательный подход при назначении терапии их пациентам с различными сопутствующими заболеваниями [9, 10].
Карведилол оказывает сочетанное неселективное β1-, β2- и α1-блокирующее действие, не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца, могут снижаться АД, сердечный выброс и урежается ЧСС. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы. Блокируя α-адренорецепторы, препарат может вызывать расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сопротивление сосудов. Сочетание блокады β-адренорецепторов и вазодилатации оказывает следующие воздействия: у больных АГ — снижение АД, у больных ишемической болезнью сердца — противоишемическое и антиангинальное действие, у больных с дисфункцией левого желудочка и недостаточностью кровообращения благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры [11, 12].
Выраженный гипотензивный эффект карведилола подтверждался данными, полученными во многих исследованиях [12—14]. Практически у всех пациентов (96,8 %), включенных в группу комбинированной терапии с карведилолом в исследовании АККОРД, удалось достичь целевого уровня АД. Преимуществами сочетанной блокады α- и β-рецепторов является отсутствие повышения общего периферического сопротивления сосудов, отсутствие нарушения кровоснабжения органов и периферического кровотока, метаболическая нейтральность. Следует отметить, что и в контрольной группе отмечалось значительное увеличение числа пациентов, достигших целевого уровня АД. Это отмечают и другие исследователи при использовании в качестве контроля так называемую обычную терапию. Однако при этом используется гораздо больший арсенал антигипертензивных препаратов. Очевидно, что большое значение имеет порядок (последовательность, схема) назначения терапии.
В исследовании, проведенном в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, приняли участие пациенты с АГ. Из них 29,9% страдали СД 2-го типа. На фоне терапии карведилолом не было отмечено неблагоприятных изменений в обмене липидов и глюкозы [15]. В исследовании АККОРД также не было выявлено неблагоприятных изменений метаболических показателей.
В крупном международном рандомизированном исследовании GEMINI было показано, что применение карведилола, в отличие от метопролола, у больных с СД и АГ, принимающих ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, не приводит к ухудшению контроля уровня глюкозы в крови и сопровождается улучшением отдельных показателей метаболического синдрома [16]. В исследовании АККОРД не было выявлено статистически значимых изменений показателей углеводного (глюкоза, гликозилированный гемоглобин) обмена. Вероятно, это связано с включением в исследование больных не только с СД, но и с ожирением. Кроме того, не наблюдалось ухудшений параметров липидного (ОХС, ХС ЛВП) обмена, что подтверждает метаболическую нейтральность кар-ведилола и согласуется с результатами других исследований по оценке этого препарата у пациентов с АГ, СД или метаболическим синдромом [15—17].
Заключение
Таким образом, при применении препарата с сочетан-ным неселективным β1-, β2- и α1-блокирующим действием карведилола (Акридилола®) у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: ожирением или сахарным диабетом 2-го типа выявлена полная метаболическая нейтральность этого препарата наряду с выраженным гипотензивным эффектом, хорошей переносимостью, улучшением тревожно-депрессивного статуса, снижением числа госпитализаций у таких пациентов. Это подтверждает преимущества использования карведилола по сравнению с препаратами группы β-адреноблокаторов у больных с сочетанной патологией, высоким метаболическим риском и риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Участники исследования АККОРД Координатор исследования — Р.Г. Оганов Научные консультанты — С.А. Шальнова, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев
Москва. Барт Борис Яковлевич, Байчоров Ислам Хамидович, Гиляревский Сергей Руджерович, Евдокимова Анна Григорьевна, Драпкина Оксана Михайловна, Кузнецов Борис Владимирович, Праскурничий Евгений Аркадьевич, Рыжов Сергей Александрович, Бутяева Ольга Витальевна, Андреева Елена Викторовна, Лысенко Марина Николаевна, Гетия Этерия Александровна, Малюгина Лариса Александровна, Беневская Валентина Федоровна, Белавина Светлана Владиславовна, Сурнина Марина Сергеевна.
Пущино. Сусликов Александр Владимирович.
Рязань. Якушин Сергей Степанович, Царенко Татьяна Владимировна.
Санкт-Петербург. Тюрина Татьяна Венедиктовна, Крылова Людмила Геннадьевна, Еременко Екатерина Юрьевна.
Казань. Галявич Альберт Сарварович, Закирова Венера Билаловна.
Новосибирск. Мезенцева Наталья Георгиевна, Шарапова Нина Яковлевна, Бойкова Людмила Георгиевна, Бондаренко Ирина Евгеньевна, Яковлев Владимир Тимофеевич, Герасимова Татьяна Павловна.
Омск. Нечаева Галина Ивановна, Логинова Екатерина Николаевна.
Томск. Репин Алексей Николаевич.
Саратов. Соколов Иван Михайлович, Фирстов Владислав Анатольевич.
Нижний Новгород. Мазалов Константин Викторович. Самара. Симерзин Василий Васильевич. Ставрополь. Кечеджиева Светлана Геннадьевна, Палехова Ольга Юрьевна.
Ростов-на-Дону. Терентьев Владимир Петрович, Арсентьева Татьяна Васильевна, Фомичева Наталья Петровна, Додис Лев Исаевич, Суроедова Рита Анатольевна.
Екатеринбург. Резник Инна Ильинична, Акулина Екатерина Николаевна.
Пермь. Козиолова Наталья Андреевна, Суровцева Майя Васильевна, Соманчук Светлана Федоровна, Изгагина Людмила Вячеславовна, Смышлягева Марина Михайловна, Шанько Ольга Викторовна.
Краснодар. Пономарева Евгения Павловна, Линник Сергей Александрович.
Красноярск. Никулина Светлана Юрьевна, Юрин Владимир Валентинович, Нестерова Елена Ефимовна, Кононов Евгений Николаевич.
Волгоград. Стаценко Михаил Евгеньевич, Туркина Светлана Владимировна.
Уфа. Закирова Аляра Нурмухаметовна, Халиков Фарит Салаватович.
Пятигорск. Крыжановская Наталья Викторовна.
Воронеж. Азарин Олег Генрихович.
Иркутск. Дзизинский Александр Александрович, Куклин Сергей Германович, Федоришина Ольга Васильевна.
Челябинск. Волкова Эмилия Григорьевна, Левашов Сергей Юрьевич, Жаворонкова Елена Юрьевна.
Авторы и участники исследования АККОРД благодарят фармацевтическую компанию «АКРИХИН» за поддержку в проведении исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998:317:713-720.
2. Colagiuri S., Cull C.A., Holman R.R. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes? UK Prospective Diabetes Study 61. Diabetes Care2002;25:1410-1417.
3. Hansson L. The Hypertension Optimal Treatment study (the HOT Study) Blood Pressure 1993;2:62-8
4. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta-blockers. In: Swales J.D. (ed) Textbook of Hypertension. London: Blackwell Scientific Publication, 1994.
5. Bβhler S, Saubadu S, Scheldewaert R, Figulla H-R. Betaxolol versus carvedilol in chronic heart failure (BETACAR study). Rationale and design. Arzneimittelforschung/Drug Res 1999;49:311–7
6. Balli E, Lucci D, Gorini M et al. Clinical variables predicting the use of b-blockers in heart failure: the BRING-UP study. Eur Heart J 1999;20 Suppl:95
7. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13
8. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT et al. Congestive heart failure/myocardial disease: carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Clinical investigation and reports. Circulation 1996;94:2807-16
9. Auerbach A.D., Goldman L. b-blockers and reduction of cardiac events in noncardiac surgery: scientific review. JAMA, 2002; 287: 1435-1444.
10. Task -orce Members, Lopez-Sendon J., Swedberg K. et al. Expert consensus document on beta-blockers of the European Society o Cardiology // Eur. Heart J. 2004. №25. P. 1341-1362.
11. С.А. Гарбусенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Опыт курсового применения карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией // Кардиология.2000. №10. С.13-17
12. Гельцер Б.И. Гипотензивный эффект карведилола у пожилых больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Терапевтический архив. 2001. №9. С.13-18.
13. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Соколова М.А. и др. Эффективность и переносимость карведилола при лечении среднетя-жёлой эссенциальной гипертонии //Кардиология. 1998. №2. С.52-56.
14. Ярмухамедова Г.Х. Эффективность применения карведилола у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого возраста //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. 6. №3. ч.11. С. 30-33.
15. Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения бета-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами у больных с артериальной гипертонией. Consilium medicum. 2004. № 2. С. 39–41.
16. Лякишев, А. А. Сравнение метаболических эффектов карведилола и метопролола у больных с сахарным диабетом 2-го типа и АГ. Кардиология. 2005. № 4. С. 82-83.
17. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. JAMA 2004:292:2227—2236.
