Седация в отделении реанимации у детей
СтатьиБ.Д. Бабаев1, 2, д-р мед. наук, профессор, И.Ф. Острейков1, 2, д-р мед. наук, профессор, М.К. Штатнов2, канд. мед. наук, Д.В. Якушев3, С.Ф. Пилютик1, К.Р. Толасов1, 2, канд. мед. наук, Е.А. Шавлохова2
1 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»
2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва
3 ГБУЗ «Московский многопрофильный клинический центр «Коммунарка» Департамента здравоохранения г. Москвы»
Резюме. Седация является одной из составных частей интенсивной терапии у детей. У адекватно седатированного и обезболенного пациента снижено восприятие боли, снижен стрессовый ответ пациента на различные инвазивные и неинвазивные воздействия. В этом описательном обзоре излагается подход к различным методам седации детей в отделении реанимации, а также будут рассмотрены методы проведения седации ингаляционными анестетиками.
Ключевые слова: седация, детская реанимация, седация в отделении реанимации, седация ингаляционными анестетиками
Summary. Sedation is one of the components of pediatric intensive care. An adequately sedated and analgesized patient has lower pain perception and demonstrates lower stress response to various invasive and non-invasive procedures. In this review, we describe our approach to various sedation techniques used in an intensive care unit, and also consider sedation techniques using inhalational anesthetics.
Keywords: sedation, pediatric intensive care, sedation in an intensive care unit, sedation using inhalational anesthetics
Для цитирования: Седация в отделении реанимации у детей / Б.Д. Бабаев [и др.] // Практика педиатра. 2024. № 3. С. 42-52.
For citation: Sedation in the intensive care unit for children / B.D. Babaev [et al.] // Pediatrician's practice. 2024;(3): 42-52. (in Russ.)
Введение
В настоящее время множество препаратов доступно для седации и анальгезии в детском ОРИТ. Но до сих пор нет идеального средства, сочетающего в себе все необходимые преимущества и лишенного побочных эффектов. Седация является одной из составных частей интенсивной терапии. Интенсивист, назначающий седацию, решает множество проблем и огораживает маленького пациента от «издержек» терапии, проводимой в ОРИТ. У адекватно седатированного и обезболенного пациента снижено восприятие боли, снижен стрессовый ответ на различные инвазивные и неинвазивные воздействия. Адекватная седация предохраняет от дислокации или непреднамеренного удаления интубационной трубки, дренажей, зондов, устройств мониторинга, внутривенных катетеров и артериальных линий.
Глубокая седация может привести к кардиодепрессии, снижению моторики ЖКТ, является помехой при проведении оценки неврологического статуса, увеличивает количество проведенных койко-дней в ОРИТ [1].
По современным представлениям препарат для седации должен обладать быстрым началом действия, минимальной токсичностью, низким кардиодепрессивным эффектом, коротким периодом полувыведения, не вызывать толерантности, зависимости, синдром отмены [1].
Во время проведения седации и анальгезии, перед медперсоналом встает ряд задач: оценка адекватности анальгезии и глубины седации, принятие решения о продолжении или отмене седации, профилактика толерантности к седатирующим и обезболивающим препаратам, борьба с синдромом отмены.
Даже несмотря на адекватную седацию, у пациентов остаются воспоминания о пребывании в ОРИТ. Часто вспоминают о наличии у них эндотрахеальной трубки и искусственной вентиляции легких, случаях возникновения галлюцинаций в ОРИТ [3].
В детской популяции также описываются воспоминания о пребывании в реанимации, более 66% помнят свою госпитализацию. Из них 18% имеют негативные впечатления, 16% вспоминают тревожность во время проведения ИВЛ и 29% помнят болевые ощущения различной степени во время процедур или при смене положения тела [4].
Психически здоровые дети, проходившие лечение в реанимации, рассказывают про бредовые воспоминания, чаще всего описывающиеся как визуальные галлюцинации. Это наиболее типично для длительного совместного применения опиоидов и бензодиазепинов [5]. Кроме того, применение бензодиазепинов является независимым фактором риска возникновения делирия [6, 7]. Сон во время седации качественно отличается от естественного. Бензодиазепины укорачивают период медленного сна и сна с быстрым движением глаз. А нормальный циркадный ритм с неизмененным по качеству сном снижает риск возникновения делирия, который в свою очередь повышает смертность в ОРИТ [8].
Оценка глубины седации
Дозировку препаратов подбирают в соответствии с необходимым уровнем седации. Глубину седации определяют по верифицированным шкалам или инструментальным методом, например BIS. Несколько шкал валидированы для использования у детей: ричмондская шкала ажитации и седации (RASS), педиатрическая шкала состояния седации (PSSS), «шкала состояния поведения» (State Behavioral Scale) [2].
RASS представляет собой 10-балльную шкалу, описывающую глубину седации или уровень возбуждения пациента. Данная шкала ранее применялась только у взрослой популяции. Это уникальный и удобный инструмент, позволяющий оценивать не только глубину седации, но и уровень ажитации, что важно для ранней диагностики гипоактивного и гиперактивного делирия. RASS -2, -3 является показателем идеальной глубины седации, когда спящего пациента можно пробудить небольшим внешним воздействием. Глубокая седация (RASS -4) необходима для некоторых пациентов, получающих миорелаксанты, для предупреждения бодрствования во время нейромышечного блока, а также для детей с тяжелой черепно-мозговой травмой.
Керсоном и др. RASS была протестирована 100 раз на 50 уникальных пациентах возрастом от 2 мес до 21 года. 27% находились на ИВЛ, остальные дети на спонтанном дыхании. SBS, в отличие от RASS, валидирована исключительно для детей на ИВЛ [9].
PSSS - это шестибалльная шкала, разработанная для измерения эффективности и качества седации во время манипуляций, включая контроль боли, беспокойства, движений и неблагоприятных побочных эффектов у педиатрических пациентов. Система подсчета баллов отличается от других шкал седации, поскольку она позволяет оценить состояние пациента во время манипуляций независимо от наличия или отсутствия седации. Например, эта шкала может быть использована при выполнении люмбальной пункции у ребенка с применением нефармакологических способов борьбы с болью, но при наборе определенного количества баллов может быть спрогнозирована реакция ребенка на боль в виде резких движений, мешающих проведению процедуры [11].
Использование оценочных шкал положительно влияет на процесс лечения в ОРИТ, т. к. влияет на длительность пребывания на ИВЛ и длительность нахождения в реанимации в целом. Это улучшает исходы и снижает расходы на лечение [10].
Несмотря на очевидные преимущества, балльная оценка уровня седации имеет недостаток - это субъективность. Таким образом, объективные методы оценки могут быть более полезны.
Биспектральный индекс (BIS) - одна из технологий, используемых для контроля глубины анестезии. Она использует алгоритм для анализа ЭЭГ, для контроля гипнотического эффекта анестетиков и седативных средств. Этот метод валидирован для мониторинга глубины анестезии и седации, как для взрослых, так и для детей [12, 13].
Монитор BIS оценивает глубину анестезии от 0 до 100. Оценка представляет собой интегрированную меру электрической активности мозга. Число 100 по шкале BIS указывает на то, что пациент полностью бодрствует, в то время как число менее 40 предполагает глубокий гипнотический эффект. У пациентов, которых во время оперативного вмешательства значение BIS не поднималось выше 60, после пробуждения не было никаких воспоминаний о проведенном вмешательстве [14].
Использование BIS-мониторинга во время анестезии у взрослых и у детей старшего возраста снижало потребность в анестетиках и, как следствие, приводило к более быстрому пробуждению. У критических пациентов во взрослой ОРИТ оценка по BIS показывала хорошую корреляцию с различными системами оценки глубины седации [15].
У популяции детей в ОРИТ, получающей миорелаксанты (нейромышечный блок), применение BIS представляется наиболее полезным. Пациенты с НМБ находятся в зоне повышенного риска по пробуждению во время анестезии [16].
Однако не все так однозначно. Еще одной потенциальной проблемой, связанной с использованием монитора BIS, является его релевантность и надежность для педиатрической популяции. Исследования до сих пор не показывают корреляции с множеством систем оценки седации, используемых в детской ОРИТ. Кроме того, отсутствие оценки седативного эффекта в режиме реального времени с помощью этих систем, как это возможно с BIS, затрудняет сравнение. Также неясно, применимы ли алгоритмы анализа ЭЭГ, используемые в мониторе BIS, к детскому мозгу. Этот вопрос нуждается в дальнейшей оценке, прежде чем мониторинг BIS можно будет считать стандартным в педиатрической реанимации. В настоящее время доступны специальные детские BIS-датчики, которые целесообразно использовать у детей старше года [17].
Неточность показаний BIS у детей младшего возраста была продемонстрирована во время проведения ТВВА с применением пропофола и ремифентанила, где значения BIS у детей младшего возраста (1-12 лет), как правило, были выше (>60), чем у детей старшего возраста, получавших пропофол и ремифентанил в идентичной дозировке. В этом исследовании не было показано никакого преимущества BIS-ориентированной анестезии в скорости пробуждения по сравнению со стандартной дозоориентированной анестезией. Фактически детям младшего возраста потребовалось больше времени для пробуждения из-за сравнительно высоких доз анестетика, полученных ими в попытке сохранить показатель BIS менее 60. Таким образом, концепция о том, что оценка BIS должна быть меньше 60 баллов для обеспечения адекватной анестезии у детей младшего возраста, может быть неверной [18].
Опиоиды и анальгезия в интенсивной терапии у детей
Сочетание бензодиазепинов и опиоидов наиболее распространенная схема для достижения адекватной анальгезии и седации в детских ОРИТ [8]. Опиоиды - синтетические вещества, сходные по своим фармакологическим свойствам с опиатами - алкалоидами опиумного мака Papaver somniferum. Эти термины часто используются взаимозаменяемо, поскольку фармакологические эффекты относятся к одной и той же категории.
Опиоиды являются агонистами различных опиоидных рецепторов, для которых существует несколько эндогенных лигандов. Есть три основных класса рецепторов: мю (m), каппа (k) и дельта (d). Существуют подтипы каждого рецептора (например, ml, m2), а также менее хорошо охарактеризованные опиоидные рецепторы, такие как ноцицептин. Большинство терапевтических и побочных эффектов можно объяснить за счет активности агониста на мю-рецепторе, который отвечает за обезболивание, угнетение дыхания, сужение зрачков и эйфорию. На клеточном уровне активация мю-рецептора через связанный G-белок ингибирует аденилатциклазу, что приводит к ингибированию потенциал-зависимых кальциевых каналов и активации калиевых каналов. Это приводит к потере калия из нейрона, вызывая гиперполяризацию и снижение возбудимости в нервной системе. На уровне спинного мозга болевые рефлексы (ноцицептивные) подавляются рецепторами в желатинозной субстанции, которые в основном являются пресинаптическими и ингибируют высвобождение вещества Р из нервных окончаний С-волокон и объясняют эффективность опиоидов, вводимых интратекально и эпидурально. В среднем мозге обезболивающий эффект опосредуется в периакведуктальное серое вещество через восходящие волокна и нисходящие волокна, которые модулируют функцию задних рогов спинного мозга. Ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин и серотонин также являются медиаторами в ноцицептивных путях. Периферические опиоидные рецепторы также существуют и могут экспрессироваться в ответ на воспаление [19].
Морфин
Морфин является опиатом, его основными терапевтическими действиями являются седативное и обезболивающее действие; также для него характерны анксиолизис и эйфория. Эти действия опосредуются через периакведуктальное серое вещество, вентромедиальный продолговатый мозг. Блокировка ноцицепции на уровне спинного мозга происходит на всем его протяжении, даже ниже полностью пересеченного спинного мозга. Седативные эффекты морфина проявляются в снижении когнитивных функций коры, вызывают трудности с концентрацией внимания и вызывают чувство сонливости. Более высокие дозы могут вызвать потерю сознания вплоть до комы. Частота дыхания снижается, что приводит к снижению минутной вентиляции, несмотря на сопутствующее увеличение глубины дыхания. Этот эффект связан со снижением чувствительности к углекислому газу.
Миоз возникает вследствие центрального действия морфина на ядро глазодвигательного нерва. Воздействие на хемотриггерную зону вызывает другой побочный эффект морфина и всех опиоидов -рвоту. Однако иногда опиоиды ингибируют рвотный центр, таким образом конечный эффект после введения не всегда предсказуем. Морфин может изменять нейроэндокринный ответ на стресс, снижает выработку АКТГ, АДГ, пролактина, гормона роста и эпинефрина. Нейроэндокринная стресс-реакция -это нормальный ответ на хирургическую агрессию или травму. Гистаминолиберация, вызываемая морфином, может приводить к зуду [1].
Морфин широко изучен при применении у доношенных и недоношенных новорожденных. Период полувыведения морфина составляет 2 часа у детей старше года, 6,5 часов у доношенных и 9 часов у недоношенных новорожденных. Эта разница в длительности периода полувыведения связана со сниженным клиренсом у новорожденных, в особенности недоношенных. Объем распределения не варьирует с возрастом.
Согласно отечественным рекомендациям, используются следующие стартовые дозы морфина:
- подкожно болюсно или внутривенно струйно (в течение минимум 5 минут) детям в возрасте до 1 мес - по 25 мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 1-6 мес - по 100 мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 6 мес - 12 лет - по 100 мкг/кг каждые 4 часа (максимальная разовая стартовая доза 2,5 мг), детям в возрасте 12-18 лет - по 2,55 мг каждые 4 часа (болюсный путь используется только в стационаре, требует мониторинга состояния, максимальная суточная доза при болюсном введении - 20 мг в сутки);
- продолжительная подкожная или внутривенная инфузия со скоростью детям в возрасте до 1 мес -по 5 мкг/кг в час, детям в возрасте 1-6 мес -по 10 мкг/кг в час, детям в возрасте 6 мес - 18 лет -по 15-20 мкг/кг в час (максимум 20 мг за 24 часа);
- внутрь детям в возрасте 1-3 мес - по 50 мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 3-6 мес - по 100 мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 6 мес - 12 лет -по 200 мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 1218 лет - по 5-10 мг каждые 4 часа [19, 20].
Фентанил
Фентанил - это синтетическое производное меперидина, лишенный многих нежелательных эффектов. Это мю-агонист в 100 раз более мощный, чем морфин. Имеет короткое время начала действия и из-за его высокой растворимости в липидах. Фентанил может вводиться несколькими путями, включая внутривенное, внутримышечное, трансмукозальное, подкожное введение. Фентанил можно вводить интраназально. Он использовался для премедикации, седации и для лечения одышечно-цианотических приступов при тетераде Фалло [21]. Существует также трансдермальный пластырь для детей в дозе 12,5 мкг, предназначенный для высвобождения 12,5 мкг/ч фентанила в течение приблизительно трех дней [22]. Он показан детям с хроническим болевым синдромом; однако преимущество по сравнению со стандартными пероральными опиоидами не установлено.
В литературе описывается ригидность скелетных мышц после болюсного введения фентанила, но может наблюдаться и при применении других синтетических опиоидов. Этот эффект опосредуется через ЦНС и представляет собой идиопатическую реакцию, обычно связанную с большой болюсной дозой (5 мкг/кг). Купируется при введении миорелаксантов или налоксона. Фентанил оказывает ограниченное действие на сердечно-сосудистую систему; наиболее распространенной является умеренная брадикардия. Фентанил не вызывает высвобождения гистамина. В отделении интенсивной терапии применяют либо болюсно (1-2 мкг/кг), либо в виде продленной инфузии (1-4 мкг/кг в час с повышением дозы по мере развития толерантности) [1, 23, 24].
Тримеперидин
Тримеперидин относится к агонистам опиоидных рецепторов (преимущественно мю-рецепторов). Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы мозга. По фармакологическим свойствам тримеперидин близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, угнетает условные рефлексы, обладает умеренным снотворным действием. В отличие от морфина в меньшей степени угнетает дыхательный центр и реже вызывает тошноту и рвоту. Обладает умеренным спазмолитическим и утеротонизирующим действием [25].
При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 минут, достигает максимума через 40 минут и продолжается 2-4 часа и более.
Препарат можно использовать в виде болюсных введений (внутримышечно или внутривенно) с интервалами между введениями 4-6 часов.
В детской анестезиологии-реаниматологии тримеперидин является одним из распространенных препаратов, причем его распространение в 2-5 раз выше, чем более эффективный морфин.
Стартовая разовая доза для детей: внутривенно (медленно за 1-3 минуты) 0,1-0,25 мг/кг каждые 46 часов; внутривенная длительная инфузия - начать со стартовой болюсной дозы внутривенно струйно 0,1-0,25 мг/кг (за 1-3 минуты), затем проводить инфузию со скоростью 0,05-2,5 мг/кг/ч. Следует помнить, что дальнейшее повышение дозы препарата может провоцировать респираторные расстройства. Согласно официальной инструкции, противопоказан для детей до 2 лет, хотя в клинических рекомендациях по обезболиванию взрослых и детей рекомендован для детей с рождения [19].
Применение бензодиазепинов для седации у детей
Бензодиазепины индуцируют функцию ГАМК-рецептора типа А на постсинаптической мембране. Этот пентаморфный белок контролирует хлоридный канал, открытие которого приводит к ингибирующему эффекту из-за гиперполяризации клеточной мембраны [26, 27]. Периферические рецепторы к бензодиазепинам не являются ГАМК-рецептором типа А, но с ним имеют сродство мидазолам и диазепам [28]. Эти рецепторы связаны с регуляцией клеточной пролиферации, иммуномодуляцией, транспортом порфирина, биосинтезом гема и переносом анионов. В частности, они, по-видимому, играют важную роль в регуляции синтеза стероидов и оказывают значительное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [29].
Подтипы ГАМК-рецепторов оказывают различное действие. Рецепторы 1-го подтипа отвечают за седативный эффект и антеградную амнезию, в то время как рецепторы 2-го подтипа опосредуют анксиолизис. Общими фармакологическими эффектами бензодиазепинов являются седативный эффект, анксиолизис, эйфория, противосудорожный, миорелаксация (через спинальные бензодиазепиновые рецепторы) и нейроэндокринный эффекты. Они не обладают никакими анальгезирующими свойствами и почти не влияют на ВЧД. Фармакологическое действие бензодиазепинов является дозозависимым. На фармакодинамику бензодиазепинов влияют возраст пациента, сопутствующие заболевания и сопутствующая седативная терапия. Сердечно-сосудистые эффекты у здоровых пациентов выражены крайне слабо, тогда как у коморбидных пожилых пациентов отмечается выраженное кардиодепрессивное действие [1].
Диазепам
Один из самых широко используемым бензодиазепинов. Из-за его плохой растворимости в воде он выпускается в форме раствора в пропиленгликоле как препарат для внутривенного и внутримышечного введения. При введении в периферическую вену возникает болевое ощущение, вплоть до тромбофлебитов. Липидная эмульсия, обладающая меньшим количеством побочных эффектов, доступна в Великобритании. Диазепам является недорогим и эффективным средством для кратковременной седации; в таких случаях кумулятивный эффект клинически не значим. Из-за своей липофильности хорошо всасывается в ЖКТ, поэтому может быть назначен перорально, но при ректальном или внутримышечном введении абсорбция менее предсказуема. Имеет длительный период полувыведения (24 часа). Метаболизм путем окислительной биотрансформации приводит к образованию нескольких активных метаболитов с длительным периодом полувыведения, включая оксазепам (период полувыведения 10 часов) и N-диметилдиазепам (период полувыведения 93 часа). Пролонгирование эффектов происходит у пациентов, когда клиренс снижается из-за печеночной дисфункции и когда метаболизм ингибируется такими препаратами, как циметидин и омепразол. Диазепам применяется ректально или внутривенно для профилактики и лечения судорожного синдрома у детей [30, 31]. Последние данные подтверждают, что другие бензодиазепины (мидазолам и лоразепам) являются более эффективными, чем диазепам, для лечения судорожных припадков или эпилептического статуса [32-34].
Мидазолам
Мидазолам имеет короткий период полувыведения -2 часа и растворим в воде, что означает, что внутривенное введение не вызывает болевых ощущений. Интраназально (0,2 мг/кг), мидазолам оказался столь же эффективным в борьбе с судорогами, как внутривенный диазепам (0,3 мг/кг) [35]. Мидазолам подвержен эффекту первого прохождения через печень и поэтому не столь эффективен перорально. Несмотря на это, данный способ часто успешно используется для премедикации детей перед общей анестезией в дозах от 0,5 до 0,75 мг/кг (максимум 20 мг). При рефрактерном эпилептическом статусе мидазолам используют как терапию первой линии в виде продленной инфузии. В начале применяют болюсную дозу от 0,1 до 0,5 мг/кг с последующей непрерывной инфузией от 0,06 до 0,5 мг/кг/ч (макс. 1,5 мг/кг/ч) или от 1,0 до 8,3 мкг/кг/мин (макс. 25 мкг/кг/мин) [36]. Мидазолам внутривенно и интраназально эффективен и безопасен для кратковременной седации во время МРТ [37]. Мидазолам примерно в восемь раз более эффективен, чем диазепам, при этом рекомендации по начальной дозе для седации включают болюсную дозу от 0,05 до 0,1 мг/кг и инфузию от 1 до 6 мкг/кг/мин [38].
Период полувыведения мидазолама у пациентов в отделении интенсивной терапии может быть увеличен по сравнению с относительно здоровыми пациентами [39]. При длительном применении бензодиазепинов возможно длительное восстановление сознания после окончания введения за счет насыщения периферических тканей, преимущественно при печеночной, почечной недостаточности и в пожилом возрасте. Особенно большой длительностью действия обладает диазепам.
Лоразепам
Лоразепам является альтернативным водорастворимым средством, которое хорошо всасывается как после перорального, так и внутримышечного введения. Он вызывает седативный эффект в течение 4-8 часов после однократного приема. У лоразепама более медленное начало действия, чем у мидазолама. Период полувыведения составляет около 14 часов. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой, а не цитохромом Р450, и активных метаболитов нет. У пациентов с почечной недостаточностью длительный период полувыведения обусловлен снижением связывания с белками, поскольку клиренс остается неизменным. Метаболизм лоразепама не зависит от таких факторов, как коморбидность, возраст и др. Лоразепам можно вводить болюсно (0,05-0,10 мг/кг каждые 2-4 часа) или путем инфузии (0,05 мг/кг/ час). Лоразепам для внутривенного применения содержит пропиленгликоль в качестве растворителя; таким образом, существует риск метаболического лактоацидоза при длительном применении или высоких суточных дозах. Некоторые другие препараты, применяемые в интенсивной терапии, могут использовать пропиленгликоль в качестве растворителя, в том числе некоторые внутривенные препараты фенитоина и фенобарбитала, нитроглицерин, дигоксин и этомидата. Сообщалось о токсичности пропиленгликоля у взрослых, которые получали инфузии нескольких препаратов, содержащих пропиленгликоль [40]. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном введении лоразепама с этими препаратами. У тяжелобольных детей концентрация пропиленгликоля хорошо коррелирует с дозой введенного лоразепама; однако никаких метаболических нарушений обнаружено не было [41]. Гемодиализ успешно применяется для лечения токсичности пропиленгликоля, связанной с введением лоразепама [42].
Применение лоразепама длительного действия может исключить необходимость в дополнительной дозировке при повторных припадках. Однако может возникнуть повышенный риск угнетения дыхания, особенно при превышении рекомендуемой дозировки. Некоторые более ранние исследования показали безопасность лоразепама по сравнению с диазепамом, и одно исследование показало, что внутривенное применение лоразепама (0,1 мг/кг) так же безопасно и эффективно, как и внутривенное введение диазепама (0,2 мг/кг) у педиатрических пациентов с эпилептическим статусом. Внутримышечный лоразепам может быть идеальным выбором для детей с трудностями с внутривенным доступом. Недавнее ретроспективное описательное исследование сообщило о разрешении эпилептического статуса в 68,5% случаях после однократного внутримышечного введения лоразепама от 0,05 до 0,1 мг/кг [43].
Агонисты альфа-2 адренорецепторов
В последние годы все больше возрастает популярность клонидина и дексмедетомидина в качестве седативных средств в ОРИТ [65]. Этот класс препаратов обеспечивает сон, анальгезию, седативный эффект, но не вызывает амнезии. Альфа-2-агонисты являются привлекательным выбором для седации, поскольку они не угнетают дыхательный центр. Недостатком этого класса является возможность развития брадикардии и артериальной гипотензии, что может ограничить использование этих препаратов в качестве средства первой линии для седации, особенно у маленьких детей и кардиологических пациентов [2].
Клонидин
Этот препарат доступен в различных лекарственных формах, как для приема внутрь, так и для парентерального введения. Однако в российской инструкции к препарату клонидин в показаниях к применению седация отсутствует.
Систематический обзор, в котором Hanning и соавт. сравнили биодоступность и эффективность различных лекарственных форм, показал, что форма для внутривенного введения обладает наиболее предсказуемой биодоступностью [45]. Данные об эффективном использовании клонидина как адъюванта ограничены. Hayden и соавт. провели систематический обзор для оценки эффективности аль-фа-2-агонистов для седации в детских отделениях интенсивной терапии. Они обнаружили шесть рандомизированных контрольных исследований, в которых сравнивалась эффективность альфа-2-аго-нистов либо с другим препаратом, либо с плацебо. В трех испытаниях был использован клонидин -в двух он сравнивался с плацебо, а в одном - с мидазоламом. Авторы обнаружили, что у новорожденных клонидин обладал опиато- и бензодиазепиносберегающим потенциалом при использовании в качестве адъюванта. Это преимущество не было подтверждено у детей более старших возрастных групп. И не было доказано, что уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких связано с применением клонидина.
Kleiber и соавт. оценили гемодинамическую стабильность при применении клонидина в широкой популяции пациентов в возрасте 0-18 лет. Они пришли к выводу, что, хотя прием клофелина часто ассоциировался с брадикардией и гипотензией, эти осложнения редко были клинически значимыми, несмотря на высокую степень тяжести заболевания [46].
Дексмедетомидин
Является селективным агонистом альфа-2-адрено-рецепторов, но не обладает селективностью к А, В и С подтипов альфа-2-адренорецепторов. Препарат обладает седативным, обезболивающим и симпато-литическим эффектами, но без противосудорожного действия, позволяет снизить потребность в опиоидах. Седация при назначении дексмедетомидина имеет определенные особенности. Пациенты, получающие инфузию дексмедетомидина, легко просыпаются и способны к взаимодействию с персоналом, а признаки угнетения дыхания выражены минимально. Альфа-2-агонисты вызывают активацию альфа-2А-адренорецепторов в голубом пятне (locus coereleus) и стволе мозга. Это, в свою очередь, приводит к ингибированию выброса норадреналина и гиперполяризации возбудимых нейронов, что вызывает седативный эффект [47]. Поэтому седация, вызванная применением дексмедетомидина, близка к естественному сну [48].
Педиатрический исследовательский консорциум по седации провел ретроспективный обзор для оценки безопасности применения дексмедетомидина для кратковременной седации [49]. В пяти процентах всех седаций в течение периода исследования использовался дексмедетомидин. Из них дексмедетомидин применялся одновременно с бензодиазепинами в 61% случаев, кетамином в 6% случаев и опиоидами в 4% случаев. Большинство применений дексмедетомидина для седации были для рентгенологической визуализации, учитывая его ограниченные обезболивающие свойства. Общая частота нежелательных явлений составила 4%, а частота тяжелых нежелательных явлений была очень низкой - 0,34%, при этом обструкция дыхательных путей была наиболее распространенным.
Исследование RESTORE показало, что дексмедетомидин, по-видимому, не обладает преимуществом в качестве адъюванта и не обеспечивает адекватную седацию и контроль боли [50]. В детской популяции с врожденными пороками сердца метаанализ результатов показал, что применение дексмедетомидина было связано с более короткой продолжительностью искусственной вентиляции легких, снижением реакции на стресс и снижением риска делирия.
Кетамин
Кетамин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), диссоциативный анестетик, который обеспечивает обезболивание с минимальным угнетением дыхания и стабильной гемодинамикой. Эти свойства сделали его популярным для использования в кратковременной седации при проведении манипуляций. Педиатрический исследовательский консорциум по седации (PSRC) опубликовал данные о 22 645 седациях, проведенных кетамином, вне операционной с 2007 до 2015 г. [51]. Седации были проведены в основном при процедурах визуализации (65%), 12% в отделении неотложной помощи и 7% в отделении интенсивной терапии. Кетамин использовался в монотерапии в 17% случаев; бензодиазепины и пропофол были наиболее часто назначаемыми препаратами (58% и 35% соответственно). Авторы обнаружили низкую частоту серьезных нежелательных явлений (2%) и общую частоту нежелательных явлений, составляющую 7%. Ни один пациент не умер, хотя у троих в отделениях радиологии были остановки сердца, связанные с ларингоспазмом. Стоматологические процедуры составляли небольшую долю случаев (0,6%), но имели значительно более высокий риск развития серьезных нежелательных явлений. Дозы, превышающие 2,5 мг/кг, были связаны со значительным увеличением нежелательных явлений (7% против 5%; р = 0,008) и дозировки, превышающие 5 мг/кг были связаны со статистически более высоким процентом НЯ и СНЯ. Мета-анализ показал, что общая доза более 5 мг/кг связана с развитием дыхательных расстройств [52]. PSRC позже провел отдельный анализ исходов, связанных с использованием кетамина и пропофола у педиатрических пациентов за пределами операционной [53]. Авторами было обнаружено, что частота серьезных нежелательных явлений была выше при использовании кетамина с антихолинэргическими или бензодиазепиновыми препаратами, нежели при использовании пропофола и кетамина по отдельности. Не было ни одного смертельного случая, ни одной остановки сердца, а СНЯ проявлялись в основном в виде обструкции дыхательных путей. Авторы также обнаружили более высокие шансы развития НЯ при одновременном применении антихолинергических препаратов, оценку по АСА превышающем или равном III и сопутствующей патологии ЖКТ.
Пропофол
Гипнотик короткого действия. Механизм действия достаточно сложен и обусловлен воздействием на различные рецепторы центральной нервной системы, в том числе рецепторы ү-аминомасляной кислоты, глицина, никотиновой кислоты и М1-мускариновые рецепторы. Препарат обладает седативным, снотворным, амнестическим, противорвотным и противосудорожным действием, но лишен анальгетического эффекта [54, 55]. Пропофол хорошо растворяется в липидах и проникает через гематоэнцефалический барьер, что обеспечивает быстрое наступление седативного эффекта. Пробуждение после применения пропофола происходит быстро из-за его короткого периода полувыведения, и он быстро метаболизируется печенью у здоровых пациентов после коротких инфузий, что делает его идеальным для коротких процедур. Период полувыведения составляет 2 часа, но контекст-чувствительный период полувыведения колеблется от 1 до 3 дней после проведения 10-дневной инфузии, из-за накопления пропофола в периферических тканях. Индукционная доза для детей составляет 2,5-3,5 мг/кг; большая доза требуется для индукции у детей до года и подростков. Седация поддерживается внутривенной инфузией, глубиной ее легко управлять. Скорость инфузии 25-150 мкг/кг/мин обычно обеспечивает адекватную седацию [1]. Первоначально описанный в 1992 г. синдром инфузии пропофола продолжает беспокоить врачей детских ОРИТ [56]. Хотя инфузионный синдром был выявлен у 84% небольшой когорты пациентов, получавшей пропофол в дозах, превышающих 4 мг/кг/ч (67 мкг/кг/ мин) и продолжительностью более 48 часов [57]. Для ранней диагностики во время длительной седации пропофолом рекомендуется ЭКГ-мониторинг и динамическое определение уровня лактата, триглицеридов, креатинкиназы, сывороточного креатинина и печеночных ферментов [58].
В литературе описывается возможность применения пропофола как антиконвульсанта в лечении эпилептического статуса [59].
В России, согласно официальной инструкции, применение пропофола противопоказано у детей до 3 лет, а продленная седация до 16 лет [60].
Ингаляционные анестетики в ОРИТ
Ингаляционные анестетики наиболее широко используются в операционной. Они редко применяются для седации в отделении интенсивной терапии, но в последнее время завоевывают все большую популярность. Применение продленной ингаляционной седации в отделении реанимации пациентам, находящимся в критическом состоянии, способствует ранней активизации и реабилитации благодаря хорошей управляемости, сокращает время пребывания на искусственной вентиляции легких, оказывает нейропротекторное, кардиопротекторное, противовоспалительное, антиконвульсантное, бронходилатирующее действие, обеспечивая ряд положительных эффектов при относительно простой и безопасной технике выполнения [61, 62, 76]. В настоящее время в клинической практике используются следующие препараты: энфлуран, изофлуран, севофлуран и десфлуран. Изофлуран остается наиболее рациональным выбором ингаляционного анестетика в отделении интенсивной терапии ввиду его экономичности. Все эти препараты представляют собой фторированные углеводороды. За исключением галотана, который представляет собой этилметиловый эфир. Каждый агент имеет различные физико-химические характеристики, которые в некоторой степени определяют его фармакологические свойства. Эффективность препаратов представлена МАК -минимальной альвеолярной концентрацией. Это концентрация ингаляционного анестетика, необходимая для предотвращения реакции 50% пациентов на хирургический разрез. Для всех ингаляционных анестетиков самый высокий МАК у детей в возрасте от 1 до 12 мес; МАК снижается с возрастом. У новорожденных МАК несколько снижен по сравнению с младенцами. Растворимость в жире/воде определяет степень накопления агента в жировой клетчатке организма. Высокорастворимый в жире агент будет иметь больший кумулятивный эффект, следовательно, пробуждение будет более длительным [1, 23, 63].
Все ингаляционные анестетики оказывают значительное воздействие на кардиореспираторную систему. Есть исследование, показывающее относительную стабильность гемодинамики у детей в ОРИТ [62]. Севофлуран и десфлуран имеют профиль побочных эффектов, аналогичный профилю изофлурана, за исключением того, что севофлуран частично метаболизируется до потенциально токсичного метаболита, соединения А, в результате реакции с гидроксидом натрия в абсорбирующей CO2 натронной извести. Чтобы свести к минимуму накопление соединения А в контуре, следует использовать поток свежего газа более 2 л/мин. Этот побочный эффект ограничивает использование севофлурана для продленной седации в ОРИТ. Существуют адсорбенты CO2, основанные на гидроксиде лития, которые не образуют соединения A [64].
Все ингаляционные анестетики вызывают расширение сосудов головного мозга, что приводит к увеличению кровотока в головном мозге и повышению ВЧД. У детей с повышенным ВЧД не было различий между изофлураном, десфлураном и севофлураном в отношении увеличения ВЧД и мозгового кровотока [65]. Следовательно, нужно с осторожностью использовать ингаляционные анестетики у детей с риском повышения ВЧД (дети с тяжелыми черепно-мозговыми травмами, с ОНМК, нейрохирургические пациенты).
Данные одного исследования показали, что влияние артериальной гипотензии на мозговой кровоток превысило эффект увеличения ВЧД в 3 раза [66]. Учитывая эти потенциальные эффекты на мозговой кровоток, следует тщательно рассмотреть вопрос о применении изофлурана у пациентов с риском повышения ВЧД. Тем не менее изофлуран был безопасно использован в нейроанестезиологии с концентрацией, не превышающей 1 МАК и тщательно контролируемой нормокапнией [67].
В ОРИТ используется устройство для ингаляционной седации The Anaesthetic Conserving Device (AnaConDa) [61], которое было зарегистрировано в России в 2013 г.
Устройство представляет собой модифицированный бактериальный фильтр с отражателем анестетика и пористый испаритель. Концентрация ИА в конце выдоха контролируется с помощью газового анализатора. В качестве ИА рекомендовано использование изофлурана или севофлурана. В российской инструкции по использованию севофлурана отсутствуют показания к седации, однако в настоящее время эффективность и безопасность ACD подтверждена рядом исследований, в том числе рандомизированных [68-71]. Использование ингаляционных анестетиков в ОРИТ вошло в рекомендации по проведению седации в Германии [72].
Рекомендуемая концентрация севофлурана на выдохе колеблется от 0,5% (при этом скорость инфузии севофлурана через шприцевую помпу составляет от 1,5 до 2,5 мл/ч) до 1% (скорость инфузии составляет 5-6 мл/ч). Для достижения уровня седации 2-3 балла по шкале RASS применяется скорость введения севофлурана 2,5-5,0 мл/ч, при этом концентрация анестетика в конце выдоха составляет около 0,75%. Скорость введения изофлурана несколько меньше и не превышает 3 мл/ч [39, 61].
AnaConDa - это одноразовое устройство. Производитель рекомендует смену девайса каждые 24 ч. Возможно использование седации с помощью AnaConDa как в течение нескольких часов в послеоперационном периоде до экстубации, так и для длительной седации [61, 70, 72].
В литературе имеются данные о проведении ингаляционной седации севораном у коморбидного пациента на ЭКМО - 2-летней девочки с врожденной диафрагмальной грыжей, БЛД. Данный метод показал себя отличной альтернативой внутривенной седации и анальгезии. Была достигнута удовлетворительная глубина седации, чего не позволяли сделать внутривенные препараты ввиду резистентности пациентки к их действию [73].
Мета-анализ, в который было включено 13 исследований с 1027 пациентами, показал преимущества ингаляционной седации через ACD перед внутривенной в сокращении времени пробуждения и экстубации. Также был показан кардиопротективный эффект ингаляционной седации: уровень сывороточного тропонина у пациентов после ингаляционной седации был ниже по сравнению с теми, кто седатировался внутривенно [74].
Возможность возникновения ятрогенного синдрома отмены была подтверждена крупным (п = 300) исследованием, в которое были включены как взрослые, так и дети. Было показано, что примерно у 40% детей в возрасте 4 лет и младше развилась обратимая психомоторная дисфункция (непроизвольные движения, тремор и галлюцинации). У взрослых после использования изофлурана более 24 часов частота таких реакций насчитывала около 1%. Проявления абстиненции купировались самостоятельно, в среднем через 3 дня. Абстиненция, возникающая при применении изофлурана, часто проявлялась при совместном использовании с другими седативными препаратами [1].
Седация с помощью AnaConDа является отличной альтернативой внутривенной седации. Метод отлично показал себя в клинической практике. Глубина седации, проводимой с помощью AnaConDа, легко управляема, время пробуждения короче, что можно использовать в подходящих клинических ситуациях.
Литература
1. Furhman and Zimmerman’s Pediatric critical care, sixth edition / S.B. Robert [et al.] // Elsevier, 2022. P. 1583-1609.
2. Tracie Walker, Kudchadkar S.R. Pain and Sedation Management: 2018. Update for the Rogers’ Textbook of Pediatric Intensive Care // Pediatric Critical Care Medicine. 2018. January 2019. Vol. 20, Issue 1. P 54-61.
3. Incidence of recall, nightmares, and hallucinations during analgosedation in intensive care / I. Rundshagen, K. Schnabel, C. Wegner, SchulteJ am Esch // Intensive Care Medicine. 2002. Vol. 28, No. 1. P 38-43.
4. Playfor S., Thomas D., Choonara I. Recollection of children following intensive care // Archives of Disease in Childhood. 2000. Vol. 83. P. 44.
5. Colville G., Kerry S., Pierce C. Children’s factual and delusional memories of intensive care // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2008. Vol. 177. P. 976 -982.
6. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients / P. Pandharipande [et al.] // Anesthesiology. 2006. Vol. 104. P. 21-26.
7. Pain, fentanyl consumption, and delirium in adolescents after scoliosis surgery: dexmedetomidine vs midazolam / M.S. Aydogan [et al.] // Paediatric Anaesthesia. 2013. Vol. 23, No. 5. P. 446-452.
8. Kudchadkar S.R., Yaster M., Punjabi N.M. Sedation, sleep promotion, and delirium screening practices in the care of mechanically ventilated children: a wake-up call for the pediatric critical care community // Critical Care Medicine. 2014. Vol. 42. P 1592-1600.
9. Validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) in critically ill children / A.G. Kerson [et al.] // The Journal of Intensive Care Medicine. 2016. Vol. 4. P. 65.
10. Effect of scoring system and protocol for sedation on duration of patients’ need for ventilator support in a surgical intensive care unit / G. Brattebo [et al.] // BMJ. 2002. Vol. 324. P 1386-1389.
11. Validation of the Pediatric Sedation State Scale / J.P. Cravero [et al.] // Pediatrics. 2017. Vol. 139. P e2016-2897.
12. A multicenter study of bispectral electroencephalogram analysis for monitoring anesthetic effects / PS. Sebel [et al.] // Anesthesia & Analgesia. 1997. Vol. 84. P 891-899.
13. Berkenbosch J.W., Fichter C.R., Tobias J.D. The correlation of the bispectral index monitor with clinical sedation scores during mechanical ventilation in the pediatric intensive care unit // Anesthesia & Analgesia. 2002. Vol. 94. P. 506-511.
14. Clinical usefulness of the bispectral index for titrating target effect-site concentration / M. Struys [et al.] // Anesthesia. 1998. Vol. 53. P 4-12.
15. Courtman S.P., Wardurgh A., Petros A.J. Comparison of the bispectral index monitor with the comfort score in assessing level of sedation of critically ill children // Intensive Care Medicine. 2003. Vol. 29. P. 2239-2246.
16. Moerman N., Bonke B., Oosting J. Awareness and recall during general anesthesia // Anesthesiology. 1993. Vol. 79. P. 454-464.
17. The power of N-PASS, aEEG, and BIS in detecting different levels of sedation in neonates: a preliminary study / V. Giordano [et al.] // Pediatric Anesthesia. 2018. Vol. 28. P. 1096.
18. Impact of bispectral index for monitoring propofol remifentanil anaesthesia. A randomised clinical trial / P Bresil [et al.] // Acta Anaesthesiologca Scandinavica. 2013. Vol. 57. P. 978-987.
19. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи / Г.Р. Арбузова [и др.] // ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Москва, 2016. 94 с.
20. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Александрович И.В. Седация и анальгезия во время манипуляций у детей // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2020. Т. 10. № 1. С. 103-112.
21. Kart T., Christrup L.L., Rasmussen M. Recommended use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review: part 1 - pharmacokinetics // Pediatric Anesthesia. 1997. Vol. 7. P 5-11.
22. Zhernikow B., Michel E., Anderson B. Transdermal fentanyl in childhood and adolescence: a comprehensive literature review // Journal of Pain. 2007. Vol. 8. P. 187-207.
23. Мартов В.Ю. Лекарственные средства в анестезиологии. 3-е изд., перераб. и доп. М. : Мед. лит., 2013. 400 с. : ил. С.104-112.
24. Калвин Т.Н., Уильямс Н.Е. Фармакология для анестезиолога / пер. с англ. М. : Изд-во «БИОНОМ», 2007. 176 с. : ил.
25. Основы интенсивной терапии : руководство Всемирной федерации обществ анестезиологов (WFSA) / ред. Б. Маккормик ; пер. с англ. 2-е изд., перераб. и доп. Архангельск, 2016. 457 с. : ил. С. 125-135.
26. Katz R., Kelly H.W., His A. Prospective study on the occurrence of withdrawal in critically ill children who receive fentanyl by continuous infusion // Critical Care Medicine. 1994. Vol. 22. P. 763-767.
27. Comparative modeling of GABA(A) receptors: limits, insights, future developments / M. Ernst [et al.] // Neuroscience. 2003. Vol. 119. P. 933-934.
28. The peripheral benzodiazepine receptors: a review / A. Beurdeley-Thomas [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. 2000. Vol. 46. P. 45-56.
29. Casellas P., Galiegue S., Basile A.S. Peripheral benzodiazepine receptors and mitochondrial function // Neurochemistry International. 2002. Vol. 40. P. 475-486.
30. Trends in antiepileptic drug use in children and adolescents with epilepsy / X. Liu [et al.] // Pediatric Neurology. 2017. Vol. 74. P. 32-40.
31. Evidence-based guideline: treatment of convulsive status epilepticus in children and adults: report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society / T. Glauser [et al.] // Epilepsy Currents. 2016. Vol. 16, No. 1. P. 48.
32. Efficacy and safety of intramuscular midazolam versus rectal diazepam in controlling status epilepticus in children / A.A. Momen [et al.] // European Journal of Pediatric Neurology. 2015. Vol. 19, No. 2. P 149-154.
33. Is intravenous lorazepam really more effective and safe than intravenous diazepam as first-line treatment for convulsive status epilepticus? A systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials / F. Brigo [et al.] // Epilepsy & Behavior. 2016. Vol. 64. P. 29-36.
34. Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in children and young adults: a meta-analysis / J. McMullan, C. Sasson, A. Pancioli, R. Silbergleit // Academic Emergency Medicine. 2010. Vol. 17, No. 6. P. 575-582.
35. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study / E. Lahat [et al.] // BMJ. 2000. Vol. 321. P 83-86.
36. Wilkes R., Tasker R.C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children: systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies // Pediatric Critical Care Medicine. 2014. Vol. 15, No. 7. P. 632-639.
37. The use of intranasal dexmedetomidine and midazolam for sedated magnetic resonance imaging in children: a report from the Pediatric Sedation Research Consortium / C. Sulton, P. Kamat, M. Mallory, J. Reynolds // Pediatric Emergency Care. 2020. Vol. 36, No. 3. P. 138-142.
38. Blumer J.L. Clinical pharmacology of midazolam in infants and children // Clinical Pharmacokinetics. 1998. Vol. 35. P. 37-47.
39. Седация пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии : клинические рекомендации ФАР / B. И. Потиевская [и др.] // Российский журнал анестезиологии и реаниматологии. 2018. Vol. 63, No. 2, Р. 165-175.
40. Acute tubular necrosis associated with propylene glycol from concomitant administration of intravenous lorazepam and trimethoprim-sulfamethoxazole / M. Hayman [et al.] // Pharmacotherapy. 2003. Vol. 23. P. 1190-1194.
41. Propyleneglycol accumulation associated with continuous infusion of lorazepam in pediatric intensive care patients / M. Chicella [et al.] // Critical Care Medicine. 2002. Vol. 30. P. 2752-2756.
42. Removal of propylene glycol and correction of increased osmolar gap by hemodialysis in a patient on high dose lorazepam infusion therapy / M.G. Parker [et al.] // Intensive Care Medicine. 2002. Vol. 28. P. 81-84.
43. A comparison of midazolam, lorazepam, and diazepam for the treatment of status epilepticus in children: a network meta-analysis / Z.Y. Zhao [et al.] // Journal of Child Neurology. 2016. Vol. 31, No. 9. P. 1093-1107.
44. Shafer A. Complications of sedation with midazolam in the intensive care unit and a comparison with other sedative regimens // Critical Care Medicine. 1998. Vol. 26. P. 947-956.
45. CloSed Consortium: A mini-review of non-parenteral clonidine preparations for paediatric sedation / S.M. Hanning [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017. Vol. 69. P. 398-405.
46. Efficacy of a2-agonists for sedation in pediatric critical care: A systematic review / J.C. Hayden [et al.] // Pediatric Critical Care Medicine. 2016. Vol. 17. P. e66-e75.
47. Hemodynamic tolerance to IV clonidine infusion in the PICU / N. Kleiber [et al.] // Pediatric Critical Care Medicine. 2018. Vol. 19. P. e409-e416.
48. Dexmedetomidin vs midozalam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation / S.M. Jakob [et al.] // JAMA. 2012. Vol. 307, No. 11. P. 1151-1160.
49. Keating G.M., Sheritan M.H., Williamson K.A. Dexmedetomidin: a guide to its use for sedation in the US // Clinical Drug Investigation. 2012. Vol. 32, No. 8. P. 561-567.
50. Perineural dexmedetomidine added to roopivacaine for sciatic nerve block in rats prolongs the duration of analgesia by blocking the hyperpolarization-activated cation current / C. M. Brumett [et al.] // Anesthesiology. 2011. Vol. 115, No. 4. P. 836-843.
51. Alpha-2 agonists for sedation of mechanically ventilated adults in intensive care units: A systematic review / M. Cruickshank [et al.] // Health Technology Assessment. 2016. Vol. 20, v-xx. P. 1-117.
52. Emergency Department Ketamine Meta-Analysis Study Group: Predictors of emesis and recovery agitation with emergency department ketamine sedation: An individual-patient data meta-analysis of 8,282 children / S.M. Green [et al.] // Annals of Emergency Medicine. 2009. Vol. 54. P. 171.e-80.e1.
53. Pediatric procedural sedation using the combination of ketamine and propofol outside of the emergency department: A report from the Pediatric Sedation Research Consortium / J.R. Grunwell [et al.] // Pediatric Critical Care Medicine. 2017. Vol. 18. P. e356-e363.
54. Modulating effects of propofol on metabolic and cardiopulmonary responses to stressful intensive care unit procedures / D. Cohen, K. Horiuchi, M. Kemper, C. Weissman // Critical Care Medicine. 1996. Vol. 24, No. 4. P. 612-617.
55. Mirski M.A., Hemstreet M.K. Critical care sedation for neuroscience patients // Journal of Neurosurgery. 2007. Vol. 261. P. 16-34.
56. Bray R.J. Propofol infusion syndrome in children // Pediatric Anesthesia. 1998. Vol. 8. P. 491-499.
57. Pharmacokinetics of propofol infusions in critically ill neonates, infants, and children in an intensive care unit / A.E. Rigby-Jones [et al.] // Anesthesiology. 2002. Vol. 97. P. 1393-1400.
58. Timpe E.M., Eichner S.F., Phelps S.J. Propofol-related infusion syndrome in critically ill pediatric patients: coincidence, association, or causation? // Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. 2006. Vol. 11. P. 17-42.
59. Propofol as a bridge to extubation for high-risk children with congenital cardiac disease / S.N. Teng [et al.] // Cardiology in the Young. 2011. Vol. 21. P. 46-51.
60. Инструкция к препарату пропофол на официальном сайте Государственный реестр лекарственных средств http:// grls.rosminzdrav.ru/
61. Ингаляционная седация в отделениях интенсивной терапии. AnaConDa - устройство для хранения анестетика : руководство по клиническому использованию. 2013. 28 с. : ил.
62. Применение ингаляционных анестетиков для седации в отделении реанимации у детей / Б.Д. Бабаев [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2015. № 60 (3). С. 19-22.
63. Морган-мл. Эдвард Дж., Михаил Мэгид С., Марри М. Дж. Клиническая анестезиология. Изд. 4-е, испр. / пер. с англ. М. : Издательский дом «БИНОМ», 2018. 1216 с. : ил.
64. Absorbents differ enormously in their capacity to produce compound A and carbon monoxide / C.R. Stabernack // Anesthesia & Analgesia. 2000. Vol. 90. P. 1428-435.
65. Effects of 0.5 and 1.0 MAC isoflurane, sevoflurane and desflurane on intracranial and cerebral perfusion pressures in children / S. Sponheim [et al.] // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2003. Vol. 47. P. 932-938.
66. Intracranial pressure and cerebral hemodynamic in patients with cerebral tumors: a randomized prospective study of patients subjected to craniotomy in propofol-fentanyl, isoflurane-fentanyl, or sevoflurane-fentanyl anesthesia / K.D. Petersen [et al.] // Anesthesiology. 2003. Vol. 98. P. 329-336.
67. The effects of isoflurane and desflurane on intracranial pressure, cerebral perfusion pressure, and cerebral arteriovenous oxygen content difference in normocapnic patients with supratentorial brain tumors / M. Fraga [et al.] // Anesthesiology. 2003. Vol. 98. P. 1085-1090.
68. Survival after long-term isoflurane sedation as opposed to intravenous sedation in critically ill surgical patients / M. Bell-gardt [et al.] // European Journal of Anaesthesiology. 2015. Vol. 32. P. 1-8.
69. Long-term sedation in intensive care unit: a randomized comparison between ihaled sevoflurane and intravenous propofol or midazolam / M. Mesnil [et al.] // Intensive Care Medicine. 2011. Vol. 37, No. 6. P. 933-941.
70. Use of the AnaConDa (Anestesia Conserving Device) with sevoflurane in critical care patients / M. Soro, F.J. Belda, R. Badenes, M.J. Alcantara // European Journal of Anaesthesiology. 2004. Vol. 21 (Suppl. 32). P. 708a.
71. Volatile-based short-term sedation in cardiac surgical patients:a prospective randomized controlled trial / A. Jerath [et al.] // Critical Care Medicine. 2015. Vol. 43, No. 5. P. 1062-1069.
72. Evidence and consensus-based German guidelines for the management of analgesia, sedation and delirium in intensive care -short version / J. Martin [et al.] // German Medical Science. 2010. Vol. 8. Doc02.
73. Intellectual disability is a risk factor for delayed emergence from total intravenous anaesthesia: Intellectual disability and emergence / H. Higuchi [et al.] // Journal of Intellectual Disabilities. 2018. Vol. 62. P. 217-224.
74. Sevoflurane Sedation with AnaConDa-S Device for a Child Undergoing Extracorporeal Membrane Oxygenation / S. Yo-han [et al.] // Indian Journal of Critical Care Medicine. 2020. Vol. 10.5005/jp-journals-10071-23487.
75. Volatile sedation in the intensive care unit. A systematic review and meta-analysis / Kim Ha Yeon, Lee Ja Eun, Kim Ha Yan, Kim Jeongmin // Medicine. 2017. Vol. 96, Issue 49.
76. Перспективы применения ингаляционной седации в интенсивной терапии / О.А. Гребенчиков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2022. № 3. С. 84-94.
