Этиологическая концепция перспективы лечения инфекций мочевой системы у детей

В.И. Кириллов, д-р мед. наук, профессор, Н.А. Богданова, канд. мед. наук, О.В. Зайцева, д-р мед. наук, профессор,
ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: уровирулентные факторы микроорганизмов, протективные факторы макроорганизма, острая ИМС, хроническая ИМС, альтернативная медицина, Канефрон^® Н

Keywords: urovirulent factors, protective factors, acute UTI, chronic UTI, non-antibiotic strategies, Canephron^® N

Резюме. Рассматриваются уропатогенные свойства возбудителей ИМС, противодействующие протективным факторам, трудности верификации этиологии заболевания, а также механизмы острого воспаления и его трансформации в разновидности иммунопатологии. Обращается внимание на формирование в лечении ИМС этиотропной терапии в то время, как упускается необходимость комплексного подхода. Делается вывод, что антибиотикозависимость может быть минимизирована при легких мочевых инфекциях альтернативными мероприятиями, которые в случае прогрессирующих ИМС оказывают потенцирующий эффект.

Summary. The article discusses the uropathogenic properties of UTI pathogens, the counteracting protective factors, the difficulties in verifying the etiology of the disease, as well as the mechanisms of acute inflammation and its transformation into various types of immunopathology. The article also highlights the importance of etiotropic therapy in the treatment of UTI, while neglecting the need for a comprehensive approach. The article concludes that antibiotic dependence can be minimized in cases of mild urinary infections through non-antibiotic strategies, which can have a potent effect in cases of progressive UTI.

Для цитирования: Кириллов В.И., Богданова Н.А., Зайцева О.В. Этиологическая концепция перспективы лечения инфекций мочевой системы у детей // Практика педиатра. 2026. № 2. С. 11-20.

For citation: Kirillov V.I., Bogdanova N.A., Zaitseva O.V. Etiological concept of the perspective of treatment of urinary system infections in children // Pediatrician’s Practice. 2026;(2): 11-20. (In Russ.)

Широкое распространение в общей клинической практике инфекций мочевой системы (ИМС), являющихся наиболее частой причиной назначения антибиотиков, представляет собой общепедиатрическую проблему, решение которой предполагает расширение представлений о механизмах реализации и пролонгирования воспалительного процесса. Наряду с легкими ее проявлениями, нарушающими качество жизни, большую опасность представляют случаи ренального воспаления, чреватые развитием хронической болезни почек с возможным исходом в терминальную почечную недостаточность.

Известная микробная детерминированность ИМ тем не менее требует дальнейшего изучения в направлении верификации возбудителя, дальнейшего раскрытия механизмов уровирулентности, а также причинных факторов со стороны хозяина, способствующих проявлению патогенных свойств микроорганизмов. Прогресс в лечении ИМС может быть достигнут только с учетом указанной необходимости в целях влияния на все стороны взаимодействия микро- и макроорганизма.

НОМЕНКЛАТУРА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ

Наиболее часто встречающимися возбудителями ИМС считаются представители порядка Enterobacterales (90%), основным из которых является Escherichia coli и Klebsiella pneumonia [1]. Некокковая флора встречается значительно реже (~10%), но превышает по частоте высеваемость у взрослых [2]. При осложненных и госпитальных ИМС (включая уросепсис) происходит потеснение колибациллярной флоры за счет Enterococcus spp., Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, но и в этих случаях остается доминирование Enterobacterales. Неэшерихиозный характер бактериурии у детей с первым эпизодом пиелонефрита является одним из факторов риска повреждения почек с нарушением их функции и тяжелых степеней ПМР [3].

Повторные обострения мочевой инфекции, чаще присущие девочкам, могут протекать как реинфекция тем же микроорганизмом или его разновидностью либо в виде рецидива при смене возбудителей. Принято считать, что если первая ИМС имеет колибациллярную природу, то есть наиболее частый клинический вариант, то при повторных атаках она замещается другими микроорганизмами, как правило, с большими вирулентными и резистентными к антибиотикам свойствами.

Привлечение расширенного бактериологического исследования для определения трудно культивируемых таксонов расширяет спектр микроорганизмов, претендующих на роль возбудителей ИМС за счет аэробов и анаэробов: Propionibacterium spp., Peptococcus spp., Eubacterium spp. и др. [4, 5]. Использование геномных технологий в еще большей степени может повлиять на представления об этиологии ИМС.

Данные об этиологической структуре ИМС зависят от строго соблюдения правил сбора материала, а их результаты нередко трактуются неоднозначно. Кроме того, на спектр микрофлоры мочи накладывает отпечаток местопребывания пациента, разнообразие применяемых антибиотиков. Все вышеизложенное объясняет достаточно широкое варьирование результатов бактериологии мочи.

КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ БАКТЕРИУРИИ

Для оценки диагностической значимости бактериурии используется количественный показатель - число колониеобразующих единиц в 1 мл мочи (КОЕ/мл). На протяжении более 60 лет взгляды на порог «истинной бактериурии» носили далеко не однозначный характер. В настоящее время, по данным зарубежных источников [6], поддержанных Федеральными клиническими рекомендациями [1], утвердились ее критерии в виде >105 КОЕ/мл в средней порции мочи при использовании катетеризации - 5*10⁴ КОЕ/мл, а при надлобковой пункции мочевого пузыря (редко используется в отечественной практике) - любое количество бактерий.

Следует заметить, что эти данные скорее носят компилятивный характер, так как не подтверждены показателями «чувствительности» и «специфичности». Можно согласиться с мнением, что количественный показатель бактериурии важен для определения микроорганизма в этиологии конкретной ИМС, но не должен абсолютизироваться, о чем свидетельствуют фальшнегативные результаты культивирования мочи у детей с ИМС при использовании выше названных критериев, составляющие до 30% [7, 8], а также обнаружение у четверти женщин с возвратным воспалительным процессом той же локализации «островов патогенности» с закодированными факторами уровирулентности среди Escherichia coli при микробном числе 102 КОЕ/мл [9].

Таким образом, при недооцененности вариантов заболевания с низкими значениями бактериурии можно пропустить своевременную диагностику ИМС, для подтверждения которой необходимо подключение анамнестических, клинических данных, а также лабораторных показателей о наличии воспалительных маркеров.

ВЕРИФИКАЦИЯ ВОЗБУДИТЕЛЯ

Правильно и своевременно выбранный этиологический фактор с последующим назначением нужного антибиотика обеспечивает быструю санацию мочи, минимизируя ренальное повреждение, угроза которых особенно возрастает при задержке лечения свыше трех суток [10]. Ложноположительные результаты, а также бытующий эмпирический принцип, исключающий индивидуальный подбор препарата, являются причинами неэффективности терапии, что представляет особую опасность в случае ренального воспаления, тогда как излечение от легких инфекций мочевых путей мало зависит от применения уросептиков [11, 12].

Ориентация на результаты посева мочи не исключает их несовпадения с истинными инициаторами воспаления. В частности, при обструктивном пиелонефрите, урологический профиль которого представляет возможность сравнительного анализа. Так, у детей соответствие микрофлоры мочи из пиелостом или стентов с результатами посевов порций, полученных при мочеиспускании, составляет лишь 22% [13], а колибациллярный характер бактериурии у взрослых с калькулезным пиелонефритом сопровождался высевом стафилококка из пораженной почки [14]. Кроме того, та же урологическая практика дает многочисленные примеры несоответствия эффективности препаратов с чувствительностью к ним уропатогенов.

Представляется целесообразным суммировать рекомендации, повышающие верифицирующие возможности бактериологического исследования (табл. 1).

Таблица 1. Условия проведения бактериологического исследования мочи с интерпретацией результатов

ПРОТЕКТИВНЫЕ ФАКТОРЫ

Сосуществование потенциально патогенных мочевых бактерий и хозяина обеспечивается балансом их вирулентных возможностей и противоборствующих защитных механизмов, которые представлены в таблице 2. К ним относятся нисходящий поток мочи, препятствующий восходящему инфицированию (эффект вымывания), химические ее свойства (плотность, кислотность), обладающие бактериостатическими свойствами, муциновый покров, экранирующий контакт уропатогенов с эпителием. Очищению мочевых путей способствует также отшелушивание клеток уротелия с проникшими в них бактериальными сообществами, что прерывает «патогенетический каскад» и, следовательно, распространение процесса «по стеночке».

Таблица 2. Протективные факторы мочевого тракта

Защитной способностью обладает белок Тамма - Хорсфалла, препятствующий адгезии микроорганизмов за счет блокады фимбрий типа I, а также антимикробные протеины (дефензины и кателицидины) с бактерицидными свойствами по отношению главным образом к Escherichia coli [15].

Необходимо остановиться на редко упоминаемом феномене подавляющего действия уроэпителиальных клеток здоровых индивидуумов на рост Escherichia coli [16], который утрачивается при возвратных ИМС [17], не зависит от характеристик микроорганизма и с большой вероятностью связан с «кислородным взрывом».

Протективные факторы включают также возможность активации врожденного иммунитета через расположен-ные во всех отделах мочевой системы TLR, распознающие ЛПС бактерий и определяющие развитие адаптивного иммунитета, который выражается в продукции местных антител. Необходимо подчеркнуть, что локальный иммунный ответ таит в себе опасность стимуляции воспалительного процесса, что в нормальных условиях минимизируется регуляторными механизмами.

К последнему, но не менее важному защитному фактору относится особый микробиом, главным образом на уровне нижних отделов мочевого тракта, который обусловливает колонизационную резистентность - механизмы противодействия заселению болезнетворными микроорганизмами. Среди претендентов на роль участников поддержки нормальной экологии наиболее изучены лактобациллы, вступающие в конкурентные взаимоотношения с уропатогенами за счет бактериальной интерференции [18].

Сохранность протективных механизмов обеспечивает сравнительно низкую популяционную частоту ИМС. Причины развития неосложненных ее вариантов в отсутствие предрасполагающих функциональных, структурных и иммунных нарушений в органах мочевой системы остаются до конца не раскрытыми и требуют дальнейшего изучения.

Как к своеобразному защитному фактору, связанному с феноменом бактериальной интерференции, следует отнести существование так называемой асимптоматической бактериурии.

БЕССИМПТОМНАЯ БАКТЕРИУРИЯ

Парадигма о стерильности мочи долгое время подвергалась сомнению, и на сегодняшний день полностью опровергнута геномными технологиями [19]. На основании суммарных данных о результатах массовых обследований 35 тыс. детей в возрасте от 1 года до 18 лет частота «скрининговой бактериурии» составляет 1,7% у девочек и 0,06% у мальчиков [20]. Авторы использовали данный термин, так как ряд этих пациентов все же не был лишен симптоматики. В настоящее время утвердился термин «бессимптомная бактериурия» (ББУ) для обозначения случаев с микробным числом мочи >10⁵ КОЕ/мл при отсутствии жалоб и клинических симптомов [1].

Присутствие Escherichia coli в моче здоровых детей явилось предпосылкой для отнесения некоторых ее штаммов с минимальным набором факторов вирулентности к протективной флоре, что подтвердилось намеренным воспроизведением ББУ для предотвращения заражения патогенными микроорганизмами и обострений у пациентов с частыми рецидивами ИМС [21]. Защитные антагонистические свойства подобной микрофлоры объясняются конкуренцией с возбудителями ИМС за питательные вещества и участки адгезии, а также продукцией колицинов и предотвращением образования микропленок [21].

В то же время, несмотря на адгезивные свойства нормальной колибациллярной флоры, ей удается избегать элиминации врожденным иммунитетом предположительно за счет дезактивации ядерного фактора кВ ( NFkB ) эффекторов иммунитета, ответственных за продукцию провоспалительных цитокинов [22]. Отличительной особенностью микрофлоры мочи при ИМС является присутствие особых свойств, значимо повышающих их болезнетворный потенциал.

УРОПАТОГЕННОСТЬ

Еще в 70-80-х гг. прошлого столетия было установлено, что уропатогенные Escherichia coli в отличие от фекальных штаммов обладают рядом особых характеристик [20], которые в последние годы дополнены результатами геномных исследований [23-28], перечисленных в таблице 3.

Таблица 3. Факторы уропатогенности

Адгезивная способность Escherichia coli связана с тяжестью ИМС: при пиелонефрите она повышена по сравнению с изолятами при цистите, которые имеют большую склонность к прилипанию, чем у детей с ББУ или в отношении фекальных образцов. Адгезивные свойства объясняются наличием на клеточной поверхности Escherichia coli волосоподобных придатков, названных фимбриями или пилями.

Тип I пилей имеет сродство к D-маннозе и белку Тамма - Хорсфалла. Р-адгезины связываются с дигалактозными эпитопами Gal альфа 1-4 Gal бета эпителия канальцев, а также антигенами группы крови Р. В связи с установленной закономерностью нарастания их встречаемости в направлении ББУ→цистит→пиелонефрит они получили название пиелонефрит-ассоциированные пили или рар-пили.

Пили I типа, кодируемые геном fi m H, обнаружены практически у всех пациентов вне зависимости от локализации ИМС, хотя их принято соотносить с воспалением в ее нижних отделах. Это является подтверждением главенства восходящего пути инфицирования, тем более что в экспериментальных условиях при наличии ПМР происходит колонизация лоханки при инокуляции в мочевой пузырь микробов с данным типом адгезинов [29].

Pap-пили обнаруживаются в 80% случаев при пиелонефрите, в основном за счет papGII, которые значимо чаще (р < 0,01) встречаются при его тяжелом варианте - острой лобарной нефронии [26]. PapGIII ассоциируются с циститом [30].

Патологическая роль рар-пилей в ренальном воспалении не так однозначна. Экспериментальные исследования показали, что инокуляция рекомбинантных штаммов с данными адгезинами в мочевой пузырь недостаточна для инвазии в почечную паренхиму в отличие от «диких» Escherichia coli [29]. По-видимому, в реализации ренального воспаления недостаточно наличия только данного вирулентного фактора. Более того, существует мнение о защитной роли рар-пилей, препятствующих заселению микроорганизмами мочевого тракта через активацию местного врожденного иммунитета [30]. Его поддерживают успешные эксперименты по иммунизации рар-пилями, предотвращающие колонизацию и инвазию микроорганизмов [32]. Значение редко встречающихся аллелей рар-пилей и фимбриональных ад-гезинов (6-19%) - рарАН, рар-EF, sfa-S, focG, afa - требует дальнейшего изучения.

При пиелонефрите обращает внимание высокая частота сидерофор-кодирующих детерминант (fyuA, int, iroN, iuc D), а также других характеристик у 50% штаммов Escherichia coli: резистентности в сыворотке (traT), капсульного антигена (kps II), продукции гемолизина (hly A), способности ин-вазировать медуллярный слой почки (ibcA).

При развитии уросепсиса вирулентность дополняется другим капсульным антигеном (kps MT III), колици-ногенностью (cvaC), принадлежностью к агрессивному штамму 04 (rfc), а также геном, кодирующим накопление экстрацеллюлярного матрикса (ингибитором активатора плазминогена - PAI. Не исключается вероятность участия в септицемии секретируемого Escherichia coli цитотоксического некротизирующего фактора (cnfI), обладающего иммунодепрессивными свойствами [33].

Число уропатогенных характеристик каждого изолята может колебаться от 1 до 13, а при уросепсисе до 17. При том так называемый суммарный показатель вирулентности был значимо наименьшим при цистите (р < 0,0-0,001), а наибольшим - при уросепсисе (р <0,001) [23, 27]. Вирулентный потенциал не зависит от степени бактериурии и активности воспалительного процесса [9].

Значимость уропатогенных свойств микроорганизмов в развитии ИМС представляется наибольшей при сохранении протективных механизмов и в отсутствии уростаза и других компрометирующих обстоятельств (аномалий развития и иммунодефицита). Напротив, низковирулентные уротропы получают шансы для индукции ИМС при наличии последних и нарушении протекции (табл. 4).

Таблица 4. Значимость уропатогенности в зависимости от компрометирующих обстоятельств и сохранности протективных факторов при ИМС

ИММУННЫЙ ОТВЕТ: ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Эффекторы врожденного иммунитета распознают схожие у многих патогенов биохимические компоненты или патоген-ассоциированные молекулярные паттерны - PAMPs (у грамотрицательных бактерий - ЛПС), с помощью известных сигнальных рецепторов (в данном случае TLR4). При контакте с антигенами фагоцитирующие клетки секретируют ряд цитокинов, а также бактерицидных субстанций, обеспечивающих в конечном итоге клиренс инфицирующих агентов. Лежащие в основе врожденного иммунитета фагоцитоз и воспаление выступают как первая линия защиты, не сопровождаются клиническими проявлениями, но могут стать побудительным мотивом последующего подключения адаптивных механизмов с вероятностью повреждающего эффекта.

В случае развития острого воспаления из-за чрезмерной активации TLR происходит поляризация иммунного ответа по клеточному типу вследствие продукции дендритными клетками интерлейкина-12, способствующей дифференцировке T-хелперов, синтезирующих интерфе-рон-Y и интерлейкин 2, что в конечном итоге побуждает макрофаги к выработке антимикробных субстанций (простаноидов, супероксидного радикала, 3 компонента комплимента и др.) (рис. 1).

Рис. 1. Острое воспаление

Непременными участниками острого воспаления являются полиморфонуклеарные нейтрофилы (ПМН), привлекаемые за счет продукции макрофагами и уротелием цитокинов и хемокинов, о чем свидетельствуют исследования при экспериментальном пиелонефрите, демонстрирующие роль лейкопении и повреждения макрофагов в предупреждении данного происшествия в почечной ткани и его исхода в нефросклероз [34]. Активация макрофагальных элементов подтверждается у детей с пиелонефритом на примере теста «кожное окно» с использованием антигенов микроорганизмов, соответствующих высеваемой микрофлоре мочи [35].

Таблица 5. Альтернативные средства при лечении и профилактике ИМС

Возможный вклад в активацию острого воспалительного процесса в органах мочевой системы вносят особые инфламмативные свойства уропатогенов - определенные типы ЛПС и других капсульных антигенов за счет их стимуляции продукции интерлейкина-1, отличающегося пирогенным эффектом.

Т-хелперы 1 типа относятся к дирижерам острого воспалительного процесса, который в случае отсутствие исходящего от них стимула приобретает вялотекущий и малоэффективный характер. При этом активация Т-хелперов 2 типа запаздывает и носит гораздо менее выраженный характер, сопровождается выработкой опсонизирующих антител, непосредственно не связанных с формированием резистентности, а скорее выполняющих роль свидетелей происходящих процессов. Антагонистические взаимоотношения Т-хелперов 1 и 2 типа обусловливаются разнонаправленным действием интерферона-Y и интрелейкина-10.

Поэтому соотношение ИФН-у/ИЛ-10 позволяет судить о степени напряженности воспалительного процесса, а в расширительном значении о дифференцировке наивных Т-лимфоцитов в направлении клеточного или гуморального иммунитета. В наших исследованиях активный период пиелонефрита у детей на фоне ПМР характеризовался соотношением мочевых ИФН-у/ИЛ-10, равным 1,8.

Прекращение острого воспаления обусловлено Т-регу-ляторными клетками (Т-reg), ассоциированными с ИЛ-10 и ограничивающими иммунный ответ, в частности супрессирующими формирование Т-хелперного 1 ответа через ингибицию продукции провоспалительных цитокинов. Происходит полный или частичный клиренс микроорганизмов, апоптоз клеток - участников воспаления (главным образом ПМН) с вероятностью исхода даже при первой ИМС в фиброз почек, зависящий от выраженности воспалительного процесса.

Прогностически наиболее неблагоприятным является пролонгированное течение ИМС, особенно в виде ренального воспаления, что чревато необратимыми изменениями почечной ткани с нарушением ее функции.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ: ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Хроническое течение ИМС обусловливается как иммунологической недостаточностью, так и своего рода гиперактивностью данной системы (рис. 2).

Рис. 2. Причины хронического воспаления

Одной из причин иммунологической недостаточности является дефект локальных механизмов защиты на уровне врожденного иммунитета, о чем свидетельствует повышенная частота грамотрицательных инфекций у мышей линии СЗН/НеJ, связанная с полиморфизмом TLR4, а также отмена ответа на ЛПС у некоторых животных с мутацией по гену TLR4 [36]. Возвратным вариантам ИМС может способствовать гипервариантность О-АГ (более 150) у Escherichia coli, затрудняющая распознавание патоген-ассоциированных структур и, поэтому представляющая возможность реинфекции различными штаммами одной специи.

Многочисленными педиатрическими наблюдениями, в том числе на основе собственных исследований, продемонстрирована значимая зависимость затяжных рецидивирующих и хронических вариантов ИМС от нарушений в адаптивном иммунитете к возбудителям заболевания. В наиболее общем виде они выражаются в дефектах клеточного звена, свидетельствующих о повреждении главным образом Т-хелперов 1 типа и в меньшей степени - продукции антител [37].

В последние годы установлено, что приверженность к хроническому течению ИМС может быть связана с иммунологической недостаточностью, наводимой самими грамотрицательными уропатогенами и позволяющей ускользать от защитных реакций. В частности, через извращенные III и IV типы снижение секреции (T3SS, T4SS) они «впрыскивают» в макрофаги экзотоксины, повреждающие этапы врожденного иммунитета: распознавание, презентацию антигена, продукцию цитокинов, фагоцитоз за счет инактивации NF-kB. Существуют также протеазы микробов, инактивирующие дефензины и кателицидины через внеклеточное взаимодействие.

Роль иммунопатологии при хронических ИМС касается главным образом ренальных ее вариантов и выражается в наиболее вероятной ее принадлежности к гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), признаки которой на моделях реакций бласттрансформации лимфоцитов и торможения миграции клеток установлены еще в ранних работах, а в последующем получили все большее подтверждение. В соответствии с современными взглядами на ГЗТ в случае прогрессирующих вариантов ИМС речь может идти о трех ее подтипах: Т-хелперы 1 типа CD4⁺ и Т-хелперы 17 CD4+ - связанные, а также CD8-зависящем, обусловливающих классические замедленные реакции, аутоиммунный процесс и апоптоз соответственно [38].

Необходимо подчеркнуть, что вне зависимости от нозологии хронической болезни почек (ХБП) ее прогрессирование сопровождается усилением патогенетической роли ГЗТ, связанной с поляризацией иммунного ответа в клеточном направлении с преобладающей активностью Тх1 и макрофагов, о чем свидетельствуют рост соотношения ИФНY/ИЛ-10 и продукции ИЛ-1 [39].

Указанные события создают условия для последующих почечных повреждений, подобных происходящим при обструктивных уропатиях [40]. Как известно, хроническое воспаление связано с формированием триады «лимфоцит + макрофаг + фибробласт». Главными ее составляющими являются медиаторы ГЗТ макрофаги, представляющие большинство в клеточных инфильтратах обструктированной почки [41] и привлекаемые туда моноцитарным хемотаксическим протеином-1 (МСР-1), уровни мочевой экскреции которого определяют степень гидронефротической атрофии [42]. Под влиянием ЛПС макрофаги генерирует энзимы, разрушающие ЭЦМ, и привлекают фибробласты. Лимфоциты относятся к дирижерам в данной триаде, являясь модуляторами реактивности эффекторных клеток, а фибробласты, управляемые макрофагами, обусловливают синтез коллагенов.

Итогом иммунопатологического процесса с участием указанной триады является дисбалансировка синтеза и распада ЭЦМ с накоплением его компонентов и деструктивными изменениями в соединительной ткани, приводящих к атрофии канальцев, расширению интерстициального объема и потере перитубулярных капилляров, то есть фиброзу почек.

Иммунное повреждение может быть связано не только с анормальностями адаптивного иммунитета, но и с последствием гиперчувствительности врожденного механизма, когда взаимодействие бактерий с эпителием мочевого пузыря вызывает не защитную реакцию слизистой оболочки, а воспалительный процесс в виде активации инфламмасом в дендритных клетках, что свидетельствует о патологическом сходстве цистита с аутовоспалительными заболеваниями [43].

Аутовоспалительный процесс запускается флагеллином и ЛПС микроорганизмов, а также предполагаемыми опасность-ассоциированными молекулярными образами (DAMPs), образующимися при переохлаждении. Эффектором инфламмации является капсаза-1, которая через пироптоз вызывает гиперпродукцию ИЛ-1β и ИЛ-18 с выбросом супероксидных радикалов, что в конечном итоге заканчивается аутодеструкцией собственных тканей [38].

Не исключена вероятность связи иммунопатологии при ИМС с иммунологической недостаточностью, создающей условия для поляризации иммунного ответа по клеточному типу с его реализаций в виде ГЗТ, аутоиммунитета под влиянием длительно сохраняющейся стимуляции персистирующими возбудителями заболевания.

В рассмотрении этиологических аспектов ИМС нельзя обойти вниманием проблемы, связанные с ее лечением.

АНТИБИОТИКОЗАВИСИМОСТЬ

Несмотря на прогрессирующие темпы роста антибактериальной резистентности, свидетельствующие о бесперспективности погони за ускользающей эффективностью препаратов и угрожающие возвратом к неизлечимости многих инфекций [44], едва ли не единственным методом лечения ИМС признается антибиотикотерапия.

Естественно, что для лечения многих вариантов ИМС, особенно с наличием ренального воспаления, до раскрытия механизмов взаимодействия возбудитель - хозяин для подавления воспалительной реакции или направления ее в нужное русло необходимо применение этиотропных средств.

В клинической практике их использование базируется на принципах эмпирической терапии и обычно без учета индивидуальной чувствительности микроорганизмов, что предполагает элиминацию возбудителей методом проб и ошибок. Как указывалось, трудности верификации возбудителя приводят к неудовлетворительным результатам в лечении ИМС, что может быть преодолено неспецифическим воздействием на инфект, а появившейся возможностью минимизации контакта любой его разновидности с уротелием, то есть с помощью своего рода «неантибиотической этиотропной терапии».

Существующая тактика лечения ИМС вступает в противоречие с классическими представлениями о комплексности терапии, требующие не только воздействия (с рассмотрением его вариативности) на уротелий, но и устранения патогенетических факторов, способствующих инициации, развитию, рецидивированию и прогрессированию патологического процесса.

АЛЬТЕРНАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Cледуя представлениям о необходимости комплексной терапии ИМС, целесообразно рассмотреть ряд так называемых альтернативных мероприятий, предлагаемых для лечения помимо антибактериальных средств (табл. 5).

Первой группе посвящено большое число работ, краткий обзор которых представлен нами ранее [45]. Большая часть из них экранирует контакты уропатогенов с уротелием. К ним относятся проантоцианидины - антипилезные субстанции препаратов клюквы, гликозоаминогликаны - аналоги муцинового слоя слизистой оболочки, D-манноза - эпителиальный эквивалент. Бактериальная интерференция, отражающая конкурентные, мягкий в основе применения лактобацилл и искусственного создания бессимптомной бактериурии с антагонистами уропатогенных микроорганизмов.

Препараты второй группы скорее интересны с точки зрения их перспектив в лечении ренальных инфекций, в том числе с прогрессирующим течением, имея в виду значимость интенсивности воспаления для последующего почечного рубцевания. Речь идет о противовоспалительных препаратах стероидного и нестероидного происхождения. В частности, метаанализ 693 случаев детей с острым пиелонефритом, получавших различные кортикостероиды в течение 3-4 дней, как правило с антибиотическим сопровождением, установил значительное снижение (p = 0,04) вероятности нефросклероза [46], а рандомизированные наблюдения за младенцами с той же патологией на дексаметазоне, в противовес уросептикам, показали более двухкратное уменьшение подобной вероятности [47].

Педиатрическая практика применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) при пиелонефрите носит довольно ограниченный характер, что объясняется вероятностью развития НПВС-нефропатии. С созданием противовоспалительных средств с расширенным влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты связываются надежды на повышение эффективности и безопасности подобной тактики. В настоящее время практика использования НПВС в виде коротких курсов ограничивается циститом.

Не вполне ясны перспективы применения антиоксидантов при ИМС, хотя подключение витаминов с подобным действием к лечению острого пиелонефрита снижало вероятность последующего ренального рубцевания [48]. Кроме того, как показано систематизированными данными, антиоксиданты оказывают нефропротективный эффект при хронической болезни почек (ХБП) [49].

Склонность осложненных вариантов ИМС к прогрессированию патологического процесса вызывает необходимость для снижения темпов нефросклероза, проведения нефропротективной терапии, которая в педиатрической практике ограничена применением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и в целом не отличается от методологии, используемой при ХБП, независимо от ее причины.

Причинами применения иммунотропных лекарственных средств, активизирующих преимущественно 1-ю фазу иммунного ответа, является коррекция недостаточности антибактериальной защиты с целью подавления инициаторов воспаления. Достаточно большой опыт использования этих отечественных препаратов приведен нами ранее [37], подробности которого не укладываются в рамки статьи. Кроме того, рассматривается роль иммунопрофилактики ИМС с помощью так называемых терапевтических вакцин.

Необходимо отметить, что понятие об иммунотерапии ИМС не исчерпывается используемыми средствами, а должно трактоваться в расширенном смысле. В этом направлении пока на экспериментальном уровне рассматриваются варианты подавления ответственных за прогрессирование нефросклероза иммунопатологических процессов. К ним следует отнести блокаду продукции ФНО-α, тФРβ1, МСР-1, ИЛ-1, ИЛ-6, принимающих участие в активации макрофагов и их рецепторов, а также ингибицию молекул межклеточной адгезии [50].

В заключение нельзя обойти вниманием фитотерапию, имеющую стародавние народные традиции, включающие огромный отечественный опыт использования растительных средств, и получившую широкое распространение в педиатрической практике [51], тем более с ее превращением, благодаря стандартам выращивания и производства исходного сырья, а также клиническим исследованиям в соответствии с GCP (Good Clinical Practice), из своего рода шаманства в точную науку.

Ярким представителем лекарственных растительных препаратов (ЛРП), используемых при ИМС в детском возрасте, является Канефрон® Н, положительный опыт применения которого накоплен в отечественных и зарубежных исследованиях [52, 53]. Преимуществом данного ЛРП является содержание комплекса компонентов, обладающих этиотропными и патогенетическими свойствами: антиадгезивными, противовоспалительными и антиоксидантными [54], тогда как применение синтетических медикаментов с узким спектром действия побуждает клинициста к полипрагмазии. Представляется целесообразным использование препарата Канефрон® Н при легких, составляющих абсолютное большинство, вариантах ИМС (без установленной локализации и циститах), минимизируя или даже исключая назначение антибиотиков [55-57].

Собственные рандомизированные проспективные исследования показали сходные сроки купирования мочевого синдрома и дизурии в группах детей с острым циститом, получавших либо Канефрон® Н, либо уросептик, но с отличительным преимуществом фитотерапии в виде сохранения главенства колибациллярной флоры при остаточной после окончания лечения бактериурии. Продолжительный прием препарата Канефрон® Н на протяжении шести месяцев сопровождался снижением вероятности обострений заболевания, в том числе носящих 2-4-кратный характер. Если при проведении фитопрофилактики рецидивы вызывались главным образом Escherichia coli, то в референтной группе они чаще носили неэширихиозный характер с преобладанием Proteus [58], то есть отличались полирезистентностью к антибиотикам.

Таким образом, при легких вариантах ИМС альтернативные мероприятия снижают зависимость от антибиотиков, оставляя этот резерв для лечения серьезных ренальных инфекций в качестве потенцирующих факторов, задерживающих прогрессирование нефросклероза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На протяжении многих лет демонстрируется уникальная роль в воспалении почек и мочевых путей Enterobacterales с главенством Escherichia coli, несмотря на, казалось бы, необычную для них сферу обитания и минимальную представительность в микробиоме кишечника. Эти микроорганизмы за счет накопления вирулентных факторов или в силу компрометирующих обстоятельств, обходя механизмы местной антибактериальной защиты, приобретают свойства уропатогенности.

Не вполне понятно, почему в одних случаях контакт микроорганизмов с хозяином приводит к клиренсу возбудителей за счет реакций врожденного или адаптивного иммунитета, чаще в рамках острого воспаления, а в других -к затяжному процессу со стагнацией патологии. Повидимому, при неблагоприятном исходе определенную роль играет иммунодефицитное состояние либо своего рода гипериммунная реакция в виде иммунопатологии, приводящая к прогрессированию ренального воспаления.

Накапливающиеся результаты исследований по этиопатогенезу ИМС приводят к расширению взглядов на природу патологии и требуют пересмотра ряда представлений. Например, так ли важен этиологический подход терапии? Ведь излечение от острых ИМС не обязательно должно сопровождаться избавлением от возбудителя, а прогрессирование ренальной инфекции мало зависит от числа рецидивов. Кроме того, намеренное создание бессимптомной бактериурии предотвращает обострение у пациентов с частыми рецидивами ИМС, демонстрируя полезность конкурентных взаимоотношений. Имеют место и другие проблемы в области этиологии ИМС, упомянутые в данной работе. Представленные сведения заставляют переключать внимание на альтернативные средства, экономя антибиотики для применения при тяжелых ренальных инфекциях, где они способны сыграть вспомогательную роль.

Литература

1. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов : клинические рекомендации / Т.С. Перепанова, Р.С. Козлов, В.В. Калабухов, И.С. Палагин. М., 2025.

2. Инфекции мочевых путей у детей: новые данные / И.Н. Захарова, И.М. Османов, Г.Б. Бекмурзаева, К.С. Мишуткина // Практика педиатра. 2022. № 4. С. 75-79.

3. Risk factors for kidney scarring and vesicoureteral reflux in 421 children after their first acute pyelonephritis, and appraisal of international guidelines / A. Breinbjerg, C.S. Jorgensen, Frokiaer [et al.] // Pediatric Nephrology. 2021. Vol. 36, No. 9. P. 2777-2787.

4. Набока Ю.Л., Гудима И.А. Микробиота мочепузырной мочи у здоровых женщин, при беременности и бактериальном цистите // Цистит инфекционный у женщин / ред. М.И. Коган, К.Г. Набер. М.: Медиаконгресс, 2024. C. 27-43.

5. Evidence of uncultivated bacteria in the adult female bladder / A.J. Wolfe, E. Toh, N. Shibata [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. 2012. Vol. 30, No. 4. P. 1376-1383.

6. Urinary tract infection in children: EAU/ESPU Guidelines / R. Stein, H.S. Dogan, P. Hoebeko, R. Kokvaraet // European Urology. 2015. Vol. 67. P. 546-558.

7. Low bacterial count urinary tract infections in infants and young children / T.A. Kanellopoulos, P.J. Vassilakos, M. Kanzis [et al.] // European Journal of Pediatrics. Vol. 164, No. 6. Р. 355-361.

8. Tullus K. Low urinary bacterial counts: do they count? // Pediatric Nephrology. 2016. Vol. 31. P. 171-174.

9. Does Escherichia coli have pathogenic potential at a low level of bacteriuria in recurrent, uncomplicated urinary tract infection? / Y.L. Naboka, A.R. Mauzytov, M.J. Kogan [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. 2020. Vol. 56, No. 1. P. 105-128.

10. Delayed treatment of the first febrile urinary tract infection in early childhood increased the risk of renal scarring / K.A. Karavanaki,

A. Soldaton, A.M. Koufadaki [et al.] // Acta Pediatrica. 2016. Vol. 106, No. 1. P. 149-154.

11. Кириллов В.И., Богданова Н.А. Эффективность альтернативных методов лечения инфекций мочевыводящих путей в педиатрической практике и принципы минимальной достаточности антибактериальной терапии // Практика педиатра. 2022. № 4. C. 42-49.

12. Randomised controlled trial of nitrofurantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women / T.C. Christiaenes, M. De Meyere, G. Verchraegen [et al.] // British Journal of General Practice. 2002. Vol. 52. P. 729-734.

13. Кириллов В.И., Теблоева Л.Т., Алексеев Е.Б. Идентификация возбудителей инфекций мочевыводящих путей у детей // Педиатрия. 1997. № 6. С. 8-13.

14. Аллергенно-ренографический провокационный тест как метод диагностики хронического пиелонефрита / А.П. Шабад, Б.С. Гусев, Н.К. Соловьев, В.М. Кузнецов // Урология и нефрология. 1987. № 2. С. 15-19.

15. De Smet K., Contreras R. Human antimicrobial peptides, defensins and histatins // Biotechnology Leters. 2025. Vol. 27, No. 18. P. 1337-1347.

16. Host defense within the urinary tract. I Bacterial adhesion initiates an uroepithelial defense mechanism / W. Manhart, A. Becker, M. Putzer [et al.] // Pediatric Nephrology. 1996. Vol. 10. P. 568-572.

17. Comparison of the antibacterial effect of uroepithelial cells from healthy donors and children with asymptomatic bacteriuria / H. Schulte-Wissermann, W. Manhardt, J. Schwarz [et al.] // European Journal of Pediatrics. 1985. Vol. 144, No. 3. P. 230-233.

18. Pathogenesis of urinary tract infection-experimental studies of vaginal resistance to colonization / J. Winberg, M. Herthelius-Elman, R. Mollby, C.E. Nord // Pediatric Nephrology. 1993. Vol. 7, No. 5. P. 509-514.

19. Nicolle L.E. The paradigm shift to non-treatment of a symptomatic bacteriuria // Pathogenesis. 2016. Vol. 5, No. 2. P. 2-6.

20. Govan D.E., Lark D.L. Urinary tract infection in neonates and infants // Urologic surgery in neonates and young infants. King (Ed.) Philadelphia; London; Toronto; Monreal; Sidney; Tokio: Academic Press, 1988. P. 300-345.

21. Darouiche R.U., Hull R.A., Bacterial interference for prevention of urinary tract infection // Clinical Infectious Diseases. 2012. Vol. 55, No. 10. P. 1400-14007.

22. Host imprints on bacterial Genomes-Rapid, divergent evolution in individual patients / J. Zdziarski, E. Brzuszkiewicz, B. Wullt [et al.] // PLOS Pathogens. 2010. Vol. 6, No. 8. P. 32-39.

23. Johnson J.R., Kuskowski M.A., Gajewski A. Extended virulence genotypes and phylogenetic background of Escherichia coli isolates from patients with cystitis, pyelonephritis or prostatitis // Journal of Infectious Diseases. 2005. Vol. 191, No. 1. P. 46-50.

24. Comparative study of Escherichia coli virulence determinants in strains causing urinary tract bacteriuria versus strains causing pyelonephritis and other sources of bacteremia / E. Moreno, I. Plenelles, G. Prat [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2005. Vol. 53, No. 2. P. 93-99.

25. Comparative prevalence of virulence factors in Escherichia coli causing urinary tract infection in male infants with and without bacteremia / S. Bonacorsi, V. Houdouin, P. Mariani-Kurkdjian [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. 2006. Vol. 44, No. 3. P. 1156-1158.

26. Comparison of urovirulence factors and genotypes for bacteria causing acute lobar nephronia and acute pyelonephritis / C.-H. Cheng, Y.-K. Tsau, L.-H. Su [et al.] // Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2007. Vol. 26, No. 3. P. 228-232.

27. Comparison of extended virulence genotypes for bacteria isolated from pediatric patients with urosepsis, acute lobar nephronia / C.-H. Cheng, Y.-K. Tsau, C.-Y. Kuo [et al.] // Pediatric Infectious Disease Journal. 2010. Vol. 29, No. 8. P. 736-740.

28. Virulence factors and biofilm production among Escherichia coli strains causing bacteremia of urinary tract origin / M. Rijavec, M. Muller-Premru, B. Zakotnik [et al.] // Journal of Medical Microbiology. 2008. Vol. 57. P. 1329-1334.

29. Properties of E. coli in patients with renal scarring / H. Lomberg, M. Hellstrom, V. Jodal, C. Svanborg Eden // Journal of Infectious Diseases. 1989. Vol. 159. P. 579-582.

30. Differences in virulence factors among clinical isolates of Escherichia coli causing cystitis and pyelonephritis in women and prostatitis in men / J. Ruiz, K. Simon, J.R. Horcajada [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. 2002. Vol. 40, No. 12. P. 4445-4449.

31. Persistence of Escherichia coli bacteriuria is not determined by bacterial adherence / P. Andersson, L. Engberg, G. Lidin-Janson [et al.] // Infection and Immunity. 1991. Vol. 59. P. 2915-2921.

32. Pecha B., Low D., O'Hanley P. Gal-Gal pili vaccines prevent pyelonephritis by piliated Escherichia coli in a murine model // Clinical Infectious Diseases. 1989. Vol. 83, No. 6. P. 2102-2108.

33. Flatau A., Lemichez E., Gauthier M. Toxin-induced activation of the G protein p 21 Rho) by deamidation of glutamine // Nature. 1997.Vol. 387. P. 729-733.

34. Bille J., Glauser M.R. Protection of against chronic pyelonephritis in rats by suppression of acute of suppuration effect of colchicine and neutropenia // Journal of Infectious Diseases. 1982. Vol. 146, No. 2. P. 220-226.

35. Клиническое значение изучения in vivo и in vitro некоторых показателей клеточного иммунитета при пиелонефрите у детей / Л.Т. Теблоева, Н.Г. Зернов, Л.Я. Бульба [и др.] // Педиатрия. 1981. № 4. C. 28-30.

36. Poltorak A., He X., Smirnova L., Defective LPS signaling in C3H/HeJ and c57BL/10ScCr mice: mutations in TLR4 gene // Science. 1998. No. 282. P. 2085-2088.

37. Кириллов В.И., Богданова Н.А. Иммунологические нарушения при инфекции мочевой системы и методы их коррекции // Инфекции мочевой системы у детей / под ред. В.В. Длина, И.М. Османова, О.Л.Чугуновой. М.: Оверлей, 2017. С. 117-145.

38. Bellanti J.A., Escobar-Gutierrrez A. Mechanisms of Immunologic Injury/In Immunology/ Clinical Application in Health and Disease Ed. J.A. Bellanti U.S. Bethesda, Maryland. I Care Press. P. 661-683.

39. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в прогрессировании хронической болезни почки / И.А. Дударь, Е.Н. Лобода, В.Е. Дриянская, В.В. Алексеева // Нефрология и диализ. 2011. Т. 13, № 3. С. 276-277.

40. Gonzalez-Avila G., Vadillo-Ortega F., Perez-Tamayo R. Experimental diffuse interstitial renal fibrosis. A biochemical approach // Lab Invest. 1988. No. 59. Р. 245-252.

41. a-Tocopherol modulates lipoprotein cytotoxicity in obstructive nephropathy / P. Soborio, R.J. Krieg, N.B. Kuemmerle [et al.] // Pediatric Nephrology. 2000. No. 8-9. P. 740-746.

42. Stephan M., Conrad S., Eggert T. Urinary concentration and messenger RNA expression of monocyte chemoattractant protein-1 as an inductor on the degree of hydronephrotic atrophy in partial ureteral obstruction // Journal of Urology. 2002. Vol. 167, No. 3. P. 1497-1502.

43. Molecular basis of acute cystitis reveals susceptibility genes and immutherapeutic targets / I. Ambite, M. Puthia, K. Nagy [et al.] // PLos Pathology. 2016. Vol. 12, No.10. E.1005848.

44. Возрастающая угроза антимикробной резистентности. Возможные меры. Женева: ВОЗ, 2013. 119 с.

45. Кириллов В.И., Богданова Н.А., Морозов С.Л. Неантибактериальные альтернативные мероприятия при инфекции мочевых путей у детей. Часть 1. Подавление микробной инициации воспаления // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2018. Т. 63, № 1. С. 106-112.

46. The efficacy and safety of corticosteroids in pediatric kidney scar prevention after urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis ofrandom-ized clinical trials / N. Gkiourtzis, A. Glava, M. Moutafi [et al.] // Pediatric Nephrology. 2023. No. 38. P. 3937-3945. DOI: 10.1007/s00467-023-05922-0.

47. Oralsteroids for reducing kidney scarring in young children with-fe-brile urinary tract infections: the contribution of Bayesian analysis to a randomized trial reaching its intended sample size / L. De Dalt, S. Bressan, F. Scozzola [et al.] // Pediatric Nephrology. 2021. No. 36. P. 3681-3692. DOI: 10.1007/s00467-021-05117-5.

48. Sobouti B., Hooman N., Movahed M. The effect of vitamin E or vitamin A on the prevention of renal scarring in children with acute pyelonephritis // Pediatric Nephrology. 2012. Vol. 28, No. 2. P. 277-283.

49. Antioxidant for chronic kidney disease / M. Jun, V. Venkataraman, M. Razavian [et al.] // Cochrane database sys rov. 2012. Vol. 10, No.10. CD008176. DOI: 10.1002/14651858.CD008176.pub2.

50. Chatziantoniou C., Dussaule J.-C. Is kidney injury a reversible process? // Curr Opinion in Nephrology and Hypertension. 2008. Vol. 17, No. 1. P. 76-81.

51. Italia S., Wolfenstetter S.B., Teuner C.M. Patterns of complementary and alternative medicine (CAM) use ins children. A systematic review // European Journal of Pediatrics. 2014. Vol. 173, No. 11. P. 1413-1428.

52. Naber K.G. Efficacy and safety of the phototherapeutic drug Caneph-ron N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease. Review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia // Research and Reports in Urology. 2013. No. 5. P. 39-46.

53. Резолюция совета экспертов по вопросу применения растительных лекарственных препаратов при инфекциях мочевых путей у детей (Бионорика) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2023. Т. 68 (5). С. 147-149.

54. Кириллов В.И., Богданова Н.А. Клинико-патогенетическое обоснование эффективности растительного препарата канефрон Н в нефрологии детского возраста // РМЖ. 2016. Т. 28. С. 841-846.

55. An open label, non-controlled multicenter interventional trail to investigate the safety and efficacy of Canephron N in the management of uncomplicated urinary tract infections (uUTIs) / P. Ivanov, D. Abramov-Som-mariva, K. Moritz [et al.] // Clinical Phytoscience. 2015. № 1. P. 7-24.

56. Davidov M.L., Bunova N.E. Comparative assessment of Canephron N and ciprofloxacin as monotherapy of acute uncomplicated cystitis in women // Urologic. 2018. No. 4. P. 24-32.

57. Non-antibiotic herbal therapy (BNO 1045) versus antibiotic therapy (Fosfomycin trometamol) for the treatment of acute lower uncomplicated urinary tract infections in women: a double-blind, par-allel-group, randomized, multicenter, non-inferiority phase III trial / F.M. Wagenlehner, D. Abramov-Sommariva, M. Holler [et al.] // Urologia Internationalis. 2018. Vol. 101, No. 3. P. 327-336.

58. Кириллов В.И., Богданова Н.А. Эффективность растительных средств в качестве лечебно-профилактических мероприятий при цистите у детей // Медицинский оппонент. 2025. T. 1, № 29. C. 35-43.

Комментарии