Урорек

Высокоселективный антагонист α1А-адренорецепторов, предназначенный для лечения расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ


Инструкции:

Использование препарата силодозин для лечения СНМП у мужчин с подозрением на ДГПЖ: Результаты

Статьи ChristopherR. Chapple, FrancescoMontorsi, TeuvoL.J. Tammela, Manfred Wirth, EvertKoldewijn, Eldiberto Fernandez Fernandez
Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел

3. Результаты
3.1. Распределение участников клинического исследования

В общей сложности скрининг прошли 1 228 пациентов, из которых 955 были рандомизированы на 3 группы. Пациенты первой группы получали силодозин в дозе 8 мг (381), пациенты второй группы - тамсулозин в дозе 0,4 мг (384), а пациенты третьей - плацебо (190). Первый пациент был включен в исследование 18 мая 2006 г., а последний пациент завершил участие в исследовании 10 мая 2007 г На рис. 1 показано распределение пациентов. Основными причинами прерывания участия в исследовании были нарушение протокола (2,5%) и добровольное прекращение терапии участниками (2,4%). Во всех группах уровень прерывания терапии вследствие TEAE был невысоким (≤ 2,1%).

Рис. 1. Распределение участников исследования. ITT = пациенты, удовлетворившие начальным критериям в соответствии с опросником IPSS и успешно прошедшие не менее одной последующей проверки; PP = группа пациентов, завершивших участие в лечении в соответствии с протоколом.

3.2. Демографические характеристики и прочие параметры начальной точки исследования
В табл. 1 представлены демографические характеристики и прочие параметры начальной точки исследования для безопасной популяции.

Таблица 1. Демографическая характеристика участников исследования и параметры начального уровня

Силодозин 8 мг (n = 381) Тамсулозин 0,4 мг (n = 384) Плацебо (n = 190) Общее количество участников исследования (n = 955) Значение p
Возраст, лет, n (%)
50-64 158 (41,5) 157 (40,9) 75 (39,5) 390 (40,8)
65-74 168 (44,1) 183 (47,7) 93 (48,9) 444 (46,5)
≥ 75 55 (14,4) 44 (11,5) 22 (11,6) 121 (12,7)
Среднее ± SD 65,8 ± 7,70 65,9 ± 7,41 66,0 ± 7,37 65,8 ± 7,51
Среднее 66,0 66,5 67,0 67,0
Минимум-Максимум 50-87 50-85 50-81 50-87 0,957
Расовая принадлежность, n (%)
Европеоиды 381 (100,0) 384 (100,0) 190 (100,0) 955 (100,0) Определить невозможно
Индекс массы тела, кг/м2, n (%)
< 25 84 (22,0) 109 (28,4) 46 (24,2) 239 (25,0)
25-29 238 (62,5) 214 (55,7) 118 (62,1) 570 (59,7)
≥ 30 59 (15,5) 61 (15,9) 25 (13,2) 145 (15,2) 0,624
Общий балл по опроснику IPSS
Среднее ± SD 19,1 ± 4,23 18,9 ± 4,37 19,3 ± 4,33 19,1 ± 4,30
Среднее 19,0 18,0 19,0 18,0
Интервал 13-33 8-3 13-35 8-35 0,517
Балл IPSS по подшкале накопления мочи
Среднее ± SD 7,9 ± 2,49 7,9 ± 2,51 8,0 ± 2,64 7,9 ± 2,53
Среднее 8,0 8,0 8,0 8,0
Интервал 1-15 0-15 1-15 0-15 0,836
vБалл IPSS по подшкале нарушения опорожнения мочевого пузыря
Среднее ± SD 11,3 ± 3,13 11,0 ± 3,27 11,3 ± 3,22 11,2 ± 3,20
Среднее 11,0 11,0 11,0 11,0
Интервал 2-20 3-20 4-20 2-20 0,481
Качество жизни, связанное с симптомами нарушения мочевых путей, n (%)
Прекрасное (Delighted) 0 (0,0) 3 (0,8) 0 (0,0) 3 (0,3)
Хорошее (Pleased) 2 (0,5) 6 (1,6) 0 (0,0) 8 (0,8)
В целом удовлетворительное (Mostly satisfied) 27 (7,1) 23 (6,0) 12 (6,3) 62 (6,5)
Смешанное (Mixed) 98 (25,7) 105 (27,3) 44 (23,2) 247 (25,9)
В целом неудовлетворительное (Mostly dissatisfied) 140 (36,7) 135 (35,2) 65 (34,2) 340 (35,6)
Плохое (Unhappy) 98 (25,7) 95 (24,7) 57 (30,0) 250 (26,2)
Ужасное (Terrible) 16 (4,2) 17 (4,4) 10 (5,3) 43 (4,5)
Оценка не дана 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 2 (0,2)
Среднее ± SD 3,9 ± 1,01 3,9 ± 1,09 4,0 ± 1,00 3,9 ± 1,04
Среднее 4,0 4,0 4,0 4,0
Интервал 1-6 0-6 2-6 0-6 0,141
Скорость тока мочи Q max , мл/с
Среднее ± SD 10,78 ± 2,726 10,27 ± 2,726 10,32 ± 2,816 10,49 ± 2,752
Среднее 11,00 10,20 10,60 10,60
Интервал 4,0-28,3 4,0-20,8 4,6-15,0 4,0-28,3 0,026
ИМТ - индекс массы тела; IPSS = Международный индекс симптомов при заболеваниях простаты;
Qmax = максимальная скорость мочетока;
SD = стандартное отклонение.

Существенных статистических различий в параметрах возраст, индекс массы тела, общий балл IPSS, баллы подшкал накопления мочи и опорожнения мочевого пузыря, а также снижения качества жизни вследствие наличия симптомов нижних мочевых путей между тремя группами выявлено не было. Необходимо отметить, что гипертензию наблюдали у 424 пациентов (44,4%). При этом большое количество пациентов проходили лечение антигипертензивными препаратами. На исходном уровне многие пациенты имели в анамнезе эректильную дисфункцию (24,0%) или жалобы на нарушение эякуляции. Данные нарушения включали снижение количества семени, выбрасываемого при оргазме (8,3%), снижение интенсивности семяизвержения (6,9%) и отсутствие семяизвержения при оргазме (0,8%). Суммарная доля нарушений эякуляции до начала терапии составила 24%.

3.3. Результаты исследования эффективности
3.3.1. Изменение общего балла международного индекса симптомов при заболеваниях простаты (первичного параметра эффективности) по сравнению с начальным уровнем
Изменение общего балла IPSS (вопросы 1-7) в разных группах пациентов по сравнению с начальным уровнем, а также различия после активной терапии и использования плацебо представлены в табл. 2 и на рис. 2 соответственно.

Рис. 2. Расхождения в общем балле Международного индекса симптомов при заболеваниях предстательной железы по сравнению с плацебо
ITT = пациенты, удовлетворившие начальным критериям в соответствии с опросником IPSS и успешно прошедшие не менее одной последующей проверки; PP = все пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола

Таблица 2. Изменение общего балла Международного индекса симптомов при заболеваниях простаты

Силодозин,8 мг Тамсулозин, 0,4 мг Плацебо
ITT-популяция n = 371 n = 376 n = 185
Начальный уровень, среднее ± SD 19 ± 4 19 ± 4 19 ± 4
Изменение между начальным и конечным уровнями, скорректированные средние величины -7,0 -6,7 -4,7
Расхождение между активной терапией против плацебо (95% CI) -2,3 (-3,2; -1,4) a -2,0 (-2,9; -1,1) a -
Расхождение для тамсулозина и силодозина (95% ДИ) 0,3 (-0,4; 1,0) b - -
PP-популяция n = 346 n = 347 n = 168
Начальный уровень, среднее ± SD 19 ± 4 19 ± 4 19 ± 4
Изменение между начальным и конечным уровнями, скорректированные средние величины-7,0 -6,7 -4,8
Расхождение между активной терапией против плацебо (95% ДИ) -2,2 (-3,2; -1,3) a -1,9 (-2,8; -0,9) a -
Расхождение для тамсулозина и силодозина (95% ДИ) 0,4 (-0,4; 1,1) b - -

ДИ = доверительный интервал;
ITT = пациенты, удовлетворившие начальным критериям в соответствии с опросником IPSS и успешно прошедшие не менее одной последующей проверки;
PP = все пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола;
SD = стандартное отклонение.
ap < 0,001 против плацебо
b Не меньшая эффективность

Во всех группах ответ на лечение не выходил на фазу плато. Однако максимальное снижение общего балла IPSS происходило очень быстро в течение первых двух недель после начала лечения. Как в ITT-, так и в PP-популяциях во всех контрольных точках наблюдали более высокую эффективность активных режимов терапии по сравнению с плацебо, и при этом изменения были статистически значимыми (p <0,001).

3.3.2. Частота ответа на лечение на основании общего балла IPSS
Во всех трех группах наблюдали непрерывное увеличение количества пациентов, ответивших на лечение на основании общего балла IPSS между началом и 12-й неделей терапии. В конечной точке исследования улучшение наблюдали у 66,8 и 65,4% пациентов, получавших силодозин и тамсулозин соответственно, при этом аналогичный показатель в группе пациентов, получавших плацебо, составил 50,8%.

Различие данных, полученных в результате активной терапии по сравнению с плацебо, было высоко статистически значимым (p < 0,001), тогда как при сравнении силодозина и тамсулозина результаты не были статистически значимыми.

3.3.3. Баллы по подшкалам накопления мочи и опорожнения мочевого пузыря
В табл. 3 представлено среднее изменение баллов по подшкалам накопления мочи (вопросы 2, 4 и 7) и опорожнения мочевого пузыря (вопросы 1, 3, 5 и 6) за время исследования.

Таблица 3. Изменения баллов в подпунктах "накопление мочи" и "мочеиспускание" по Международному индексу симптомов при заболеваниях простаты

Группа Нарушение накопления мочи, балл по IPSS Нарушение мочеиспускания, балл по IPSS
Изменение по сравнению с начальным уровнем Расхождение по сравнению с плацебо (95% CI)Изменение по сравнению с начальным уровнем Расхождение по сравнению с плацебо (95% ДИ)
Силодозин -2,5 -0,7 a (-1,1; -0,2) -4,5 -1,7 b (-2,2; -1,1)
Тамсулозин -2,4 -0,6 a (-1,1; -0,2) -4,2 -1,4 b (-2,0; -0,8)
Плацебо -1,8 -2,9
ДИ = доверительный интервал;
IPSS = Международный индекс симптомов при заболеваниях простаты.
ap < 0,001 против плацебо.
b p = 0,002 против плацебо.

Во всех контрольных точках наблюдали статистически значимое отличие эффективности обоих режимов активной терапии по сравнению с плацебо в лучшую сторону. При сравнении силодозина и тамсулозина статистически значимых различий выявлено не было, несмотря на то, что балл подшкалы накопления мочи по IPSS для силодозина был несколько выше. Необходимо отметить, что в подгруппе пациентов с никтурией перед началом исследования (n = 764) наиболее значимое уменьшение проявления никтурии по сравнению с плацебо показал силодозин (изменение на -0,9; -0,8 и -0,7 по сравнению с начальным уровнем для силодозина, тамсулозина и плацебо соответственно; для пары силодозин-плацебо p = 0,013, для пары силодозин-тамсулозин p = 0,314).

3.3.4. Качество жизни
Во всех группах пациентов, получавших лечение по причине наличия симптомов мочевых путей, наблюдали более выраженное улучшение качества жизни по сравнению с начальным уровнем (вопрос 8 опросника IPSS): -1,1 для силодозина, -1,1 для тамсулозина и -0,8 для плацебо. Во всех контрольных точках наблюдали высоко статистически значимые различия между результатами для активной терапии и приема плацебо, которые в конечной точке составили p = 0,002. После окончания исследования доля пациентов с отрицательным (в целом неудовлетворительное, плохое, ужасное) качеством жизни вследствие наличия симптомов мочевых путей в группах силодозина и тамсулозина стало меньше более чем на 50% (от 66,9% до 34,0% и от 64,1% до 29,0% соответственно) и лишь на 1/3 - в группе плацебо (от 69,7% до 45,4%) (табл. 4).

Таблица 4. Обобщенные данные по качеству жизни пациентов с нарушением мочевых путей

Силодозин, количество (%) Тамсулозин, количество (%) Плацебо, количество (%)
Исходный уровень
Прекрасное, хорошее или в целом удовлетворительное 29 (7,8) 32 (8,5) 12 (6,5)
Смешанное: удовлетворительное и неудовлетворительное примерно в равной степени 94 (25,3) 103 (27,4) 43 (23,2)
В целом неудовлетворительное, плохое или ужасное 248 (66,9) 241 (64,1) 129 (69,7)
12-я нед. a
Прекрасное, хорошее или в целом удовлетворительное 163 (44,0) 168 (44,7) 63 (34,0)
Смешанное: удовлетворительное и неудовлетворительное примерно в равной степени 82 (22,1) 99 (26,3) 38 (20,5)
В целом неудовлетворительное, плохое или ужасное 126 (34,0) 109 (29,0) 84 (45,4)

a Анализ данных на 12-й нед. проводили на основании последних полученных результатов.

3.3.5. Максимальная скорость потока мочи
В обеих группах пациентов, получавших активную терапию, наблюдали значительный рост Qmax по сравнению с группой плацебо, однако это увеличение не было статистически значимым. Скорректированная средняя величина изменения между начальным и конечным уровнями составила 3,77 мл/с для силодозина (p = 0,089 по сравнению с плацебо); 3,53 мл/с для тамсулозина (p = 0,221 по сравнению с плацебо) и 2,93 мл/с для плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдали увеличение Qmax, была выше в группах, получавших терапию силодозином и тамсулозином, по сравнению с группой плацебо. Однако для обеих получавших терапию групп пациентов статистически значимые различия по сравнению с плацебо в контрольных точках были единичными вследствие высокого результата, продемонстрированного плацебо. В конечной точке исследования доля пациентов, ответивших на лечение, составила 46,6% (p = 0,155 по сравнению с плацебо) и 46,5% (p = 0,141 по сравнению с плацебо) для групп, получавших силодозин и тамсулозин, и 40,5% для группы, получавшей плацебо. Данное различие не являлось статистически значимым.

3.4. Результаты исследования безопасности препарата
3.4.1. Возникшие во время лечения нежелательные явления
В группе, получавшей силодозин, у 34,9% (133 из 381) пациентов наблюдали не менее одного TEAE, у 28,9% (111 из 384) - в группе, получавшей тамсулозин, и у 24,2% (46 из 190) - в группе, получавшей плацебо (в паре силодозин-плацебо: p = 0,0094; силодозин-тамсулозин: p = 0,0749). В число наиболее распространенных TEAE (> 2%) вошли следующие нежелательные явления: снижение или отсутствие эякуляции при оргазме (в медицинском словаре нормативно-правовой деятельности данные эффекты объединены под термином "ретроградная эякуляция") и головная боль. Ретроградную эякуляцию наблюдали у 14,2% (54 из 381) пациентов, принимавших силодозин, что значительно превышало аналогичные показатели в группах пациентов, принимавших тамсулозин и плацебо (соответственно 2,1% (6 из 384) и 1,1% (2 из 190)). Данный термин включал следующие понятия: оргазм без семяизвержения, снижение качества эякулята и собственно ретроградную эякуляцию. В группе пациентов, получавших тамсулозин, частота возникновения головной боли в качестве нежелательного явления была выше (5,5%; 21 из 384) по сравнению с группой пациентов, принимавших силодозин (2,9%; 11 из 381). Однако данное значение было сопоставимым с частотой головных болей в группе пациентов, получавших плацебо (4,7%; 9 из 190).

Доля пациентов, прервавших лечение по причине TEAE, была небольшой и не была статистически различной для разных групп (силодозин 2,1% - 8 пациентов; тамсулозин 1,0% - 4 пациента; плацебо 1,6% - 3 пациента). Наиболее частой причиной досрочного прерывания лечения было отсутствие эякуляции (5 пациентов в группе силодозина и 1 в группе тамсулозина). Данное нежелательное явление носило обратимый характер и исчезало после прекращения терапии.

У 9 пациентов из 955 (0,9%) наблюдали TEAE серьезной степени тяжести, 3 из которых могли быть связаны с использованием исследуемого препарата: рак предстательной железы и наджелудочковая аритмия (силодозин), а также беспокойство (тамсулозин). За время проведения исследования было зарегистрировано 2 случая летального исхода, оба из которых никак не связаны с исследуемыми препаратами.

3.4.2. Прочие параметры безопасности
Ни в одной группе пациентов за время проведения исследования клинически значимых изменений лабораторных параметров, основных физиологических показателей или ЭКГ зарегистрировано не было. В табл. 5 представлены значения ДАД, САД и ЧП в положении лежа на спине, а также изменения этих показателей в результате приема препаратов силодозин, тамсулозин и плацебо по сравнению с начальным уровнем. При использовании препарата силодозин клинически релевантных или статистически значимых расхождений по сравнению с плацебо отмечено не было. Важной характеристикой препарата является отсутствие клинически релевантных или статистически значимых изменений артериального давления или ЧП по сравнению с приемом плацебо, тогда как при приеме препарата тамсулозин было отмечено небольшое, но статистически значимое расхождение данных параметров по сравнению с плацебо.

Таблица 5. Артериальное давление в положении лежа на спине

Силодозин, 8 мг (n = 381) Тамсулозин, 8 мг (n = 384) Плацебо (n = 190)
Систолическое артериальное давление в положении лежа на спине
Исходный уровень (среднее ± SD) 133,8 (12,61) 133,0 (13,29) 132,8 (13,57)
CFB в конечной точке (скорректированные средние значения) -1,8 -2,2 -0,4
Расхождения между активной терапией и плацебо (95% CI) -1,4 (-3,0; -0,1) -1,4 (-3,0; -0,1) -
Значение p против плацебо 0,075 0,022 -
Расхождение между тамсулозином и силодозином (95% CI) -0,4 (-1,7; -0,9) - -
Значение p против тамсулозина 0,536
Диастолическое артериальное давление в положении лежа на спине
Начальный уровень (среднее ± SD) 80,6 (7,47) 80,5 (7,99) 80,6 (7,70)
CFB в конечной точке (скорректированные средние значения) -1,0 -1,6 -0,6
Расхождения между активной терапией и плацебо (95% CI) -0,3 (-1,4; 0,7) -1,0 (-2,1; 0,0) -
Значение p против плацебо 0,515 0,060 -
Расхождение между тамсулозином и силодозином (95% CI) -0,7 (-1,5; 0,2) - -
Значение p против тамсулозина 0,132 - -
Частота пульса в положении лежа на спине
Начальный уровень (среднее ± SD) 67,4 (8,83) 67,8 (9,10) 67,3 (8,43)
CFB в конечной точке (скорректированные средние значения) 0,8 1,3 1,1
Расхождения между активной терапией и плацебо (95% CI) -0,3 (-1,6; 1,0) -0,2 (-1,1; 1,5) -
Значение p против плацебо 0,643 0,753 -
Расхождение между тамсулозином и силодозином (95% CI) 0,5 (-0,5; 1,5) - -
Значение p против тамсулозина 0,340 - -

CFB = изменение по сравнению с начальным уровнем;
ДИ = доверительный интервал;
SD = стандартное отклонение.

При проведении ортостатической пробы среди пациентов, прошедших рандомизацию и принявших первую дозу препарата, заметного снижения артериального давления не наблюдали ни у одного из пациентов. В обеих группах пациентов, получавших активную терапию, увеличение ЧП до значения > 20 уд ./мин наблюдали лишь у нескольких пациентов, при этом клинически значимых изменений САД или ДАД отмечено не было.

Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел

1 августа 2012 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика