Использование препарата силодозин для лечения СНМП у мужчин с подозрением на ДГПЖ: Пациенты и методы
Статьи ChristopherR. Chapple, FrancescoMontorsi, TeuvoL.J. Tammela, Manfred Wirth, EvertKoldewijn, Eldiberto Fernandez FernandezПредыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
2. Пациенты и методы
2.1. План исследования
Многоцентровое двойное слепое исследование в параллельных группах с активным и плацебо-контролем проводили в 72 медицинских учреждениях и стационарных отделениях в 11 странах Европы. После 2-недельного периода "отмывания" от предыдущей терапии и вводного 4-недельного периода приема плацебо пациенты были рандомизированы в 3 группы (в соотношении 2 : 2 : 1, стратификация по группам, в каждой группе рандомизировали 5 пациентов; рандомизация проводилась международной контрактной исследовательской организацией). Пациенты первой группы один раз в день в течение 12 нед. получали силодозин (8 мг), второй группы - тамсулозин (0,4 мг), а третьей -плацебо. Во всех группах на протяжении всего исследования участники и исследователи получали и проводили терапию слепым методом. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом каждого участвующего клинического центра. Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией. Перед началом исследования каждый пациент подписал информированное согласие.
Были предусмотрены 8 контрольных точек: за 42 дня до начала исследования (начало периода "отмывания" от предыдущей терапии), за 28 дней (начало вводного периода терапии плацебо), начальная контрольная точка (до и после рандомизации), а также спустя 7, 14, 28, 56 и 84 дня после начала терапии (или в день досрочного прекращения исследования).
Предрандомизационная процедура состояла из сбора данных анамнеза (включая урологический анамнез), проверки проведения сопутствующей лекарственной терапии, медицинского обследования (включая пальцевое ректальное исследование) и определения количества оставшейся после мочеиспускания мочи при помощи УЗИ.
На этапе включения в исследование, на начальном этапе, а также спустя 7, 14, 28, 56 и 84 дня после начала терапии (или в день досрочного прекращения исследования) пациенты заполняли опросник Международной шкалы симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS - International Prostate Symptom Score), включая вопрос 8, касающийся качества жизни. Данный опросник представляет собой официальный инструмент оценки степени тяжести симптомов у пациентов с ДГПЖ 14. Поскольку исследование проводили в нескольких странах Европы с участием людей, разговаривающих на разных языках, институт MAPI (международная организация, специализирующаяся на лингвистической валидации с целью использования и интерпретации опросников у пациентов различных культур) произвел валидацию текстов на соответствующих языках.
Кроме того, в один день с заполнением вопросника IPSS с помощью стандартных откалиброванных устройств исследователи фиксировали наибольшее значение макси мальной скорости потока мочи (Qmax) каждые 2-6 ч после введения дозы препарата. Для того, чтобы оценка была успешной, объем мочеиспускания должен был составлять не менее 125 мл.
В каждой контрольной точке пациентам измеряли систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление, а также частоту пульса (ЧП). При этом перед проведением измерений пациент был в состоянии покоя в положении лежа на спине как минимум в течение 5 мин. На этапе отбора и на начальном этапе (до и после приема первой дозы) проводили тест на ортостатическую гипотензию. На этапе отбора, начальном этапе и в конечной точке исследования в случае его преждевременного прекращения проводили лабораторные анализы и 12-ка-нальную ЭКГ. В каждой точке контроля регистрировали нежелательные явления. Появление новых нежелательных симптомов, заболеваний или ухудшения существующего на начальный момент состояния пациентов в период после рандомизации рассматривали как нежелательное явление, возникшее во время лечения (TEAE - treatment-emergent adverse events).
2.2.Исследуемая популяция
Для участия в исследовании были отобраны мужчины в возрасте ≥ 50 лет с СНМП (стабильный общий балл опросника IPSS ≥ 13) и ИВО (Qmax между 4 и 15 мл/с, минимальный объем мочеиспускания ≥ 125 мл), с удовлетворительным уровнем приверженности терапии (80-120% в течение вводного периода приема плацебо). Основные критерии исключения были следующие: улучшение общего балла IPSS ≥ 25% во время периода вводной терапии; остаточный после мочеиспускания объем мочи ≥ 250 мл; внутрипузырная обструкция, вызванная не ДГПЖ; имевшее место вмешательство по причине ДГПЖ в анамнезе; текущая инфекция мочевыводящих путей или рецидив инфекции мочевыводящих путей в анамнезе, текущий или хронический простатит; рак предстательной железы или инвазивный рак мочевого пузыря в анамнезе; имевшая место ортостатическая гипотензия; использование 5-ARI в период 6 мес., альфа-адреноблокаторов или фитотерапии в 2-недельный период перед началом исследования.
2.3.Конечные точки исследования и статистический анализ
Первичной конечной точкой исследования считали демонстрацию большей эффективности препарата силодозин по сравнению с плацебо и не меньшую эффективность по сравнению с тамсулозином касательно облегчения симптомов СНМП, вызванных ДГПЖ и связанных с ИВО. За критерий первичной эффективности было принято изменение общего балла по опроснику IPSS (вопросы 1-7).
Количество рандомизированных пациентов составило 820 (328 пациентов получали силодозин в дозе 8 мг, 328 - тамсулозин в дозе 0,4 мг и 164 - плацебо). Целью исследования являлось опровержение гипотезы о неэквивалентности двух режимов активной терапии со следующим допущением: одностороннее стандартное отклонение 5,2; статистическая мощность 90%; предел не меньшей эффективности равен среднему изменению балла IPSS на 1,5; 20% пациентов не соответствуют требованиям к включению их в популяцию, проходившую лечение по протоколу (PP-per-protocol). Размер данной выборки был также достаточным для использования двустороннего критерия с уровнем достоверности 0,05 и статистической мощностью 90% с целью обнаружения среднего изменения общего балла IPSS 14 на -2 в каждой активной группе / группе плацебо по сравнению с начальным уровнем.
Параметры вторичной эффективности были следующими: улучшение балла подшкал накопления мочи и опорожнения мочевого пузыря, изменения качества жизни вследствие наличия симптомов нижних мочевыводящих путей (вопрос 8 IPSS), Qmax, а также процент пациентов, ответивших на лечение на основании данных IPSS (уменьшение на ≥ 25% по сравнению с начальным уровнем) и Qmax (снижение > 30% по сравнению с начальным уровнем).
Для статистического анализа использовали следующие методы. Для анализа переменной первичной эффективности среди всех пациентов, включенных в исследование (выборка ITT - intent-to-treat), оценивали более высокую эффективность активной терапии (с применением препаратов силодозин и тамсулозин) по сравнению с плацебо. Выборку ITT составили все пациенты, удовлетворившие начальным критериям в соответствии с опросником IPSS и успешно прошедшие не менее одной последующей проверки. Затем не меньшую эффективность силодозина по сравнению с тамсулозином проверяли в PP-популяции (все пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола). Наконец, после получения положительных результатов по запланированным тестам была проведена проверка большей эффективности силодозина по сравнению с тамсулозином (на ITT-популяции). Для определения переменных вторичной эффективности сначала провели проверку более высокой эффективности активной терапии (с применением препаратов силодозин и тамсулозин) по сравнению с плацебо, а затем - сравнение эффективностей этих препаратов.
На основании скорректированных средних величин, полученных при проведении основного анализа ковариационной модели, включавшей условия терапии, микшированное среднее и начальное значения, было проведено общее сравнение результатов изменения общего балла IPSS по сравнению с начальным уровнем для групп пациентов, получавших терапию.
При прохождении группой пациентов каждой контрольной точки, а также момента окончания исследования был определен процент пациентов, ответивших на лечение по результатам общего балла вопросника IPSS и значения Qmax. С помощью теста охрана-Мантеля-Хензеля было проведено сравнение результатов между группами пациентов, получавших активное лечение и плацебо для препаратов силодозин и тамсулозин. Для обеих популяций стратификацию проводили по совокупному центру.
Вторичный анализ проводили в подгруппах пациентов, у которых на начальном этапе наблюдали никтурию (не менее двух мочеиспусканий в течение ночи по результатам ответа на вопрос 7 опросника IPSS).
При определении безопасности препарата в популяцию безопасности были включены все пациенты, прошедшие рандомизацию и получившие как минимум однократную дозу двойного слепого лечения исследуемым препаратом. В основном безопасность оценивали на основании TEAE, зарегистрированных в группах после проведения рандомизации. Кроме того, отклонение от начального уровня оценивали в соответствии со следующими параметрами безопасности: ДАД, САД и ЧП в положении лежа на спине и стоя (ортостатическая проба), результатами лабораторных исследований, ЭКГ и результатами медицинского обследования.
Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
