Возможности ингаляционной небулайзерной антибактериальной терапии при остром бронхите у детей: обзор литературы

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; март; 2016; стр.38 Н.Г. Колосова, к.м.н., И.А. Дронов, к.м.н., доцент, кафедра детских болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: острый бронхит, дети, антибиотик, муколитик, тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат.

Key words: acute bronchitis, children, antibiotic, mucolytic, thiamphenicol glycinate acetylcysteinate.

Острый бронхит - острое воспаление слизистой оболочки бронхов, вызываемое различными инфекционными, реже физическими или химическими факторами [1]. Не вызывает сомнения, что острый бронхит встречается очень часто. Однако точные данные по заболеваемости получить не представляется возможным, так как во многих случаях данное состояние регистрируется как острая респираторная инфекция. Тем не менее, по данным в США и Великобритании, ежегодно примерно у 5% населения врач устанавливает диагноз «острый бронхит» [2].

В подавляющем большинстве случаев (по отдельным данным, до 90%) возбудителями острого бронхита являются различные вирусы. В то же время возбудителями бронхита могут быть и бактерии - прежде всего Mycoplasma pneumonia, а также Chlamydia pneumoniae, Bordetella pertussis и Chlamydia psittaci (на долю этих возбудителей приходится от 5 до 20% случаев острого бронхита). В отдельных случаях возбудителями острого бронхита могут быть Streptococcus pneumoniae, Haemofilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes [3, 4].

Учитывая этиологическую структуру заболевания, в большинстве случаев назначение антибактериальной терапии при остром бронхите не оправдано. По данным кохрановского метаанализа, посвященного применению антибиотиков при остром бронхите, в большинстве доказательных клинических исследований не было выявлено преимуществ антибактериальной терапии по сравнению с плацебо. В то же время в отдельных исследованиях назначения антибиотиков приводило к сокращению длительности клинических проявлений заболевания (кашель, плохое самочувствие, снижение активности). Необходимо отметить, что в большинстве исследований отмечалось достоверно большее число нежелательных эффектов при использовании антибиотиков [5]. Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что антибактериальная терапия назначается большинству пациентов с острым бронхитом.

Избыточное применение антибиотиков при остром бронхите приводит к повышению числа нежелательных лекарственных реакций и неоправданному увеличению расходов на лечение, а также способствует росту резистентности бактерий к антибактериальным препаратам [6].

Одной из очевидных причин частого назначения антибиотиков при остром бронхите является невозможность дифференцировать процесс вирусной и бактериальной этиологии, а также бронхит и нетяжелую пневмонию (прежде всего, вызванную атипичными возбудителями) без проведения лабораторного и инструментального обследования. Сложившаяся реальная клиническая практика диктует необходимость поиска путей оптимизации антибактериальной терапии при остром бронхите у детей. Одним из возможных вариантов является отказ от использования системных антибактериальных препаратов в пользу топических антибиотиков, применяемых ингаляционно с помощью небулайзера.

Небулайзер (от лат. nebula - облако) -устройство, превращающее жидкую форму лекарственного препарата в аэрозоль с размером частиц 2-5 мкм. Ингаляция с помощью небулайзера позволяет эффективно доставлять лекарственные средства в нижние дыхательные пути, в том числе в бронхиолы и альвеолы. Использование небулайзера не требует применения ингаляционного маневра, что дает возможность проведения эффективной терапии у детей раннего возраста и у пациентов с диспноэ. Безусловным преимуществом небулайзерной терапии является возможность ее применения как в медицинских учреждениях, так и в домашних условиях [7].

Однако ингаляционная антибактериальная терапия ограничена числом препаратов и специфическими показаниями: тобрамицин и колистин рекомендуются для лечения синегнойной инфекции при муковисцидозе, пентамицин - для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Единственным антибактериальным препаратом для ингаляционного применения, который имеет широкий спектр показаний, является тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат (ТТА) - комплексное соединение, объединяющее в своем составе антибиотик широкого спектра действия тиамфеникол и муколитик N-ацетилцистеин.

Препарат ТГА (Флуимуцил-антибиотик ИТ®) выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора, который предназначен для внутримышечного введения и ингаляций, а также для инстилляций и промывания полостей.

Тиамфеникол - препарат из группы фениколов, являющийся синтетическим производным природного антибиотика хлорамфеникола (левомицетина). Тимфеникол имеет схожую с хлорамфениколом антимикробную активность, но в отличие от него в меньшей степени подвержен биотрансформации в организме и обладает лучшим профилем безопасности. Фениколы обладают широким спектром действия, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, атипичные бактерии (хламидии, микоплазмы, риккетсии), спирохеты. Механизм действия фениколов связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке за счет воздействия на 50S субъединицу рибосом. Препараты действуют бактериостатически, но в высоких концентрациях способны оказывать в отношении некоторых возбудителей бактерицидный эффект (в частности, на пневмококк и гемофильную палочку) [8, 9].

Тиамфеникол обладает активностью в отношении большинства бактерий, вызывающих инфекции дыхательных путей. По данным ряда исследований, к препарату были чувствительны [10-13]:

Необходимо отметить, что применение хлорамфеникола в клинической практике резко ограничено в связи с опасностью миелотоксического эффекта, в том числе развития необратимой независимой от дозы препарата генетически детерминированной апластической анемии [8].

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что развитие апластической анемии при использовании хлорамфеникола связано с наличием в молекуле препарата нитрогруппы (NO2), которая отсутствует у тиамфеникола. Анализ многолетнего использования препарата показывает, что на фоне системного применения тиамфеникола может развиваться незначительное обратимое снижение лейкоцитов, эритроцитов и/или тромбоцитов (у 1-1,4% пациентов), а тяжелые нежелательные эффекты со стороны системы кроветворения наблюдались лишь в единичных случаях, в десятки раз реже, чем при использовании хлорамфеникола [14].

N-ацетилцистеин оказывает прямое муколитическое действие за счет свободной сульфгидрильной группы, которая разрушает дисульфидные связи между молекулами мукополисахаридов секрета и таким образом снижает вязкость, в том числе при гнойном характере секрета.

Кроме того, препарат стимулирует секрецию бокаловидными клетками менее вязких сиаломуцинов и усиливает двигательную активность ресничек дыхательного эпителия. N-ацетилцистеин обладает выраженными антиоксидантными свойствами и связанным с ними противовоспалительным и антитоксическим эффектом [15, 16]. Эффективность N-ацетилцистеина в педиатрической практике, в том числе у детей с бронхитом, была показана в ряде клинических исследований [16].

Необходимо отметить, что N-ацетилцистеин имеет ряд свойств, имеющих большое значение при бактериальных инфекциях респираторной системы:

Кроме того, имеются экспериментальные данные о наличии у N-ацетилцистеина собственного бактерицидного и фунгистатического действия [18]. Необходимо отметить, что ТГА оказывает более выраженное воздействие на биопленки, чем N-ацетилцистеин и тиамфеникол по отдельности [20].

Еще в 70-х годах прошлого столетия были проведены клинические исследования, показавшие клиническую эффективность применения ТГА у взрослых и детей с острыми бактериальными инфекциями нижних дыхательных путей с мукостазом [21]. Однако данные исследования в целом имели низкий уровень доказательности и в них использовалась только парентеральная форма препарата.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании сравнивалась эффективность и безопасность ингаляционного введения ТГА и парентерального введения тиамфеникола у взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей (острый трахеобронхит и обострение хронического бронхита). Эффективность ТГА была несколько выше, при этом переносимость обоих препаратов была хорошей [22]. В российском исследовании были получены положительные результаты при использовании ТГА через небулайзер у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [23]. Интерес представляет также исследование у взрослых пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, вызванных Chlamydia рпеитотае, в котором была установлена сопоставимая эффективность тиамфеникола и кларитромицина [24].

В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 817 взрослых и подростков с инфекциями верхних дыхательных путей (тонзиллофарингит, риносинусит, средний отит), пациенты с тяжелыми инфекциями получали ТГА в виде ступенчатой терапии (1 сутки парентерально, затем ингаляционно) или «стандартный» антибиотик парентерально. Пациенты с нетяжелыми инфекциями получали ТГА ингаляционно или «стандартный» антибиотик перорально. При этом ни у одного из пациентов, получавших ТГА, не были зарегистрированы нежелательные явления, требовавшие отмены препарата [25]. В ряде исследований была показана высокая эффективность ингаляционного применения ТГА (с помощью специальных устройств) для лечения гнойного риносинусита у детей. Показано, что данный вариант лечения во многих случаях может являться альтернативной системной антибактериальной терапии [26, 27]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 204 ребенка с хроническим аденоидитом и/ или тонзиллитом, было показано, что ингаляционное применение ТГА (в комбинации с ингаляционным глюкокортикоидом) значительно сокращает необходимость в хирургическом лечении по сравнению с наблюдательной тактикой ведения (с 97 до 29%) [28]. В российском открытом сравнительном исследовании, включавшем 60 детей в возрасте от 2 до 14 лет с острым синуситом и острым бронхитом, установлена высокая эффективность ингаляционного применения ТГА: положительная динамика наблюдалась у 88,9% больных [29].

Таким образом, ТГА (Флуимуцил-антибиотик ИТ®) является уникальным лекарственным средством, обладающим одновременно антибактериальной, муколитической, антиоксидантной и противовоспалительной активностью.

Возможность топического использования препарата, в том числе для ингаляций с помощью небулайзера, значительно расширяет возможности его применения при респираторных заболеваниях. Спектр активности ТГА включает в себя все ключевые бактериальные возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей, в том числе атипичные бактерии. По антимикробной активности и клинической эффективности ТГА не уступает макролидным антибиотикам, широко применяемым для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Кроме того, возможность создания высоких концентраций тиамфеникола и N-ацетилцистеина в очаге инфекции при ингаляционном применении дает основания предполагать, что активность ТГА в отношении возбудителей инфекций респираторной системы in vivo в этом случае будет выше, чем in vitro. Наличие у препарата выраженного ингибирующего эффекта в отношении бактериальных биопленок позволяет рассматривать его как эффективное средство для предотвращения хронизации процесса у пациентов с затяжным или рецидивирующем течением острого бронхита.

В настоящее время имеются клинические исследования, показавшие эффективность ингаляционного применения ТГА у взрослых при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, а также у детей при инфекциях верхних дыхательных путей. Однако в научной литературе представлены только единичные публикации об ингаляционном применении ТГА у детей с инфекциями нижних дыхательных путей. В связи с этим у детей с острым бронхитом актуальным является проведение клинических исследований, сравнивающих эффективность и безопасность ингаляционного применения ТГА с использованием системных антибактериальных препаратов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей/Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. - Российское респираторное общество, 2009 - 18 с.
2. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases - Saunders Elsevier, 2015 - 3904 p.
3. Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases - Saunders Elsevier, 2014 - 3904 p.
4. Acute bronchitis. URL: www.clinicalkey.com/#!/content/medical_topic/21-s2.0-1014270 (обращение 30.04.2015)
5. Smith S.M., Fahey T., Smucny J., Becker L.A. Antibiotics for acute bronchitis//Cochrane Database Syst. Rev. – 2014 – Vol. 3 - CD000245.
6. Ackerman S.L., Gonzales R., Stahl M.S., Metlay J.P. One size does not fit all: evaluating an intervention to reduce antibiotic prescribing for acute bronchitis//BMC Health Serv. Res. - 2013 – Vol. 4, N 13 – p. 462.
7. Геппе Н.А. и др. Ингаляционная небулазерная терапия заболеваний респираторной системы у детей. Практическое руководство для врачей – М. - 2008 - 82с.
8. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей/ под ред. Яковлева В.П., Яковлева С.В. - М.: «Литтерра», 2003 - 1008 с.
9. Antibiotic and Chemotherapy/Edited by Roger G. Finch , David Greenwood , S. Ragnar Norrby and Richard J. Whitley – Saunders Elsevier, 2010 – 960 p.
10. Drago L., De Vecchi E., Fassina M.C., et al. Comparative in vitro activity of thiamphenicol-glycinate and thiamphenicol-glycinate-acetylcysteinate and other antimicrobials against respiratory pathogens//Arzneimittelforschung – 2001 – Vol. 51, N 4 – p. 315-324.
11. Albini E., Belluco G., Berton M., et al. In vitro antibacterial activity of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate againstrespiratory pathogens//Arzneimittelforschung - 1999 – Vol. 49, N 6 – p. 533-537.
12. Lombardi A., Drago L., De Vecchi E., et al. Antimicrobial activity of thiamphenicol-glycinate-acetylcysteinate and other drugs against Chlamydia pneumonia//Arzneimittelforschung – 2001 – Vol. 51, N 3 – p. 264-267.
13. Albini E, Belluco G. Sensibilità in vitro Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum a Tiamfenicolo glicinato acetilcisteinato//Farmaci e Terapia – 1999 – Vol. 16 – p. 88-91.
14. Mazzei T. Thiamphenicol: pharmacokinetic and safety considerations//GIMMOC – 2000 – 4 - p. 15-19.
15. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция)//Детский доктор – 1999 – Т. 4 - с. 42-45
16. Role of N-Acetylcysteine in the treatment of Acute Respiratory Disorders/Wolters Kluwer Health, 2005 - 27 p.
17. Dinicola S., De Grazia S., Carlomagno G., Pintucci J.P. N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Oct;18(19):2942-8.
18. Aslam S., Darouiche R.O. Role of antibiofilm-antimicrobial agents in controlling device-related infections//Int. J. Artif. Organs. - 2011 – Vol. 34, N 9 – p. 752-758.
19. Macchi A., Ardito F., Marchese A., et al. Efficacy of N-acetyl-cysteine in combination with thiamphenicol in sequential intramuscular/aerosol therapy of upper respiratory tract infections even when sustained by bacterial biofilms//J. Chemother. – 2006 – Vol. 18, N 5 – p. 507-513.
20. Bozzolasco M., Debbia E.A., Schito G.C. Rilevanza dei biofilm batterici nelle infezioni respiratorie: problematiche terapeutiche e possibili soluzioni//GIMMOC – 2002 - Vol. 6, N 3 – p. 203–215/
21. Mayaud C., Lentschner C., Bouchoucha S., Marsac J. Thiamphenicol glycinate acetylcysteinate in the treatment of acute respiratory infections with mucostasis//Eur. J. Respir. Dis. – 1980 – Vol. 111 – p. 70-73.
22. Grassi C., De Benedetto F. Recent clinical evidence of the efficacy and safety of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate and thiamphenicol glycinate//J. Chemother. – 2002 – Vol. 14, N 3 – p. 279-284.
23. Овчаренко C.И., Морозова Н.В. Эффективность применения Флуимуцил-антибиотика ИТ в лечении обострений ХОБЛ//Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2003 – N 3 – с. 26–28.
24. Todisco T., Eslami A., Baglioni S., Todisco C. An open, comparative pilot study of thiamphenicol glycinate hydrochloride vs clarithromycin in the treatment of acute lower respiratory tract infections due to Chlamydia pneumonia//J. Chemother. – 2002 – Vol. 14, N 3 – p. 265-271.
25. Serra A. Schito G.C., Nicoletti G., Fadda G. A therapeutic approach in the treatment of infections of the upper airways: thiamphenicol glycinate acetylcysteinate in sequential treatment (systemic-inhalatory route)//Int. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2007 – Vol. 20, N 3 – p. 607-617.
26. Varricchio A., Capasso M., Di Gioacchino M., Ciprandi G. Inhaled thiamphenicol and acetylcysteine in children with acute bacterial rhinopharyngitis//Int. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2008 – Vol. 21, N 3 – p. 625-629.
27. Геппе Н.А., Малявина У.С., Дронов И.А., Титова Е.Л. Новая технология в лечении риносинуситов у детей//Доктор.Ру - 2010 - N 1. - с. 7-10.
28. Macchi A., Castelnuovo P. Aerosol antibiotic therapy in children with chronic upper airway infections: a potential alternative to surgery//Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2009 – Vol. 22, N 2 – p. 303-310.
29. Саввина Н.В., Уарова A.B. Современная ингаляционная терапия острых заболеваний респираторного тракта у детей//Вопросы практической педиатрии. - 2010. - Т.5. - N 4. - c. 96-99.

Комментарии