Возможности применения метабиотиков у детей разного возраста

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; сентябрь-октябрь; 2018; стр. 25-31.

Г.А. Ковалева, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет»
МЗ РФ, г. Омск

Ключевые слова: дети, кишечные инфекции, пробиотик, метабиотик, Хилак форте
Keywords: kids, intestinal infection, probiotic, metabiotic, Hylak forte

Кишечная микробиота в поддержании гомеостаза не уступает любому другому жизненно важному органу, что позволяет рассматривать ее как самостоятельный орган. Результаты исследований в последние десятилетия о функционировании микробиоты в организме человека убедительно доказывают ее влияние на здоровье ребенка не только в плане лечения заболеваний, но и в плане первичной и вторичной профилактики широкого спектра инфекционных, метаболических, иммунных и других патологических состояний.

Вместе с тем, выбор средства для эмпирической коррекции дисбиоза - довольно сложная задача в амбулаторной практике. Коррекция нарушений микробно-тканевого комплекса в зависимости от причины и тяжести клинических проявлений требует иногда длительного поэтапного лечения и возможна двумя путями:

• применением средств, стимулирующих рост полезных микроорганизмов в организме хозяина (пребиотиков);
• непосредственным введением пробиотиков в ЖКТ для колонизации и восстановления микробиоценоза.

Однако механизмы действия пробиотических культур связаны с влиянием их метаболитов, что дает возможность получения необходимого результата с меньшим риском при применении метабиотиков [10]. Метабиотики - это продукты метаболизма нормальной кишечной микрофлоры.

Микрофлора человека представляет собой совокупность множества микробиоценозов, включая десятки и сотни разнообразных видов, по количеству превышающих количество клеток всех органов и тканей человеческого организма [1].

С 2008 г. начат глобальный проект «МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА», поставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Расшифровкой генома бактерий, населяющих желудочно-кишечный тракт, занимается Европейский консорциум MetaHIT. Определено около 3 млн генов, что в 150 раз больше набора генов человека [2].

Микробиоценоз, имея свою структуру, существует в виде сложноорганизованных биопленок, базовая часть которых прикрепляется именно к тканевой структуре, в норме это слизистая оболочка соответствующих «открытых» полых органов. Желудочно-кишечный тракт представляет одну из наиболее сложных экосистем организма [1]. Микробиота реализует свои функции в составе микробно-тканевого комплекса, образованного микроколониями бактерий и продуцируемыми ими полисахаридами, эпителиальными клетками слизистой оболочки и их гликокаликсом. Структурная связь бактерий пристеночных колоний и кишечного эпителия реализуется посредством специфических рецепторов на клетках слизистой оболочки, к каждому из которых адгезируются определенные виды бактерий. Эти бактерии содержат на своей поверхности пектины, ответственные за специфическую адгезию к эпителию. Своеобразие рецепторов генетически детерменировано у каждого индивидуума. В пределах микробно-тканевого комплекса между микроорганизмами и эпителиальной выстилкой происходит постоянный обмен генетическим материалом, регуляторными молекулами, фрагментами структурных генов, плазмидами [3]. Микробиота кишечника полифункциональна, в ней можно выделить три важных функции обеспечения: пищеварения, иммунитета, метаболизма.

На питание микрофлоры расходуется около 20% питательных веществ, поступающих в кишечник, и 10% энергии. Постоянство состава кишечной микрофлоры у здорового ребенка обеспечивается соляной кислотой, желчью, ферментным составом кишечника и перистальтикой, уровнем секреторного иммуноглобулина А, железа и др.

Микробиота функционирует как виртуальный метаболический орган, обеспечивая для макроорганизма реализацию отсутствующих метаболических возможностей для деградации растительных полисахаридов, являясь сложным симбиотическим ферментером углеводов. Взаимодействие между макроорганизмом и микробиотой происходит непосредственно через сигнальные молекулы и метаболиты. Основными метаболитами кишечной микробиоты являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) - уксусная, пропионовая и масляная кислоты и их соли: ацетат, пропионат и бутират. В течение суток синтезируется более 300 ммоль/л КЦЖК. Максимальная концентрация КЦЖК в толстой кишке достигает 70-140 ммоль/л в проксимальных отделах (слепой и восходящей кишке), а в дистальных отделах (нисходящей, сигмовидной и прямой кишке) содержание КЦЖК снижается до 2070 ммоль/л. Каждая КЦЖК продуцируется анаэробными бактериями определенного вида. Так, уксусную кислоту в основном образуют би-фидо- и лактобактерии, а масляную - полезные представители других видов: эубактерии, пептококки, фузобактерии и непатогенные клостридии. 95% КЦЖК всасывается эпителием толстой кишки, далее уксусная и пропионовая кислоты по системе воротной вены попадают в печень, где пропионовая кислота участвует в регуляции метаболических процессов и липидного обмена в печени, а уксусная кислота поступает в системный кровоток и обеспечивает энергией различные органы и ткани (мышцы, почки, печень, сердце, мозг).

Масляная кислота усваивается эпителиоцитами (колоноцитами) толстой кишки, является для них основным источником энергии (обеспечивает 70% потребности в энергии) и играет ключевую роль в регуляции многих физиологических процессов в кишечнике: контролирует рост и нормальное развитие клеток кишечника, регулирует обмен воды и электролитов, поддерживает целостность слизистого кишечного барьера, оказывает противовоспалительное действие, за счет регуляции pH (создает слабокислую среду) способствует созданию благоприятных условий для роста собственной полезной микрофлоры [4].

Факторы, влияющие на становление кишечной микробиоты у младенцев. Микробиота у новорожденных формируется под влиянием двух факторов: способа рождения и типа вскармливания. Как оказалось, перинатальные условия жизни ребенка и его матери оказывают достоверное и значимое влияние на формирование кишечного микробиоценоза внутриутробно, во время родов, сроках первого прикладывания к груди матери. По результатам секвенирования 16-s рибосомальной РНК установлено, что микробиота грудного молока у кормящих женщин содержит более 700 видов бактерий. Поступление новой порции молока вносит разнообразие в состав кишечной микробиоты ребенка, что рассматривается как «вакцинация» для кишечника. Присутствующие в грудном молоке комменсальные бактерии (Streptococcus, Staphylococcus, Serratia, Psevdomonas, Corynebacteria, Ralstonia, Propionibacteria, Sphyngomonas, Bradyrhizobiaceae) необходимы для ответа иммунной системы на пищевые антигены, патогены. Кроме того, лактоферин грудного молока обеспечивает антибактериальную, противовирусную и противогрибковую защиту, способствует развитию естественной микобиоты кишечника. Очень важно, чтобы эта колонизация была ранняя. Именно ранняя микробиота влияет на дальнейшее состояние микробиоты во взрослом состоянии. Важный период становления микробиома - преобладание бифидобактерий. Бифидобактерии - главные компоненты здоровой микрофлоры новорожденного, составляют от 80 до 95% от всей микробиоты кишечника. Первичная колонизация очень важна для формирования здоровья ребенка в раннем возрасте и имеет долгосрочное влияние на состояние здоровья, программируя иммунитет. Нарушение ранней колонизации кишечника и разнообразия микрофлоры предшествует развитию аллергии [3].

После рождения увеличивается разнообразие, повышается количественный состав «физиологической» микробиоты и завершается ее формирование после одной недели жизни ребенка. В 12-месячном возрасте анаэробная флора толстой кишки ребенка практически соответствует как по составу, так и количественно микробиоте взрослых. Установившийся микробиом стабилен и уникален для каждого человека.

В настоящее время любые количественные или качественные изменения микробного пейзажа, типичного для данного биотопа человека, возникающие в результате воздействия различных факторов экзогенного и эндогенного характера, влекущие за собой выраженные клинические проявления со стороны макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме, определяют в отечественной литературе термином «дисбактериозы» («дисбиозы») [5, 6, 7]. Общие особенности микробиома при заболеваниях кишечника - ДИСБИОЗ!

• увеличение количества микробов в зоне поражения;
• синдром усиленного бактериального роста;
• уменьшение видового разнообразия;
• снижение представителей облигатной флоры.

Дисбиоз всегда вторичен и причинно обусловлен. Причинами нарушения микробнотканевого комплекса в первые месяцы жизни ребенка могут быть (неблагоприятное течение беременности, токсикоз, угроза прерывания, прием лекарственных препаратов, бактериальный вагиноз у матери, кесарево сечение, реанимационные мероприятия, позднее прикладывание к груди, длительное пребывание в родильном доме и возможность заселения кишечника патогенными микроорганизмами, физиологическая незрелость ЖКТ, наличие малых гнойных инфекций, первичный иммунодефицит).

Младенцы, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание бифидобактерий в возрасте одного месяца по сравнению с младенцами, рожденными вагинальными родами. Общее количество бактерий у ребенка также снижено. Кроме того, наблюдается ее меньшее разнообразие. Кесарево сечение снижает количество IgA в молозиве. Уровни IgA у женщин после кесарева сечения были значительно снижены, чем у женщин после вагинальных родов. Следовательно, кесарево сечение не только нарушает микробный состав кишечной микробиоты младенца и микробиоту грудного молока, но также оказывает влияние на обеспечение иммунитета младенцев, вскармливаемых грудным молоком [9].

В грудном и раннем возрасте причинами нарушения микробиоты являются искусственное вскармливание, частые ОРВИ, антибиотикотерапия, анемия, кишечные инфекции, гипотрофия, атопический дерматит.

В последующие возрастные периоды детства дисбактериоз кишечника может развиться в результате воздействия на организм человека антибактериальных и гормональных препаратов, стресса, лучевой терапии и химиотерапии, резкой смены климатических условий и географических регионов проживания, а также характера питания (дефицит пищевых волокон). Дисбактериоз регистрируется у детей реконвалесцентов после острых вирусных и бактериальных инфекций кишечной и внекишечной этиологии. Формирующийся «дефект» ведет к дальнейшим структурно-функциональным нарушениям микробиоты и лежит в основе не только этиологии, но и патогенеза различных заболеваний, в том числе и иммуноопосредованных, таких как ВЗК или аллергия.

Наиболее часто микробиота человека постоянно подвергается прямому негативному влиянию антибиотических препаратов, находящихся в широком доступе, и вторично через продукты животноводства (также в связи с применением антибиотиков). Учитывая огромную роль, которую играет микробиота кишечника, подобное влияние может иметь продолжительное отрицательное влияние на здоровье ребенка [5].

Стандартные курсы приема антибиотиков вызывают значительное снижение сывороточных концентраций энтеролактонов (продуктов жизнедеятельности бактерий симбионтов), синтеза короткоцепочечных жирных кислот даже через 16 месяцев после окончания курса.

Таким образом, с нарушенной микробиотой ассоциируется широкий спектр заболеваний: мальабсорбция, инфекция, антибиотикоассоциированная диарея, воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет, пищевая аллергия, синдром раздраженного кишечника, кишечная колика, поведенческие нарушения, ожирение, аутизм. Это обусловлено тем, что в норме микробиота учавствует во многих физиологических функциях организма генетической, защитной, детоксикационной, пищеварительной, иммуногенной, антиканцерогенной регуляции обмена холестерина и оксалатов.

Диагностика нарушений микробиоценоза кишечника в практической деятельности педиатра проводится на основании анализа анамнестических данных (основного заболевания, выяснению предрасполагающих факторов к развитию дисбиоза), а также клинической картины.

Клинические проявления нарушений микробиоты:

• диспепсический синдром (метеоризм, нарушение стула - чередование поносов и запоров);
• болевой синдром (младенческие кишечные колики, спастические и дистензионные боли, обусловленные лимфаденитом);
• синдром недостаточности кишечного всасывания (белково-энергетическая недостаточность, гиповитаминозы группы В, дефицит макро- и микроэлементов, часто неврологические нарушения);
• аллергический синдром (поражения кожи); аноректальный синдром (зуд, жжение, боль в области заднего прохода);
• интоксикационный синдром.

К сожалению, методы лабораторной диагностики в повседневной практике малодоступны и трудоемки. Дыхательный тест (чаще водородный) применяется для диагностики избыточного бактериального роста. В основном используется бактериологический метод (с целью выявления патогенных и условно-патогенных микроорганизмов), что может дать представление лишь о микробном составе дистального отдела толстой кишки.

Газово-жидкостная хроматография фекалий. Главным преимуществом и отличием этого метода от бактериологического является возможность количественного определения мономерных химических компонентов микробной клетки и метаболитов кишечной микрофлоры, в частности, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), являющихся биохимическими маркерами нарушений микробиоты.

Таким образом, в практической работе педиатр в большей степени ориентирован на клинические проявления основного заболевания, степень выраженности дисбиотических нарушений и анализ копрограммы.

Метабиотики - продукты метаболизма нормальной кишечной микрофлоры:

• молочная кислота;
• короткоцепочечные жирные кислоты;
• жирные кислоты с разветвленной цепью;
• сигналы «чувства кворума» грамположительных бактерий (пептиды);
• сигналы «чувства кворума» грамотрицательных бактерий (гомосерин лактон);
• витамины;
• батериоцины.

Метабиотики - патогнетические механизмы:

• низкомолекулярные биологически активные сигнальные молекулы;
• регуляция иммунитета, а также нервногормональных и обменных процессов;
• оптимизация состава и функции аутентичной микробиоты хозяина.

Препарат Хилак форте содержит продукты метаболизма микроорганизмов -представителей эндогенной флоры: кишечной палочки, энтерококков и лактобактерий. Среди них молочная кислота и короткоцепочечные летучие жирные кислоты (обладающие антибактериальными свойствами в отношении условно-патогенной и патогенной флоры), молочно-солевой буфер, лактоза, аминокислоты. В миллилитре концентрата содержатся продукты биосинтеза 100 млн кишечных бактерий. Отсутствие в них живых цельных бактерий способствует снижению риска пассажа и колонизации в стерильных органах и тканях [11]. Это наиболее важно для недоношенных детей с низкой массой тела, имеющих незрелую иммунную систему и несформированную барьерную функцию кишечника, для детей и подростков с выраженными иммунодефицитными состояниями: больных онкологическими заболеваниями, параллельно получающих полихимиотерапию и/или лучевую терапию, ВИЧ-инфицированных, употребляющих наркотические вещества, часто болеющих, с тяжелым течением и развитием осложнений, а также при активных аутоиммунных и аллергических процессах. Метабиотики показаны для коррекции различных нарушений микрофлоры, сопровождающихся запорами, Хилак форте показан для терапии функциональных запоров. В их патогенезе основную роль играет нарушение выработки эндогенной молочной кислоты, являющейся одним из биохимических субстратов, активизирующих кишечную перистальтику [5].

Хилак форте сразу* готов действовать, а не через 8-10 ч [12].
*«Сразу» относится к «готов». Подразумевается, что при приеме Хилак форте не происходит растворение капсулы, так как препарат выпускается в жидкой форме и уже содержит готовые метаболиты, которые активны сразу после приема, в отличие от сухих бактерий в капсулах [12]. По данным литературы, высушенным пробиотикам требуется 8-10 ч для перехода в активное состояние, они могут разрушаться в кислой среде желудка под действием желчи или пищеварительных ферментов. При диарее у детей грудного и раннего возраста транзит содержимого кишечника ускорен (около 5 ч), поэтому может случиться так, что лиофилизированный пробиотик будет выведен из организма раньше, чем он сможет оказать свое положительное действие.

Благодаря содержанию в составе Хилак форте продуктов обмена нормальной микрофлоры, препарат способствует восстановлению нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем и позволяет сохранить физиологические и биологические функции слизистой оболочки кишечника. Содержащиеся в Хилак форте короткоцепочечные летучие жирные кислоты помогают восстанавливать поврежденную микрофлору кишечника при инфекционных заболеваниях ЖКТ, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки.

Хилак форте показан при целом ряде состояний у детей с рождения:

• диарее, метеоризме, запорах;
• колите, гастроэнтерите, например, при острых кишечных инфекциях;
• нарушении физиологической флоры тонкой и толстой кишки (во время и после лечения антибиотиками или сульфаниламидами);
• синдроме недостаточности пищеварения, диспепсии;
• сальмонеллезе в стадии реконвалесценции (в том числе у детей грудного возраста);
• расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванных сменой климата;
• гипо- и анацидных состояниях.

Из-за отсутствия в составе живых микроорганизмов Хилак форте может применяться при сопутствующих онкологических заболеваниях.

Также Хилак форте может применяться у детей при:

• энтерогенных заболеваниях желчного пузыря и печени;
• кожных болезнях аллергического генеза (крапивница, эндогенно обусловленная хроническая экзема) [13].

Хилак форте в каплях со вкусом вишни принимают внутрь до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (исключая молоко). Препарат назначают 3 раза в сутки:

• взрослым: по 40-60 капель или 2,2-3,3 мл на прием;
• детям: по 20-40 капель или 1,1-2,2 мл на прием;
• младенцам*: по 15-30 капель на прием.

В настоящее время имеется еще одна форма - в виде саше в пакетиках с готовой дозировкой по 1,1 и 2,2 мл.

*Младенцам рекомендуется использовать препарат во флаконах.

Список литературы

1. Захаренко С.М., Сафонова Н.В. Дисбиоз кишечника: от науки первого уровня к науке взаимоотношений // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2006. № 1-2. С. 5-11.
2. Oin J Lr Raes J et al. A humen gut microbial gene cataloque established bymeta genomic sequencing // MetaHIT Consortium Nature. 2010; 464 (7285): 5-65.
3. Захарова И.Н. Микробиота кишечника ребенка и здоровье // Медицинский совет. 2015. № 6. С. 47-50.
4. Ардатская М.Д., Топчий Т.Б. Абдоминальная боль и висцеральная гиперчувствительность у пациентов с синдромом раздраженного кишечика. Римские Критерии IV и клиническая практика. М., 2017. С. 19-21.
5. Топчий Н.В. Хилак форте - надежный помощник общепрактикующего врача // Регулярные выпуски «РМЖ» Рубрика: Гастроэнтерология. 2013. № 20. С. 102.
6. Грачева Н.М., Партин О.С. Метаболические антибиотики: перспективы применения в клинике // Фарматека. 2007. № 2. С. 36-40.
7. Зайцева Е.В., Антоненко О.М. Место коррекции дисбиозов в терапии ряда хронических заболеваний пищеварительного тракта // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2011. № 1. С. 60-63.
8. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. М., 2006. С. 323-324.
9. Josef Neu, Jona Rushing, Cesarean versus Vaginal Delivery: Long term infant outcomes and the Hygiene Hypothesis // Clin Perinatol. 2011. Jun; 38(2): 321-331.
10. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника в детском возрасте: инновации в диагностике, коррекции и профилактике. М., 2013.
11. Авакова А.А., Гаврилов А.Ф. Протективное действие препарата Хилак форте на микрофлору кишечника при его применении совместно с антибиотиками // Новые лекарственные препараты. 2004. Вып. 1. С. 3-10
12. Аджигайтканова С.К. Подходы к медикаментозному лечению дисбактериоза кишечника // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2007. № 2. С. 73.
13. Руженцова Т.А., Горелов А.В. Место метаболитных пробиотков в практике педиатра // Детский доктор. 2017. № 3. С. 1-3.

Комментарии